Antinukleäre zytoplasmatische Antikörper-assoziierte Vaskulitis

Übersicht

Definition

Die antinukleäre zytoplasmatische Antikörper (ANCA)-assoziierte Vaskulitis (AAV) ist durch eine nekrotisierende Vaskulitis kleiner Gefäße und einen positiven ANCA-Test ohne signifikante Immunkomplexablagerung gekennzeichnet.

Klassifikation

AAV umfasst die folgenden Krankheiten:

• Granulomatose mit Polyangiitis Granulomatose mit Polyangiitis Granulomatose mit Polyangiitis (GPA)
• Mikroskopische Polyangiitis (MPA)
• Eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems Granulomatose mit Polyangiitis Granulomatose mit Polyangiitis Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA), auch bekannt als Churg-Strauss-Syndrom

Epidemiologie

• Häufig im 6. und 7. Lebensjahrzehnt auftretend
• Betrifft Frauen und Männer gleichermaßen
• Häufiger bei Personen mit weißer Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion

Pathophysiologie

• Multifaktoriell
• Initiierendes entzündliches Ereignis (z. B. Infektion, Medikamente) → ANCA-induzierte Aktivierung von Neutrophilen → destruktive Gefäßnekrose:
  • Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems spielen eine zentrale Rolle:
    • Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems haben ANCA-Autoantigene, die in zytoplasmatischen Granula eingelagert sind.
    • Freisetzung von ANCA-Antigenen auf der Oberfläche von Neutrophilen → ANCA bindet an ANCA-Antigene und aktiviert Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems
    • ANCA-aktivierte Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems setzen Faktoren frei, die den alternativen Komplementweg aktivieren.
    • Aktivierte Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems haften an und durchdringen die Gefäßwände → setzen giftige Sauerstoffradikale und destruktive Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme frei, die Apoptose und Nekrose verursachen
  • Eine hochspezifische Immunantwort und die Bildung von Antikörpern gegen neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems Granula führt zu einem zytoplasmatischen (c) oder perinukleären (p) positiven ANCA-Test:
    • In 85 % der Fälle von Granulomatose mit Polyangiitis Granulomatose mit Polyangiitis Granulomatose mit Polyangiitis:
      • 80 % der Fälle sind c-ANCA+.
      • 10 % der Fälle sind p-ANCA+.
    • In 70 % der Fälle von Mikroskopischer Polyangiitis: Die meisten Fälle sind p-ANCA+.

Klinik

Die Präsentation kann akut, wochen-, monatsweise oder rezidivierend mit unterschiedlichen Lokalisationen erfolgen.

Allgemeine Symptome

Allgemeine Symptome können Wochen oder Monate vor der Entwicklung spezifischer klinischer Merkmale vorliegen:

• Arthralgien
• Fieber Fieber Fieber, Nachtschweiß
• Müdigkeit, Lethargie
• Appetitverlust
• Gewichtsverlust

Beteiligung der oberen Atemwege

• Häufiger bei GPA (95 %) als bei MPA (35 %)
• Zu den Manifestationen gehören:
  • Sinusitis Sinusitis Sinusitis (Rhinosinusitis)
  • Mittelohrentzündung Mittelohrentzündung Akute Otitis media
  • Eitriger/blutiger Nasenausfluss
  • Schleimhautgeschwüre
  • Polychondritis
  • Knochen-/Knorpelzerstörung:
    • Zahnverlust
    • Schallleitungsschwerhörigkeit oder Sattelnasenfehlstellung (typisch für GPA)

Beteiligung der unteren Atemwege

• Luftwege:
  • Heiserkeit
  • Stridor
  • Husten
  • Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot)
  • Giemen/Brummen
  • Keuchen Keuchen Keuchen
  • Hämoptyse Hämoptyse Hämoptyse
• Parenchym:
  • Rasseln
  • Diffuse Alveolarblutung
  • Anzeichen von Konsolidierung und/oder Pleuraerguss Pleuraerguss Pleuraerguss, einschließlich Dumpfheit beim Klopfen
• Die Anamnese von Asthma weist eher auf EGPA als GPA/MPA hin.

Nierenbeteiligung

• Glomerulonephritis Glomerulonephritis Membranoproliferative Glomerulonephritis wird bei 20 % der Betroffenen zum Zeitpunkt der Diagnose und 80 % der Betroffenen nach 2 Jahren beobachtet.
• Zu den Manifestationen gehören:
  • Hämaturie
  • Zellzylinder im Urin
  • Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie
  • ↑ Kreatinin
• Rasch fortschreitende Glomerulonephritis Glomerulonephritis Membranoproliferative Glomerulonephritis (RPGN): rasch ↓ Nierenfunktion über Tage bis Wochen und glomeruläre Sichelbildung in der Histologie

Kutane Manifestationen

• Betrifft 50 % der Personen
• Beinhaltet:
  • Purpura
  • Geschwüre
  • Urtikaria Urtikaria Urtikaria (Nesselsucht)
  • Livedo reticularis
  • Knötchen

Augen Manifestationen

• Schmerzen
• Verschwommenes Sehen/ Diplopie Diplopie Strabismus
• Bindehautentzündung
• Episkleritis/Skleritis
• Hornhautulzeration, Uveitis Uveitis Uveitis, Retinitis
• Optikusneuropathie

Neurologische Manifestationen

• Polyneuritis (multifokale periphere Neuropathie)
• Sensorische Defizite
• Hirnnervenanomalien
• Schallempfindungsschwerhörigkeit
• Meningismus

Herzkrankheit

• Perikarditis Perikarditis Perikarditis
• Myokarditis Myokarditis Myokarditis
• Leitungsstörungen

Andere Organe (selten)

• GI-Beteiligung
• Arthritis
• Schilddrüsen- oder Nebenschilddrüsenerkrankung

Diagnostik

Diagnostischer Ansatz

Verdachtsdiagnose:

• Suggestive klinische Merkmale
• Screening-Tool für EGPA:
  • Die diagnostischen Kriterien des American College of Rheumatology für EGPA umfassen 4 der 6 Kriterien mit einer Spezifität von fast 100 %:
    • Asthma
    • > 10 % Eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems im Differenzialblutbild
    • Mononeuropathie Mononeuropathie Mononeuropathie und Plexopathie (z. B. Fußheber) oder Polyneuropathie Polyneuropathie Polyneuropathie
    • Flüchtige Lungeninfiltrate
    • Anomalien der Nasennebenhöhlen Nasennebenhöhlen Nasennebenhöhlen
    • Extravaskuläre Ansammlung von Eosinophilen bei Biopsie
  • Entzündungsmarker:
    • Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)
    • Leukozytose
    • Thrombozytose
• Positiver Test auf ANCA:
  • Proteinase 3 (PR3)-ANCA (c-ANCA): häufiger assoziiert mit GPA
  • Myeloperoxidase (MPO)-ANCA (p-ANCA): häufiger assoziiert mit MPA, EGPA

Die Bestätigung der Diagnose umfasst eine Biopsie der betroffenen Organe:

• Die Verdachtsdiagnose kann durch eine Biopsie der Lunge Lunge Lunge: Anatomie, der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion oder des peripheren Nervs (kann Granulome zeigen) bestätigt werden.
• Biopsiestellen und Befunde:
  • GPA: Die Gewebebiopsie von einer Stelle der aktiven Erkrankung zeigt segmentale, sichelförmig-nekrotisierende Glomerulonephritis Glomerulonephritis Membranoproliferative Glomerulonephritis mit geringer/keiner Immunglobulin- oder Komplementablagerung (pauci-immun); Nieren- und Lungenbiopsien sind die spezifischsten.
  • MPA: Lungenbiopsie und/oder Nierenbiopsie (crescentic Glomerulonephritis Glomerulonephritis Membranoproliferative Glomerulonephritis) zeigt nekrotisierende Arteriitis (histologisch identisch mit Polyarteritis nodosa).
  • EGPA: Lungenbiopsie zeigt kleine, nekrotisierende Granulome mit nekrotisierender Vaskulitis, mit Beteiligung kleiner Arterien Arterien Arterien und Venolen.

Weitere Laborparameter:

• ↑ BSG, normozytäre normochrome Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Leukozytose und Thrombozytose
• ↑ Kreatinin
• Proteinurie
• Zytopenien
• Eosinophilie

Bildgebende Verfahren: Röntgen-Thorax und CT:

• Konsolidierung
• Knötchen
• Pleuraerguss Pleuraerguss Pleuraerguss
• Flüchtige Infiltrate
• Hiläre Adenopathie

Andere Diagnosen für ANCA positive Diagnosen

• Goodpature-Syndrom
• Arzneimittelinduzierte Vaskulitis
• Polyarteriitis nodosa
• Primär sklerosierende Cholangitis Primär sklerosierende Cholangitis Primär sklerosierende Cholangitis
• Colitis ulcerosa Colitis ulcerosa Colitis ulcerosa

Therapie

Alle Personen mit einer bestätigten Diagnose von AAV benötigen eine immunsuppressive Therapie. Bei einer Verdachtsdiagnose bei folgenden vorliegenden Kriterien kann eine Therapie frühzeitig eingeleitet werden:

• Suggestive klinische Merkmale
• + ANCA-Test
• ↓ Wahrscheinlichkeit anderer Ätiologien

Remissionsinduktion

• MPA und GPA:
  • Cyclophosphamid + Glukokortikoide Glukokortikoide Glukokortikoide sind der Standardansatz für die Remissionsinduktion.
  • Rituximab Rituximab Immunsuppressiva ist eine weniger toxische Alternative zu Cyclophosphamid zur Induktion einer Remission bei GPA oder MPA.
• EGPA:
  • Glukokortikoide Glukokortikoide Glukokortikoide allein sind für die Behandlung von EGPA in der Regel ausreichend.
  • Zytostatika (Cyclophosphamid) sind bei < 20 % der Personen erforderlich.
• Bei Komplikationen (z. B. RPGN oder Lungenblutung) kann eine Plasmapharese erforderlich sein.

Aufrechterhaltung der Remission

Sobald eine Remission erreicht ist, wechseln die Patienten zu weniger toxischen Mitteln:

• Azathioprin
• Rituximab Rituximab Immunsuppressiva
• Methotrexat

Allgemeine Maßnahmen

• Antibiotikaprophylaxe Antibiotikaprophylaxe Chirurgische Infektionen während einer immunsuppressiven Therapie
• Trimethoprim-Sulfamethoxazol zur Vorbeugung einer Pneumocystis-Pneumonie Pneumocystis-Pneumonie Pneumocystis jirovecii/Pneumocystis-Pneumonie (PCP) (PCP)

Vergleichstabelle

Tabelle mit Hinweisen zu Labor- und klinischen Merkmalen der 3 Haupttypen von AAV:

Differenzialdiagnosen

• Arzneimittelinduzierte ANCA-Vaskulitis: Eine ANCA-positive Vaskulitis durch Medikamentenexposition (Propylthiouracil, Methimazol, Carbimazol, Hydralazin und Minocyclin) ist mit der Entwicklung einer Vaskulitis verbunden, die allgemeine Symptome wie Arthralgien, Müdigkeit und Hautausschlag Hautausschlag Generalisierte und lokalisierte Exantheme verursacht. Es kann jedoch auch das gesamte Spektrum der klinischen Symptome (einschließlich schnell fortschreitender Niereninsuffizienz und alveolärer Blutungen) auftreten.
• Goodpasture-Syndrom Goodpasture-Syndrom Goodpasture-Syndrom: eine seltene Autoimmunerkrankung, bei der Antikörper die Basalmembran Basalmembran Syndrom der dünnen Basalmembran in Lunge Lunge Lunge: Anatomie und Nieren Nieren Niere angreifen, was zu Lungenblutungen und Nierenversagen führt. Das Goodpasture-Syndrom Goodpasture-Syndrom Goodpasture-Syndrom führt zu dauerhaften Lungen- und Nierenschäden und oft zum Tod. Die Behandlung umfasst Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems (z. B. Kortikosteroide und Cyclophosphamid) und Plasmapherese.
• Polyarteriitis nodosa: eine systemische Vaskulitis kleiner und mittlerer Gefäße. Polyarteritis nodosa betrifft die Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, periphere Nerven, Muskeln, Gelenke, den Magen-Darm-Trakt und die Nieren Nieren Niere. Betroffene stellen sich mit unspezifischen Symptomen, Bluthochdruck, erhöhtem Risiko für Myokardinfarkt Myokardinfarkt Myokardinfarkt und Polyneuropathie Polyneuropathie Polyneuropathie vor. Die Angiographie Angiographie Herzchirurgie zeigt ein wulstiges Erscheinungsbild alternierender Aneurysmen und Gefäßstenosen. Die Behandlung besteht in immunsuppressiven Therapien.
• Riesenzellarteriitis Riesenzellarteriitis Riesenzellarteriitis und Polymyalgia rheumatica: eine Vaskulitis der mittleren und großen Arterien Arterien Arterien (insbesondere der Halsschlagadern und der Aorta). Patienten mit neu auftretenden Kopfschmerzen, empfindlicher/verhärteter Schläfenarterie, Claudicatio masseterica und Amaurosis fugax. Laboruntersuchungen zeigen erhöhte BSG- und CRP-Werte. Die Biopsie zeigt eine mononukleäre Infiltration der Gefäßwände und die Bildung von Riesenzellen. Die Behandlung beinhaltet die sofortige Gabe von Glukokortikoiden.
• Purpura Schönlein–Henoch: eine autoimmune Vaskulitis kleiner Gefäße. Die Erkrankung stellt sich typischerweise als Trias aus Bauchschmerzen, Hämaturie und purpurischem Hautausschlag Hautausschlag Generalisierte und lokalisierte Exantheme dar. Die Pathophysiologie beinhaltet die Ablagerung des IgA-Immunkomplexes in mehreren Gefäßen nach einem Trigger. Die Symptome hängen vom Gewebe ab, das von den Gefäßen versorgt wird. Die Krankheit basiert auf einer klinischen Diagnose und wird symptomatisch behandelt.
• Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis: eine entzündliche Polyarthritis mit Schmerzen in symmetrischen Gelenken. Der Schmerz ist morgens schlimmer, bessert sich aber im Laufe des Tages. Die proximalen Interphalangeal- und Metacarpophalangealgelenke sind eingeschlossen, aber die distalen Interphalangealgelenke Interphalangealgelenke Hand bleiben verschont. Die Behandlung erfolgt mit NSAIDs NSAIDs Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika, Methotrexat, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin und TNF-α-Hemmern.
• Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes: eine chronische entzündliche Erkrankung mit Beteiligung der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, Gelenke, Nieren Nieren Niere, Blutzellen und des ZNS. Der Zustand ist eine Autoimmunerkrankung, die mit der Bildung von Autoantikörpern wie ANA, Anti-Smith und Anti-Doppelstrang-DNA (dsDNA) verbunden ist. Zu den Symptomen gehören Schmetterlingserythem, Gelenkschmerzen, Fieber Fieber Fieber, Proteinurie, Bluthochdruck, Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Lymphopenie, Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter und/oder Psychosen.