Niemann-Pick-Krankheit

Die Niemann-Pick-Krankheit (NPK), auch bekannt als Sphingomyelinase-Mangel, ist eine seltene, erbliche, lysosomale Speicherkrankheit. Die Krankheit wird anhand der genetischen Variante klassifiziert. Typ A und Typ B resultieren aus Genvarianten im SMPD-1-Gen, die zu einem Mangel an saurer Sphingomyelinase führen. Typ C resultiert aus NPC1- oder NPC2 -Genvarianten, die für den intrazellulären Transport von Lipiden benötigt werden. Diese Mutationen führen zu einer Störung der Lysosomen, die Sphingomyelin und Cholesterin Cholesterin Cholesterinstoffwechsel nicht richtig metabolisieren können, was zu einer fortschreitenden intrazellulären Lipidakkumulation und Organschäden führt. Klinische Manifestationen können Gedeihstörung Gedeihstörung Gedeihstörung, Hepatosplenomegalie, Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie, interstitielle Lungenerkrankung, kognitive und motorische Beeinträchtigung sowie ein kirschroter Fleck der Makula Makula Anatomie des Auges sein. Bei NPK-A werden eine fortschreitende Neurodegeneration und eine kurze Lebenserwartung beobachtet, während NPK-B sich typischerweise nicht neurologisch manifestiert. Die Diagnose einer NPK basiert auf einem klinischen Verdacht und kann durch die Messung der Sphingomyelinase-Aktivität oder Biomarker, Gentests oder Biopsie bestätigt werden. Derzeit gibt es keine Heilung für NPK, daher ist die Therapie supportiv und konzentriert sich auf die Symptomkontrolle.

Aktualisiert: 05.07.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Klassifikation und Ätiologie

Die Niemann-Pick-Krankheit (NPK) ist eine autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die anhand der Genvariante und des daraus resultierenden Enzymmangels klassifiziert wird:

  • Typen A (NPK-A) und B (NPK-B):
    • Sphingomyelin-Phosphodiesterase 1 (SMPD-1)-Genvariante
    • Führt zu einem Enzymmangel der sauren Sphingomyelinase
    • Typen A und B charakterisieren eine Störung, aber mit unterschiedlicher Enzymaktivität:
      • NPK-A: schwer, <5 % Enzymaktivität
      • NPK-B: 5–10 % Enzymaktivität
  • Typ C (NPK-C):
    • NPC1- oder NPC2 -Genvariante
    • Führt zu einer abnormalen Cholesterinspeicherung

Epidemiologie

  • NPK-A:
    • Prävalenz: <1/1.000.000 Menschen
  • NPK-B:
    • Prävalenz: 1-9/1.000.000 Menschen
  • NPK-C:
    • Inzidenz: 1-9/100.000 Menschen

Pathophysiologie

Normale Lysosomen:

  • Intrazelluläre Verdauungseinheiten zum Recyceln oder Entsorgen von komplexen Strukturen
  • Saure Sphingomyelinase wandelt Sphingomyelin normalerweise in Ceramid und Phosphocholin um.
  • NPK-C1- und C2-Proteine werden für den intrazellulären Transport von Cholesterin Cholesterin Cholesterinstoffwechsel und Lipiden benötigt.

In NPK-A und B:

  • Saure Sphingomyelinase-Mangel → Akkumulation von Sphingomyelin in Lysosomen
  • Führt zu Zellschäden Zellschäden Zellschäden und Zelltod und Gewebeablagerungen → Organschäden

In NPK-C:

Lysosomaler Speicherweg

Der lysosomale Speicherweg:
Die Niemann-Pick-Krankheit (Typ A und B) resultiert aus einem Mangel an saurer Sphingomyelinase, der zu einer Ansammlung von Sphingomyelin führt.

Bild von Lecturio.

Klinik

Das klinische Erscheinungsbild der NPK hängt von der Art und Schwere der Erkrankung ab.

Niemann-Pick-Krankheit Typ A

Krankheitsverlauf:

  • Schwerwiegend
  • Manifestiert sich innerhalb der ersten Lebensmonate
  • Schnell fortschreitender neurodegenerativer Verlauf
  • Tod im Alter von ca. 3 Jahren

Anzeichen und Symptome:

  • Schwierigkeiten beim Füttern
  • Verlust der motorischen Fähigkeiten
  • Hypotonie Hypotonie Hypotonie
  • Fehlende Reflexe
  • Intellektuelle Degeneration
  • Hepatosplenomegalie
  • Wiederkehrende Pneumonien
  • Respiratorisches Versagen
  • Kirschroter Fleck auf der Makula Makula Anatomie des Auges
Kirschroter Fleck

Fundoskopische Aufnahme, die einen kirschroten Fleck zeigt, wie dies bei der Niemann-Pick-Krankheit zu finden ist

Bild: „Cherry red spot“ von Jonathan Trobe, MD. Lizenz: CC BY 3.0

Niemann-Pick-Krankheit Typ B

Krankheitsverlauf:

  • Späterer Beginn und weniger schwerwiegend als NPK-A
  • Progressiver Hypersplenismus Hypersplenismus Splenomegalie und Lungenversagen
  • Nicht typisch neurodegenerativ
  • Lebenserwartung: frühes Erwachsenenalter

Anzeichen und Symptome:

Niemann-Pick-Krankheit Typ C

Krankheitsverlauf:

  • Beginn variabel von der pränatalen Periode bis zum Erwachsenenalter
  • Progressive neurodegenerative Erkrankung
  • Sehr variable Präsentation
  • Lebenserwartung: frühes Erwachsenenalter (die meisten Patient*innen)

Anzeichen und Symptome:

Diagnostik und Therapie

Diagnostik

Der Verdacht auf eine NPK wird aufgrund der klinischen Merkmale erhoben. Die Diagnose kann mit folgenden Untersuchungen bestätigt werden:

  • NPK-A und B:
    • Messung der sauren Sphingomyelinase-Aktivität in Leukozyten
    • Molekulare Analyse auf SMPD-1-Genvarianten
    • Knochenmarksbiopsie mit Untersuchung auf lipidbeladene Schaumzellen ( Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems)
  • NPK-C:
    • Messung von Plasma-Oxysterolen
    • Molekulare Analyse auf NPC1- und NPC2-Genvarianten
    • Hautbiopsie:
      • Fibroblasten werden kultiviert und auf ihre Fähigkeit hin untersucht, Cholesterin Cholesterin Cholesterinstoffwechsel zu transportieren und zu speichern (=zytochemischer ‘Filipin-Test’).
      • Weitgehend ersetzt durch die oben genannten Prüfmethoden.
  • Ein pränatales Screening kann für alle Typen mittels Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie durchgeführt werden.
Visceral symptoms as a key diagnostic sign for the early infantile form of Niemann-Pick disease

Histopathologie einer Leberbiopsie, welche geschwollene Kupffer-Zellen mit einem schaumigen Zytoplasma zeigt, typisch für NPK-C

Bild: “Histopathological liver biopsy findings” vom Federal State Budget Institution, Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Federal State Budget Institution, 117997 Oparina str. 4, Moscow, Russia. Lizenz: CC BY 4.0

Therapie

Es gibt keine Heilung für NPK. Die Therapie ist supportiv und multidisziplinär.

  • Physio- und Ergotherapie
  • Ernährungsunterstützung
  • Antibiotika-Behandlung bei wiederkehrenden Lungeninfektionen
  • In der Forschung untersucht:

Differentialdiagnosen

  • Gaucher-Krankheit (GK): eine lysosomale Speicherstörung, die durch einen Mangel an Glucocerebrosidase-Enzymaktivität verursacht wird und zu einer Akkumulation von Glucocerebrosidase führt. Die infantile GK zeigt sich innerhalb von 6 Lebensmonaten mit fortschreitender Neurodegeneration, Verlust der motorischen Fähigkeiten, Hypotonie Hypotonie Hypotonie, Ernährungsschwierigkeiten und Tod vor dem Alter von 3 Jahren. Die Diagnose wird durch Messung der Aktivität der sauren Beta-Glucosidase gestellt und durch genetische Analyse bestätigt. Die Therapie ist supportiv mit Fokus auf Symptomkontrolle, wie Spelektomie. Erprobt werden derzeit Enzymersatztherapie, Glucosylceramid-Hemmer und Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation.
  • Tay-Sachs-Krankheit Tay-Sachs-Krankheit Tay-Sachs-Krankheit: autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die durch Mutationen im Hexosaminidase A (HEXA)-Gen verursacht wird und zu fortschreitender Neurodegeneration führt. Klinische Manifestationen umfassen eine schnelle Degeneration der kognitiven und neuromuskulären Fähigkeiten mit Dysphagie Dysphagie Dysphagie, Dysarthrie, Spastizität, Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien, Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter und Psychosen, fortschreitender Erblindung und ein kirschroter Fleck der Makula Makula Anatomie des Auges bei der körperlichen Untersuchung. Die Diagnose wird mit Enzymaktivitätstests und molekulargenetischen Analysen gestellt. Die Therapie ist supportiv mit Fokus auf Symptomkontrolle.
  • Morbus Pompe Morbus Pompe Glykogenspeicherkrankheiten (Glykogenspeicherkrankheit II): lysosomale und Glykogenspeicherstörung, die durch einen Mangel an saurer Alpha-Glucosidase (GAA) verursacht wird. Es gibt 3 Arten des Morbus Pompe Morbus Pompe Glykogenspeicherkrankheiten mit unterschiedlichem Beginn und unterschiedlicher Präsentation. Klinische Manifestationen umfassen Gedeihstörung Gedeihstörung Gedeihstörung, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme, Hypotonie Hypotonie Hypotonie, progressive Muskelschwäche, hypertrophe Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich und Atemstillstand. Die Diagnose wird durch Messung der Enzymaktivität und molekulargenetische Analyse gestellt. Die Therapie umfasst unterstützende Maßnahmen und Enzymersatzverfahren.
  • Morbus Fabry Morbus Fabry Morbus Fabry/Anderson-Fabry-Krankheit: lysosomale Speicherstörung, die durch einen Mangel an Alpha-Galactosidase A (GLA) verursacht wird und zu einer Ablagerung von Glycophospholipiden im Gefäßendothel und in glatten Muskelzellen führt. Klinische Manifestationen sind Akroparästhesien, violette Hautläsionen, vermindertes Schwitzen, zerebrovaskuläre und kardiovaskuläre Komplikationen sowie Nierenerkrankungen. Die Diagnose wird anhand der GLA-Enzymaktivität gestellt. Die Therapie ist supportiv und kann Enzymersatz- und Begleittherapien umfassen.

Quellen

  1. Patterson, M.C. (2020). Overview of Niemann-Pick disease. In Dashe, J.F. (Ed.), UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/overview-of-niemann-pick-disease (Zugriff am 10. Mai 2021).
  2. Patel, J.M., Dankhara, N. (2020). Sphingomyelinase deficiency. In Rohena, L.O. (Ed.), Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/951564-overview (Zugriff am 10. Mai 2021).
  3. Demczko, M. (2020). Niemann-Pick disease. MSD Manual Professional Version. https://www.msdmanuals.com/professional/pediatrics/inherited-disorders-of-metabolism/niemann-pick-disease (Zugriff am 10. Mai 2021).
  4. Bajwa, H., Azhar, W. (2021). Niemann-Pick disease. StatPearls. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556129/ (Zugriff am 10. Mai 2021).
  5. Torres, S., et al. (2017). Lysosomal and mitochondrial liaisons in Niemann-Pick disease. Frontiers in Physiology. https://doi.org/10.3389/fphys.2017.00982
  6. Orphanet: Niemann-Pick-Krankheit Typ C. ORPHA:646. Gutachter:  Dr Marie-Thérèse VANIER – Letzte Aktualisierung: November 2006. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=DE&data_id=853&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Niemann-Pick-Krankheit-Typ-C&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Krankheite(n)/Krankheitsgruppe=Niemann-Pick-Krankheit-Typ-C&title=Niemann-Pick-Krankheit%20Typ%20C&search=Disease_Search_Simple (Zugriff am 10.06.2022)
  7. Orphanet: Saure Sphingomyelinase-Mangel, infantile Form. ORPHA:77292. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=DE&data_id=11105&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Niemann-Pick-Krankheit-Typ-A&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Krankheite(n)/Krankheitsgruppe=Saure-Sphingomyelinase-Mangel–infantile-Form&title=Saure%20Sphingomyelinase-Mangel,%20infantile%20Form&search=Disease_Search_Simple (Zugriff am 10.06.2022)
  8. Orphanet: Saure Sphingomyelinase-Mangel, chronisch-viszerale Form. ORPHA:77293. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=DE&data_id=11106&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Niemann-Pick-Krankheit-Typ-B&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Krankheite(n)/Krankheitsgruppe=Saure-Sphingomyelinase-Mangel–chronisch-viszerale-Form&title=Saure%20Sphingomyelinase-Mangel,%20chronisch-viszerale%20Form&search=Disease_Search_Simple (Zugriff am 10.06.2022)

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Simon Veiser

Simon Veiser beschäftigt sich seit 2010 nicht nur theoretisch mit IT Service Management und ITIL, sondern auch als leidenschaftlicher Berater und Trainer. In unterschiedlichsten Projekten definierte, implementierte und optimierte er erfolgreiche IT Service Management Systeme. Dabei unterstützte er das organisatorische Change Management als zentralen Erfolgsfaktor in IT-Projekten. Simon Veiser ist ausgebildeter Trainer (CompTIA CTT+) und absolvierte die Zertifizierungen zum ITIL v3 Expert und ITIL 4 Managing Professional.

Dr. Frank Stummer

Dr. Frank Stummer ist Gründer und CEO der Digital Forensics GmbH und seit vielen Jahren insbesondere im Bereich der forensischen Netzwerkverkehrsanalyse tätig. Er ist Mitgründer mehrerer Unternehmen im Hochtechnologiebereich, u.a. der ipoque GmbH und der Adyton Systems AG, die beide von einem Konzern akquiriert wurden, sowie der Rhebo GmbH, einem Unternehmen für IT-Sicherheit und Netzwerküberwachung im Bereich Industrie 4.0 und IoT. Zuvor arbeitete er als Unternehmensberater für internationale Großkonzerne. Frank Stummer studierte Betriebswirtschaft an der TU Bergakademie Freiberg und promovierte am Fraunhofer Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe.

Sobair Barak

Sobair Barak hat einen Masterabschluss in Wirtschaftsingenieurwesen absolviert und hat sich anschließend an der Harvard Business School weitergebildet. Heute ist er in einer Management-Position tätig und hat bereits diverse berufliche Auszeichnungen erhalten. Es ist seine persönliche Mission, in seinen Kursen besonders praxisrelevantes Wissen zu vermitteln, welches im täglichen Arbeits- und Geschäftsalltag von Nutzen ist.

Wolfgang A. Erharter

Wolfgang A. Erharter ist Managementtrainer, Organisationsberater, Musiker und Buchautor. Er begleitet seit über 15 Jahren Unternehmen, Führungskräfte und Start-ups. Daneben hält er Vorträge auf Kongressen und Vorlesungen in MBA-Programmen. 2012 ist sein Buch „Kreativität gibt es nicht“ erschienen, in dem er mit gängigen Mythen aufräumt und seine „Logik des Schaffens“ darlegt. Seine Vorträge gestaltet er musikalisch mit seiner Geige.

Holger Wöltje

Holger Wöltje ist Diplom-Ingenieur (BA) für Informationstechnik und mehrfacher Bestseller-Autor. Seit 1996 hat er über 15.800 Anwendern in Seminaren und Work-shops geholfen, die moderne Technik produktiver einzusetzen. Seit 2001 ist Holger Wöltje selbstständiger Berater und Vortragsredner. Er unterstützt die Mitarbeiter von mittelständischen Firmen und Fortune-Global-500- sowie DAX-30-Unternehmen dabei, ihren Arbeitsstil zu optimieren und zeigt Outlook-, OneNote- und SharePoint-Nutzern, wie sie ihre Termine, Aufgaben und E-Mails in den Griff bekommen, alle wichtigen Infos immer elektronisch parat haben, im Team effektiv zusammenarbeiten, mit moderner Technik produktiver arbeiten und mehr Zeit für das Wesentliche gewinnen.

Frank Eilers

Frank Eilers ist Keynote Speaker zu den Zukunftsthemen Digitale Transformation, Künstliche Intelligenz und die Zukunft der Arbeit. Er betreibt seit mehreren Jahren den Podcast „Arbeitsphilosophen“ und übersetzt komplexe Zukunftsthemen für ein breites Publikum. Als ehemaliger Stand-up Comedian bringt Eilers eine ordentliche Portion Humor und Lockerheit mit. 2017 wurde er für seine Arbeit mit dem Coaching Award ausgezeichnet.

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Yasmin Kardi ist zertifizierter Scrum Master, Product Owner und Agile Coach und berät neben ihrer Rolle als Product Owner Teams und das höhere Management zu den Themen agile Methoden, Design Thinking, OKR, Scrum, hybrides Projektmanagement und Change Management.. Zu ihrer Kernkompetenz gehört es u.a. internationale Projekte auszusteuern, die sich vor allem auf Produkt-, Business Model Innovation und dem Aufbau von Sales-Strategien fokussieren.

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Leon Chaudhari ist ein gefragter Marketingexperte, Inhaber mehrerer Unternehmen im Kreativ- und E-Learning-Bereich und Trainer für Marketingagenturen, KMUs und Personal Brands. Er unterstützt seine Kunden vor allem in den Bereichen digitales Marketing, Unternehmensgründung, Kundenakquise, Automatisierung und Chat Bot Programmierung. Seit nun bereits sechs Jahren unterrichtet er online und gründete im Jahr 2017 die „MyTeachingHero“ Akademie.

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Als akkreditierter Trainer für PRINCE2® und weitere international anerkannte Methoden im Projekt- und Portfoliomanagement gibt Andreas Ellenberger seit Jahren sein Methodenwissen mit viel Bezug zur praktischen Umsetzung weiter. In seinen Präsenztrainings geht er konkret auf die Situation der Teilnehmer ein und erarbeitet gemeinsam Lösungsansätze für die eigene Praxis auf Basis der Theorie, um Nachhaltigkeit zu erreichen. Da ihm dies am Herzen liegt, steht er für Telefoncoachings und Prüfungen einzelner Unterlagen bzgl. der Anwendung gern zur Verfügung.

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Zach Davis ist studierter Betriebswirt und Experte für Zeitintelligenz und Zukunftsfähigkeit. Als Unternehmens-Coach hat er einen tiefen Einblick in über 80 verschiedene Branchen erhalten. Er wurde 2011 als Vortragsredner des Jahres ausgezeichnet und ist bis heute als Speaker gefragt. Außerdem ist Zach Davis Autor von acht Büchern und Gründer des Trainingsinstituts Peoplebuilding.

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Alexander Plath

Alexander Plath ist seit über 30 Jahren im Verkauf und Vertrieb aktiv und hat in dieser Zeit alle Stationen vom Verkäufer bis zum Direktor Vertrieb Ausland und Mediensprecher eines multinationalen Unternehmens durchlaufen. Seit mehr als 20 Jahren coacht er Führungskräfte und Verkäufer*innen und ist ein gefragter Trainer und Referent im In- und Ausland, der vor allem mit hoher Praxisnähe, Humor und Begeisterung überzeugt.

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