Lynch-Syndrom (Hereditäres, nicht polypöses Kolonkarzinom: HNPCC)

Das Lynch-Syndrom ist das häufigste erbliche Dickdarmkrebssyndrom und birgt ein deutlich erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinom und weitere maligne Erkrankungen. Die Bezeichnungen hereditäres, nicht-polypöses Kolonkarzinom (HNPCC) und Lynch-Syndrom werden in der Klinik häufig synonym benutzt, in der Fachliteratur besteht jedoch eine Unterscheidung der beiden Entitäten.  Von einem HNPCC kann bei Zutreffen der anamnestischen Kriterien ohne notwendigen Nachweis einer Keimbahnmutation gesprochen werden, die Diagnosestellung eines Lynch-Syndroms erfolgt nur bei Nachweis entsprechender Mutationen in den beschriebenen Genen. Das Lynch-Syndrom folgt einem autosomal-dominanten Vererbungsmuster mit pathogenen Varianten in einem der Mismatch-Repair-Gene (MMR) oder im Epithelzelladhäsionsmolekül (EpCAM) Gen. Die Diagnose wird durch genetische Untersuchungen der Indexpatient*innen und ihrer Familienmitglieder gestellt. Die Therapie umfasst engmaschige und frühzeitige Vorsorgeuntersuchungen von Personen mit defekten MMR-Genen, sowie die chirurgische Behandlung aufgetretener Neoplasien. Eine prophylaktische Hysterektomie kann bei betroffenen Frauen erwogen werden.

Aktualisiert: 16.06.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Epidemiologie

Krebsrisikovergleich für Lynch-Syndrom

Bei Menschen mit Lynch-Syndrom ist das Lebenszeitrisiko auch für andere Krebsarten erhöht, einschließlich: Urothelkarzinom, Hirntumore, Dünndarmkarzinom, Leber- und Gallengangskarzinom, Pankreaskarzinom, Prostatakarzinom und Hauttumore. In der Abbildung sind die oberen Bereiche der einzelnen Risiken angegeben.

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Ätiologie

Betroffene des Lynch-Syndroms erben ein oder mehrere defekte Gene für DNA-Mismatch-Reparaturproteine (MMR) und die entsprechenden normalen Allele; das 2. Allel Allel Grundbegriffe der Genetik mutiert oder verliert durch epigenetisches Silencing so häufig seine Funktion, dass effektiv von einem autosomal dominantem Erbgang gesprochen werden kann.

  • Betroffene MMR-Gene: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 und EPCAM (kann durch seine Lage direkt vor MSH2 dessen Expression beeinflussen)
  • Mutationen treten mit einer bis zu 1.000-fach höheren Frequenz als normal auf, überwiegend in Regionen mit sich wiederholenden Sequenzen, den Mikrosatelliten.
  • Die Proteinprodukte der Mismatch-Repair-Gene (MMR) sind wichtig für die „Rechtschreibprüfung“ der DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA während der Duplikation, indem sie DNA-Defekte erkennen und reparieren.
  • Der Verlust funktioneller DNA-Mismatch-Reparaturproteine führt zu einer Akkumulation von DNA-Replikationsfehlern, insbesondere in repetitiven Sequenzen („Tandem-Repeats“).
    • Bei Mikrosatellitenuntersuchungen, die Mutationen in 30 % oder mehr der Mikrosatelliten zeigen, spricht man von einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI), die ein indirekter Hinweis auf defekte DNA-Reparaturgene ist.
    • Eine krebserregende Mutation entsteht schließlich durch einen der unkorrigierten Fehler, die während der DNA-Replikation gemacht werden.
  • MMR-Mutationen können auch als sporadische somatische Mutationen auftreten.
DNA-MMR

DNA-MMR:
In normalen Zellen erkennen und reparieren DNA-MMR genetische Fehlanpassungen, die während der DNA-Replikation entstehen. In MSI-Tumorzellen hingegen führt das Vorhandensein eines mangelhaften MMR-Systems zu einer fehlerhaften DNA-MMR in Mikrosatelliten, die für die Akkumulation von Mutationen in verschiedenen genomischen Codons verantwortlich sind.
MMR: Mismatch-Reparaturproteine
MSI: Mikrosatelliteninstabilität

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Pathogenese und Pathologie

Pathogenese

  • Einige mutierte Mikrosatellitensequenzen sind mit Genen für Zellwachstum assoziiert, was zur Entwicklung eines benignen und dann malignen neoplastischen Polypens/Karzinoms führt.
  • Nach der Adenom-Karzinom-Sequenz stellt die Pathogenese der defekten Mismatch-Reparaturproteine den zweithäufigsten Weg der Kazinogenese von Kolonkarzinomen dar.

Pathologie

  • Merkmale von kolorektalen Karzinomen, die durch defekte MMR-Proteine entstehen: neigen zu muzinösem Erscheinungsbild und reaktiven tumorinfiltrierenden Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten
  • Merkmale von Endometriumkarzinomen bei Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom : erhöhte Häufigkeit von nicht-endometrioiden Karzinomhistologien
  • Etwas erhöhte Anzahl adenomatöser Polypen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung, mit signifikant höherer Progressionsrate zum Kolorektalkarzinom als bei typischen Polypen.

Klinik und Diagnostik

Klinik

  • Die Betroffenen sind bis zum Auftreten einer malignen Erkrankung asymptomatisch.
  • Kolorektale Adenokarzinome:
    • Das Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom manifestiert sich mit einer nur geringgradig erhöhten Anzahl von Polypen.
    • Rechtsseitige Karzinome (häufiger): Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie aufgrund von Blutungen
    • Linksseitige Karzinome: Veränderungen der Stuhlgewohnheiten und Stuhlbeschaffenheit
  • Endometriumkarzinome: abnorme endometriale Blutungen

Diagnostik

  • Für die Diagnosestellung eines Lynch-Syndroms müssen eine oder mehrere Keimbahnmutationen in den Mismatch-Repair-Genen (MMR) oder im EPCAM-Gen nachgewiesen sein.
  • Die Diagnose eines Hereditären, nicht-polypösen Kolonkarzinoms (HNPCC) hingegen, kann gestellt werden bei Zutreffen der anamnestischen Kriterien ohne notwendigen Nachweis einer Keimbahnmutation.
  • Zwei Wege werden angewandt, um die Diagnose zu stellen: Eine primäre Untersuchung des Tumors oder eine Untersuchung basierend auf der Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter
  • Der Verdacht auf ein Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom sollte gestellt werden bei:
  • Amsterdam-II-Kriterien (schlechte Sensitivität, hochgradiger Verdacht auf Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom , wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind):
    • Wenigstens drei Familienmitglieder mit kolorektalem Karzinom oder Lynch-Syndrom-assoziiertem Karzinom
    • Erkrankte in wenigstens zwei aufeinanderfolgenden Generationen
    • Einer der Erkrankten ist Verwandter ersten Grades der beiden anderen
    • Mindestens einer der Erkrankten muss jünger als 50 Jahre sein
    • Ausschluss einer familiären adenomatösen Polyposis (FAP)
  • Bethesda-Leitlinien, überarbeitet (höhere Sensitivität als Amsterdam-Kriterien):
    • Diagnose eines Kolorektalkarzinoms < 50 Jahre
    • Diagnose von syn- oder metachronen kolorektalen oder anderen, mit dem Lynch-Syndrom-assoziierten, Tumoren
    • Diagnose eines kolorektalen Karzinoms vor dem 60. Lebensjahr mit Vorliegen typischer Histologie eines MSI-Tumors
    • Diagnose eines kolorektalen Karzinoms (unabhängig vom Alter) und mindestens ein Verwandter ersten Grades mit einem Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom assoziierten Tumor vor dem 50. Lebensjahr
    • Diagnose eines kolorektalen Karzinoms (unabhängig vom Alter) und mindestens zwei Verwandte ersten oder zweiten Grades mit einem HNPCC-assoziierten Tumor (unabhängig vom Alter)

Therapie

Vorsorgeuntersuchungen und Screening-Tests

  • Genetische Beratung: Volljährigen Risikopersonen wird eine genetische Beratung empfohlen (in der Regel ab dem 18. Lebensjahr, jedoch vor dem 25. Lebensjahr)
    • Sobald die krankheitsverursachende Mutation in der betreffenden Familie bekannt ist, sollten Risikopersonen auf die Möglichkeit einer prädiktiven Testung hingewiesen werden.
    • Kann die Mutation bei einer Risikoperson ausgeschlossen werden, ist kein erhöhtes Risiko im Vergleich zur Normalbevölkerung zu erwarten und somit keine spezifische Vorsorge notwendig
  • Kolorektalkarzinom: Jährliche Koloskopie ab dem 25. Lebensjahr oder 5 Jahre vor dem familiär jüngst aufgetretenen Karzinom
  • Endometriumkarzinom Endometriumkarzinom Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom: Jährliche gynäkologische Untersuchung Gynäkologische Untersuchung Gynäkologische Untersuchung mit transvaginaler Sonografie ab dem 25. Lebensjahr, zusätzlich jährliche Endometriumbiopsie, ab dem 35. Lebensjahr
  • Magenkarzinom Magenkarzinom Magenkarzinom: Jährliche Ösophagogastroduodenoskopie ab dem 35. Lebensjahr

Chirurgische Therapie

Bei Kolorektalkarzinom:

  • Bei Nachweis eines Karzinoms Operation nach tumorchirurgischen Gesichtspunkten im Sinne einer onkologischen Resektion
  • Risiko eines kolorektalen Karzinoms im verbliebenen Dickdarm Dickdarm Colon, Caecum und Appendix vermiformis bleibt erhöht, sodass eine intensive postoperative Nachsorge notwendig ist

Bei Endometriumkarzinom Endometriumkarzinom Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom:

  • Totale abdominale Hysterektomie und bilaterale Adnektomie bei Nachweis eines Karzinoms
  • Bei abgeschlossener Familienplanung sollte die Möglichkeit einer prophylaktischen Hysterektomie und ggf. Adnektomie besprochen werden.

Differenzialdiagnosen

Quellen

  1. Win, A.K. (2019). Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer): Clinical manifestations and diagnosis. UpToDate. Zugriff am 10. November 2020, von https://www.uptodate.com/contents/lynch-syndrome-hereditary-nonpolyposis-colorectal-cancer-clinical-manifestations-and-diagnosis
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  3. Lynch syndrome. (2020). Cancer.Net. https://www.cancer.net/cancer-types/lynch-syndrome
  4. Li, K., Luo, H., Huang, L., Luo, H., & Zhu, X. (2020). Microsatellite instability: A review of what the oncologist should know. Cancer Cell International, 20(1), 16. https://doi.org/10.1186/s12935-019-1091-8
  5. Checkpoint inhibitor immunotherapy delays colorectal cancer progression. (n.d.). News.Cancerconnect.Com. Zugriff am 11. November 2020, from https://news.cancerconnect.com/colon-cancer/checkpoint-inhibitor-immunotherapy-delays-colorectal-cancer-progression-cKTur5yY-k-yUY3aHZCjEw
  6. Oiseth, S. J., & Aziz, M. S. (2017). Cancer immunotherapy: A brief review of the history, possibilities, and challenges ahead. Journal of Cancer Metastasis and Treatment, 3, 250–261. https://doi.org/10.20517/2394-4722.2017.41
  7. Mardis, E. R. (2019). Neoantigens and genome instability: Impact on immunogenomic phenotypes and immunotherapy response. Genome Medicine, 11(1), 71. https://doi.org/10.1186/s13073-019-0684-0
  8. Therkildsen, C., Ladelund, S., Smith-Hansen, L. et al. (2017). Towards gene- and gender-based risk estimates in Lynch syndrome; age-specific incidences for 13 extra-colorectal cancer types. Br J Cancer, 117, 1702–1710. https://doi.org/10.1038/bjc.2017.348 
  9. Kalady, M. F., Kravochuck, S. E., Heald, B., Burke, C. A., & Church, J. M. (2015). Defining the adenoma burden in lynch syndrome. Diseases of the colon and rectum, 58(4), 388–392. https://doi.org/10.1097/DCR.0000000000000333
  10. Burn J, Sheth H, Elliott F, et al (Eds.) (2020). Cancer prevention with aspirin in hereditary colorectal cancer (Lynch syndrome), 10-year follow-up and registry-based 20-year data in the CAPP2 study: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet (London, England), 395(10240), 1855–1863. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30366-4
  11. Peltomäki, P., Olkinuora, A., & Nieminen, T. T. (2020). Updates in the field of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Expert Review of Gastroenterology & Hepatology, 14(8), 707–720. https://doi.org/10.1080/17474124.2020.1782187
  12. Møller, P. (2020). The Prospective Lynch Syndrome Database reports enable evidence-based personal precision health care. Hereditary Cancer in Clinical Practice, 18. https://doi.org/10.1186/s13053-020-0138-0
  13. AWMF S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom Langversion 2.1. – Januar 2019, AWMF-Registernummer: 021/007O, https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/021-007OLl_S3_Kolorektales-Karzinom-KRK_2019-01.pdf, aufgerufen am 29.06.22

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Die Lecturio Business Flat erhielt 2019 das Comenius-EduMedia-Siegel, mit dem die Gesellschaft für Pädagogik, Information und Medien jährlich pädagogisch,  inhaltlich und gestalterisch
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In der Rubrik Kundenservice deutscher Online-Kurs-Plattformen belegt Lecturio zum zweiten Mal in Folge den 1. Platz.

Simon Veiser

Simon Veiser beschäftigt sich seit 2010 nicht nur theoretisch mit IT Service Management und ITIL, sondern auch als leidenschaftlicher Berater und Trainer. In unterschiedlichsten Projekten definierte, implementierte und optimierte er erfolgreiche IT Service Management Systeme. Dabei unterstützte er das organisatorische Change Management als zentralen Erfolgsfaktor in IT-Projekten. Simon Veiser ist ausgebildeter Trainer (CompTIA CTT+) und absolvierte die Zertifizierungen zum ITIL v3 Expert und ITIL 4 Managing Professional.

Dr. Frank Stummer

Dr. Frank Stummer ist Gründer und CEO der Digital Forensics GmbH und seit vielen Jahren insbesondere im Bereich der forensischen Netzwerkverkehrsanalyse tätig. Er ist Mitgründer mehrerer Unternehmen im Hochtechnologiebereich, u.a. der ipoque GmbH und der Adyton Systems AG, die beide von einem Konzern akquiriert wurden, sowie der Rhebo GmbH, einem Unternehmen für IT-Sicherheit und Netzwerküberwachung im Bereich Industrie 4.0 und IoT. Zuvor arbeitete er als Unternehmensberater für internationale Großkonzerne. Frank Stummer studierte Betriebswirtschaft an der TU Bergakademie Freiberg und promovierte am Fraunhofer Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe.

Sobair Barak

Sobair Barak hat einen Masterabschluss in Wirtschaftsingenieurwesen absolviert und hat sich anschließend an der Harvard Business School weitergebildet. Heute ist er in einer Management-Position tätig und hat bereits diverse berufliche Auszeichnungen erhalten. Es ist seine persönliche Mission, in seinen Kursen besonders praxisrelevantes Wissen zu vermitteln, welches im täglichen Arbeits- und Geschäftsalltag von Nutzen ist.

Wolfgang A. Erharter

Wolfgang A. Erharter ist Managementtrainer, Organisationsberater, Musiker und Buchautor. Er begleitet seit über 15 Jahren Unternehmen, Führungskräfte und Start-ups. Daneben hält er Vorträge auf Kongressen und Vorlesungen in MBA-Programmen. 2012 ist sein Buch „Kreativität gibt es nicht“ erschienen, in dem er mit gängigen Mythen aufräumt und seine „Logik des Schaffens“ darlegt. Seine Vorträge gestaltet er musikalisch mit seiner Geige.

Holger Wöltje

Holger Wöltje ist Diplom-Ingenieur (BA) für Informationstechnik und mehrfacher Bestseller-Autor. Seit 1996 hat er über 15.800 Anwendern in Seminaren und Work-shops geholfen, die moderne Technik produktiver einzusetzen. Seit 2001 ist Holger Wöltje selbstständiger Berater und Vortragsredner. Er unterstützt die Mitarbeiter von mittelständischen Firmen und Fortune-Global-500- sowie DAX-30-Unternehmen dabei, ihren Arbeitsstil zu optimieren und zeigt Outlook-, OneNote- und SharePoint-Nutzern, wie sie ihre Termine, Aufgaben und E-Mails in den Griff bekommen, alle wichtigen Infos immer elektronisch parat haben, im Team effektiv zusammenarbeiten, mit moderner Technik produktiver arbeiten und mehr Zeit für das Wesentliche gewinnen.

Frank Eilers

Frank Eilers ist Keynote Speaker zu den Zukunftsthemen Digitale Transformation, Künstliche Intelligenz und die Zukunft der Arbeit. Er betreibt seit mehreren Jahren den Podcast „Arbeitsphilosophen“ und übersetzt komplexe Zukunftsthemen für ein breites Publikum. Als ehemaliger Stand-up Comedian bringt Eilers eine ordentliche Portion Humor und Lockerheit mit. 2017 wurde er für seine Arbeit mit dem Coaching Award ausgezeichnet.

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Yasmin Kardi ist zertifizierter Scrum Master, Product Owner und Agile Coach und berät neben ihrer Rolle als Product Owner Teams und das höhere Management zu den Themen agile Methoden, Design Thinking, OKR, Scrum, hybrides Projektmanagement und Change Management.. Zu ihrer Kernkompetenz gehört es u.a. internationale Projekte auszusteuern, die sich vor allem auf Produkt-, Business Model Innovation und dem Aufbau von Sales-Strategien fokussieren.

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Als akkreditierter Trainer für PRINCE2® und weitere international anerkannte Methoden im Projekt- und Portfoliomanagement gibt Andreas Ellenberger seit Jahren sein Methodenwissen mit viel Bezug zur praktischen Umsetzung weiter. In seinen Präsenztrainings geht er konkret auf die Situation der Teilnehmer ein und erarbeitet gemeinsam Lösungsansätze für die eigene Praxis auf Basis der Theorie, um Nachhaltigkeit zu erreichen. Da ihm dies am Herzen liegt, steht er für Telefoncoachings und Prüfungen einzelner Unterlagen bzgl. der Anwendung gern zur Verfügung.

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Alexander Plath ist seit über 30 Jahren im Verkauf und Vertrieb aktiv und hat in dieser Zeit alle Stationen vom Verkäufer bis zum Direktor Vertrieb Ausland und Mediensprecher eines multinationalen Unternehmens durchlaufen. Seit mehr als 20 Jahren coacht er Führungskräfte und Verkäufer*innen und ist ein gefragter Trainer und Referent im In- und Ausland, der vor allem mit hoher Praxisnähe, Humor und Begeisterung überzeugt.

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