Hepatitis-B-Virus

Klassifikation

Allgemeine Merkmale

Struktur

• Taxonomie: Familie Hepadnaviridae, Gattung Orthohepadnavirus
• DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA: zirkulär (ikosaedrisch) und teilweise doppelsträngig
• Behüllt: Hülle aus Hepatitis-B-Oberflächenantigen HBsAg
• Hülle umschließt das Viruskapsid (aus Core-Antigen HBcAg).
• Reverse Transkriptase
• Klein (30–42 nm)
• Es sind 9 verschiedene Genotypen bekannt (A-I).
• Es sind 8 verschiedene Subtypen von HBsAg mit unterschiedlicher geografischer Verbreitung bekannt.

Eigenschaften

• Verursacher von akuter und chronischer Hepatitis
• Die Infektion ist durch Impfung Impfung Impfung vermeidbar (95 % Wirksamkeit).
• Eine der häufigsten Ursachen für Leberzirrhose Leberzirrhose Leberzirrhose

Epidemiologie und Pathogenese

Epidemiologie

• Weltweit ca. 2 Milliarden Menschen mit durchgemachter HBV-Infektion
• Ca. 3 % der Weltbevölkerung leiden an einer chronischen Hepatitis B.
• Höchste Prävalenz in Ostasien und Sub-Sahara-Afrika (5–10 % chronisch infiziert)
• Das Hepatitis-B-Virus (HBV) ist die weltweit am häufigsten auftretende Virushepatitis.
• Laut WHO weltweit ca. 780.000 auf HBV-Infektionen zurückzuführende Todesfälle jährlich
• 5,1 % der deutschen Bevölkerung weisen AK gegen HBcAg auf, was für eine durchgemachte oder aktive Infektion spricht.
• Berufsbedingte Infektionskrankheit im Gesundheitswesen

Infektionsweg

• Das einzige Reservoir für HBV stellt der Mensch dar.
• HBV erreicht hohe Konzentrationen im Blut.
• Übertragung durch Blutkontakt, Speichel, Sperma, Vaginalsekret, Kolostrum Kolostrum Stillen und Menstrualblut möglich
• Hoher Anteil sexueller Übertragungen
• Besonders virulent sind HBV-Träger in der Frühphase.
• Parenteral: z. B. gemeinsam benutzte intravenöse Drogennadeln, versehentliche Nadelstiche, unhygienische Tätowierungen
• Perinatal: am häufigsten in Gebieten mit hoher Prävalenz

Risikofaktoren des Wirtes

• Injizierender Drogenkonsum
• Ungeschützter Sex
• HIV-Infektion HIV-Infektion HIV-Infektion und AIDS
• Von HBV-positiven Müttern geborene Säuglinge
• Berufe mit Kontakt zu menschlichem Blut oder Samen-/Vaginalflüssigkeiten
• Hämodialysepflichtige Personen

Pathophysiologie

• HBV infiziert Leberzellen, die virale Peptide Peptide Proteine und Peptide auf der Oberfläche exprimieren → Peptide Peptide Proteine und Peptide aktivieren Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten (CD8+ zytotoxische T-Zellen T-Zellen T-Zellen) → Leukozyten starten eine zelluläre Immunreaktion gegen infizierte Leberzellen → Zerstörung von Hepatozyten Hepatozyten Leber → Leberentzündung
• Primäre Replikation:
  • Exposition gegenüber infektiösen Körperflüssigkeiten → Replikation in der Schleimhaut → Blutbahn (1. Virämie)
  • Erreicht die Leber Leber Leber aufgrund des Gewebetropismus (hepatotrop aufgrund der Rezeptorerkennung)
  • Aufnahme von Viren durch Hepatozyten Hepatozyten Leber über einen Rezeptor an der Plasmamembran
  • Die Replikation erfolgt in Hepatozyten Hepatozyten Leber und Kupffer-Zellen (Lebermakrophagen):
    • Nach dem Eindringen in die Zelle → Vervollständigung eines doppelsträngigen zirkulären DNA-Strangs (rcDNA) durch die virale Polymerase
    • Die RNA-Polymerase des Wirts transkribiert die DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA in virale mRNA mRNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA.
    • Virale mRNA mRNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA wird in virale rcDNA umgeschrieben → virale mRNA mRNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA und reverse Transkriptase werden in ein Kapsid verpackt → neue virale DNA-Genome werden behüllt
  • Die neu behüllten Viruspartikel werden in die Blutbahn ausgeschieden und infizieren Körperflüssigkeiten.
  • Die Leberschädigung ist immunbedingt (keine virale Zytotoxizität):
    • Immunologische Reaktion auf die Infektion
    • Begleitet von portaler und periportaler lymphozytärer Infiltration→ Nekrose unterschiedlichen Grades

Klinik

Akute Infektion

• Inkubationszeit: 45–180 Tage, abhängig von Infektionsweg, Erregerdosis und Immunstatus
• Bei ca. 65 % der erwachsenen Infizierten asymptomatischer Verlauf mit Viruselimination
• Bei ca. 30 % Entwicklung einer akuten symptomatischen Hepatitis, infolgedessen Viruselimination
• Prodromalstadium:
  • Appetitlosigkeit
  • Übelkeit und Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
  • Unwohlsein
  • Fieber Fieber Fieber
  • Müdigkeit
  • Abdominelle Schmerzen
  • Myalgien und Arthralgien
• Ikterische Phase (Beginn ggf. 3–10 Tage nach Prodromalstadium)
  • Ikterus Ikterus Ikterus (ca. ⅓ der Patient*innen)
  • Dunkel verfärbter Urin
  • Bei Kindern ggf. papulöse Akrodermatitis (Gianotti-Crosti-Syndrom)
• Selten tödlicher Verlauf
• Selten: Viruspersistenz (vor allem bei Drogenabusus, immunsupprimierten und hämodialysepflichtigen Patient*innen)
• 90 % der Fälle bei Erwachsenen heilen folgenlos aus und sorgen für lebenslange Immunität.

Chronische Infektion

• Definition: nach 6 Monaten noch nicht ausgeheilte Hepatitis
• Persistenz von HBsAg oder Nachweis weiterhin stattfindender aktive Virusreplikation
• Bis zu 10 % aller Infizierten entwickeln chronische Verläufe.
• 90 % der Infektionen während der Geburt werden chronisch.
• Akute Reaktivierung möglich:
  • Asymptomatisch
  • Kann den Verlauf einer akuten Infektion imitieren
  • Kann zu Leberversagen führen
• Zirrhose
• Hepatozelluläres Karzinom Hepatozelluläres Karzinom Hepatozelluläres Karzinom (HCC) und Lebermetastasen (HCC): Risiko gegenüber Normalbevölkerung ca. um Faktor 100 erhöht
• Extrahepatische Manifestationen:
  • Vaskulitis:
    • Panarteriitis nodosa
    • Sicca-Syndrom
    • Raynaud-Syndrom
    • Uveitis Uveitis Uveitis
  • Neuritis und Polyneuropathie Polyneuropathie Polyneuropathie
  • Glomerulonephritis Glomerulonephritis Membranoproliferative Glomerulonephritis
  • Hautausschläge

Superinfektion mit Hepatitis D Hepatitis D Hepatitis-D-Virus (HDV)

• Führt zu schwerer verlaufender Lebererkrankung
• Chronischer Verlauf bei > 90 % der HDV-Infizierten
• Weltweit > 10 Millionen infizierte Menschen
• Infektion erfolgt meist parenteral.
• Helfervirus-abhängiger Virus (Kann nur bei gleichzeitiger Infektion mit HBV infektiöse Viruspartikel bilden)
• Hülle enthält ebenfalls HBsAG und kann nur in HBV-koinfizierter Leberzelle synthetisiert werden.

Diagnostik

• Anamnese (lange Inkubationszeit beachten)
• Klinik
• Labor

Virale Marker

• Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg):
  • Schon vor Symptombeginn nachweisbar
  • In 90 % der Fälle positiv bei Krankheitsbeginn
  • In 10 % der Fälle nicht nachweisbar
  • Erhöht bei akuter Hepatitis B, chronischer Hepatitis B und asymptomatischen Trägern
• Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (Anti-HBs):
  • Entsprechender Antikörper gegen HBsAg
  • Erst dann positiv, wenn HBsAg bereits nicht mehr nachweisbar ist
  • Zeichen für Ausheilung der Erkrankung
• Hepatitis-B-Core-Antigen (HBcAg): bei HBV-Tests nicht routinemäßig verwendet
• Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc):
  • Entsprechender Antikörper gegen HBcAg
  • Bei erfolgtem Kontakt zu HBV i. d. R. positiv
  • Gesamt-Anti-HBc: unterscheidet nicht zwischen akuter, chronischer oder zurückliegender Infektion
  • Anti-HBc-IgM: akute HBV-Infektion
  • Anti-HBc-IgG: immer nachweisbar nach Kontakt mit HBV (unspezifisch)
• Hepatitis-B-Hüllen-Antigen (HBeAg): Indikator der aktiven Virusreplikation
• HBV-DNA:
  • 2–4 Wochen vor HBsAg messbar
  • Zur Überwachung der Wirksamkeit der antiviralen Therapie
  • > 20 IU/ml weist auf Replikation des Virus hin → Person ist ansteckend

Labor

Screening auf HBV-Infektion:

• In folgenden Fällen durchzuführen: Symptome einer akuten Hepatitis, hohes Expositionsrisiko und/oder erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf
• HBsAg:
  • 1–6 Monate nach der Infektion nachweisbar
  • Eine frühe Infektion wird möglicherweise nicht entdeckt.
• Anti-HBc: IgM und IgG
• Wenn beide positiv → akute oder chronische HBV-Infektion

Akute Hepatitis B:

• ↑ HBsAg Anti-HBc-IgM
• ↑ Transaminasen

HBV-geimpfte Personen:

• Anti-HBs-AK positiv
• Anti-HBc-IgG negativ

Chronische Hepatitis B:

• ↑ HBsAg seit > 6 Monaten
• Anti-HB nicht erhöht!
• HBeAg kann erhöht sein.
• ↑ HBV-DNA

Durchgemachte Infektion mit HBV:

• Anti-HBs positiv (90 %)
• Anti-HBc-IgG positiv

Zusätzliche Parameter

• Kennzeichnend für die frühe akute Erkrankung sind die erhöhten Transaminasen:
  • ALT und AST: 1000–2000 IU/ml
  • ALT > AST
• Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT) und alkalische Phosphatase (ALP): in der Regel ↑ aber < 3x die obere Grenze der Norm
• Erythrozytensedimentationsrate (ESR): kann ↑ sein
• Anzeichen einer schweren Erkrankung:
  • Hämolyse
  • Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
  • ↑ INR

Therapie und Prävention

Therapie

Akute Hepatitis B:

• Symptomatische Therapie
• Nur bei eingeschränkter Leberfunktion antivirale Therapie mit Nukleosid- oder Nukleotidanaloga
• Laborkontrollen alle 3 Monate bis HBsAg negativ und Anti-HBs < 10 IU/l

Chronische Hepatitis B:

• Therapieziel: Supression der HBV-DNA unterhalb der Virusnachweisgrenze
• HBsAg-Verlust gilt i. d. R. als funktionelle Heilung.
• Therapie der Wahl: Monotherapie mit einem der 3 zugelassenen Nukleosid- oder Nukleotidanaloga:
  • Entecavir
  • Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)
  • Tenofoviralafenamid (TAF) (günstigeres Nebenwirkungsprofil als TDF)
• Alpha-Interferon, z. B. Peg-Interferon einmal wöchentlich
• Lebertransplantation: einzige kurative Behandlungsmöglichkeit bei Lebererkrankungen im Endstadium

Prävention

• Blutspenderscreening auf Transaminasen und Virusmarker
• Vermeiden von „needle-sharing“ bei Drogenkonsum
• Arbeitsmedizinische Vorsorgeuntersuchung und aktive Immunisierung Aktive Immunisierung Impfung gegen HBV bei beruflich exponierten Personen
• Screening von Schwangeren auf HBsAg ab der 32. SSW
• Aktive und passive Immunisierung Passive Immunisierung Impfung bei Neugeborenen HBV-infizierter Mütter

Impfung Impfung Impfung:

• Gentechnologisch hergestellter Impfstoff aus Oberflächenantigen
• Schützt vor HBV- und HDV-Simultaninfektion
• Senkt Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms

Postexpositionsprophylaxe (PEP):

Optionen abhängig vom Impfstatus:

• Aktive Immunisierung Aktive Immunisierung Impfung (Hepatitis-B-Impfung)
• Passive Immunisierung Passive Immunisierung Impfung (Hepatitis-B-Immunglobulin)
• Kombinierte aktive und passive Immunisierung Passive Immunisierung Impfung
• Keine Impfung Impfung Impfung

Vergleich der Hepatitis-Viren

Differentialdiagnosen

• Alkoholische Lebererkrankung Alkoholische Lebererkrankung Alkoholische Lebererkrankung (ALD): Lebererkrankung, die durch lang anhaltenden, übermäßigen Alkoholkonsum entsteht. Das 1. Stadium ist die asymptomatische Fettleber, die reversibel ist. Das 2. Stadium ist die alkoholische Hepatitis, die sich meist mit Ikterus Ikterus Ikterus und Fieber Fieber Fieber zeigt. Die Leberzirrhose Leberzirrhose Leberzirrhose tritt im 3. Stadium auf. Die Diagnose wird durch Anamnese, Leberfunktionstests und bildgebende Untersuchungen gestellt.
• Medikamenteninduzierte Leberschädigung (englisches Akronym: DILI): tritt auf, wenn eingenommene Medikamente die Hepatozyten Hepatozyten Leber in vorhersehbarer, dosisabhängiger Weise oder durch idiosynkratische Reaktionen direkt schädigen. Das Krankheitsbild kann akut oder chronisch sein. Schwere Toxizität äußert sich in fulminantem Leberversagen. Die Diagnose von DILI erfordert eine gründliche Anamnese und Laboruntersuchungen. Die Behandlung besteht aus einer frühzeitigen Diagnose, dem Absetzen des Medikaments und einer unterstützenden Therapie.
• Autoimmunhepatitis Autoimmunhepatitis Autoimmunhepatitis (AIH): Leberentzündung, die entsteht, wenn das Immunsystem die Leberzellen angreift. Das klinische Bild variiert von asymptomatisch bis zu Symptomen eines akuten Leberversagens. Die Diagnose wird durch einen Bluttest auf die charakteristischen Autoantikörper und eine Leberbiopsie gestellt. Die Behandlung umfasst Kortikosteroide und Azathioprin.
• Morbus Wilson Morbus Wilson Morbus Wilson: eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die auf einer Mutation im ATP7B-Gen beruht, das den Kupfertransport in den Hepatozyten Hepatozyten Leber reguliert. Neuropsychiatrische Manifestationen unterscheiden den Morbus Wilson Morbus Wilson Morbus Wilson von anderen Ursachen der Hepatitis. In frühen Stadien kann die Erkrankung mit einer hepatischen Enzephalopathie verwechselt werden. Kayser-Fleischer-Ringe und niedrige Ceruloplasminwerte helfen, die Wilson-Krankheit von anderen Hepatitisursachen zu unterscheiden.
• Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (englisches Akronym: NAFLD): ein Spektrum von Lebererkrankungen, die durch die Ansammlung von Triglyceriden in den Hepatozyten Hepatozyten Leber entstehen. Die Krankheit reicht von der Fettleber/Lebersteatose bis hin zur nichtalkoholischen Steatohepatitis, bei der es zu Fettablagerungen und Entzündungen kommt. Die fortschreitende Leberschädigung und Fibrose entwickeln sich irreversibel zu einer Zirrhose und möglicherweise zu primärem Leberkrebs. Die Behandlung erfolgt durch Lebensstiländerungen (z. B. Ernährung, Bewegung).