Fructose ist ein Kohlenhydrat, das natürlich in Obst vorkommt und als Saccharose in vielen weiteren Lebensmitteln enthalten ist. Während angeborene Störungen des Fructosestoffwechsels und die Fructoseintoleranz relativ selten sind, belegen zahlreiche klinische Studien den Zusammenhang zwischen einer erhöhten Fructoseaufnahme und Erkrankungen wie dem metabolischen Syndrom und der nicht-alkoholischer Fettleber.
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Fructosetransporter

Bild: “Intestinal monosaccharide transporters” von NuFS, San Jose State University. Lizenz: CC BY-SA 3.0


Chemische Eigenschaften der Fructose

Schematische Darstellung der D-Fructose und L-FructoseFructose (früher auch Laevulose für „Linksdrehend“) mit der Summenformel C6H12O6 gehört zu den Hexosen, den Zuckern mit 6 Kohlenstoffatomen. Des Weiteren besitzt sie eine Ketogruppe, definiert als ein Kohlenstoffatom mit einer Doppelbindung zu einem Sauerstoffatom. Deshalb ist Fructose gleichzeitig eine Ketose. Da das Molekül optisch aktiv ist, kommt sie in zwei spiegelbildlichen Isomeren, den sogenannten Enantiomeren vor. Diese werden meistens in der Fischer-Projektion abgebildet. Dabei handelt es sich um eine offenkettige Darstellung, um die Raumstruktur von chiralen Verbindungen zu verbildlichen.

Schematische Darstellung der Harworth-SchreibweiseDer Stereodeskriptor D steht dabei für Dexter (lateinisch für rechts), da der horizontale Rest mit der höheren Priorität, also das in der Fischerprojektion unterste OH nach rechts zeigt. Gegenteilig verhält es sich mit dem L, für laevus (lateinisch für links). Das Enantiomer L-Fructose ist physiologisch allerdings ohne Bedeutung.

Daneben existiert noch die Haworth-Schreibweise, bei der das Molekül als ebener Ring gezeichnet wird. Bei der Fructose handelt es sich hier um eine Besonderheit, da sie in kristalliner Form als Sechsring (sogenannte Fructopyranose) und in gebundener Form als Fünfring (sogenannte Fructofuranose) vorliegt. Die α- und β-Anomere der jeweiligen Ringformen können in wässriger Lösung ineinander umgewandelt werden und stehen untereinander in einem Gleichgewicht.

Vorkommen von Fructose in Lebensmitteln

Fructose (von lateinisch fructis: Frucht) kommt natürlich als Monosaccharid, also Einfachzucker vor allem in Kernobst (zum Beispiel 6g Fructose pro 100g Apfel) und Honig (40g pro 100g) vor. Den Hauptteil der Fructose nehmen wir allerdings in Form des Disaccharids Saccharose (von lateinisch saccharum: Zucker) unserem umgangssprachlichen Haushaltszucker auf. Bei Saccharose handelt es sich um ein Molekül aus α-D-Glucose und β-Fructose, welche über eine α,β-1,2-glycosidische Bindung verbunden sind.

Zunehmend enthalten industriell gefertigte Lebensmittel aus Mais gewonnene Fructose in Form des high-fructose-corn syrups, in Deutschland als Glucose-Fructose-Sirup deklariert. Aufgrund des sehr süßen Geschmacks und der guten Wasserlöslichkeit wird dieser vor allem zum Süßen von Softdrinks genutzt.

Aufnahme der Fructose in die Zelle

Im oberen Dünndarm wird Saccharose zunächst durch das Enzym Saccharase in Glucose und Fructose gespalten. Die Resorption von Fructose aus dem Darmlumen des Dünndarms in die Enterocyten (lateinisch für Darmzellen) erfolgt im Gegensatz zur Glucose passiv, also energieunabhängig. Der Fructosetransporter GLUT5 (weniger auch andere Klasse II Zucker-Transporter wie GLUT7, 9 und 11) transportiert Fructose entlang ihres Konzentrationsgradienten in das Zellinnere.

Fructose wird demnach wenn zwischen intra- und extrazellulär ein Gleichgewicht erreicht ist, nichtmehr aufgenommen und somit nie vollständig resorbiert. Dies bedeutet, dass Fructose, bei sehr hoher Aufnahme mit der Nahrung, im Darm osmotisch wirksam wird und vor allem bei Kleinkindern zu Durchfall führen kann.

Fructosetransporter

Bild: “Intestinal monosaccharide transporters” von NuFS, San Jose State University. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Durch die basolaterale, also die der Blutbahn zugewandte, Zellmembran der Darmzellen gelangt Fructose hauptsächlich mit Hilfe des GLUT2-Transporters. Dieses Transportprotein schleust ebenso Glucose und Galactose ins Blut. Über die Pfortader erfolgt anschließend der Blutfluss vom Dünndarm zur Leber.

Fructose-Abbau in den Leberzellen

Da die Fructoseaufnahme in die Zellen insulinunabhängig ist, wurde Fructose lange Zeit für sogenannte Diätprodukte für Diabetiker als Süßungsmittel genutzt. Seit 2010 sind solche Produkte allerdings nicht mehr erhältlich.

Fructose in Glycolyse

  • D-Fructose wird in den Zellen der Leber, denHepatozyten, durch das Enzym Fructokinase (auch Ketohexokinase genannt) in D-Fructose-1-phosphat umgewandelt, so kann sie die Zelle nicht mehr verlassen. Diese Reaktion ist ATP-abhängig.
  • Fructose-1-Phosphat wird durch Aldolase B in Dihydroxyacetonphosphat und Glycerinaldehydgespalten. Dihydroxyacetonphosphat ist ein Zwischenprodukt der Glycolyse und wird zur Energiegewinnung weiter verstoffwechselt.
  • Glycerinaldehyd wird durch die Triosekinase ATP-abhängig zu Glycerinaldehyd-3-Phosphat phosphoryliert und kann so in die Glykolyse oder die Triglyceridsynthese eintreten und als Depotfett angelagert werden.

Die essentielle Fructosämie und Fructosurie

Der essentiellen Fructosämie und Fructosurie liegt ein Defekt der Fructokinase der Hepatozyten zu Grunde. Dieser Enzymausfall führt zur Anhäufung von Fructose im Blut (Fructosämie) und im Urin (Fructosurie). Diese seltene Erkrankung hat keinen pathologischen Wert und ist somit nicht behandlungsbedürftig. Die Patienten haben keine Symptome und die essentielle Fructosämie bzw. -urie ist in den meisten Fällen eine Zufallsdiagnose.

Die hereditäre Fructoseintoleranz

Die Inzidenz dieser seltenen, autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung liegt je nach Quelle bei 1:20.000 bis 1:130.000. Ursächlich ist ein Defekt des Enzyms Aldolase B, welches normalerweise Fructose-1-phosphat in den Hepatozyten zu Dihydroxyacetenphosphat und Glycerinaldehyd spaltet. Aldolase A, ein Enzym der Glykolyse, ist von diesem Defekt nicht betroffen. Die Aldolase A verstoffwechselt Fructose-1-phosphat allerdings 50mal langsamer als ihr eigentliches Substrat Fructose-1,6-bisphosphat.

Hierdurch kommt es zu einer Ansammlung von Fructose-1-phosphat in den Hepatozyten. Dort hemmt es Enzyme der Glykolyse und Gluconeogenese wie zum Beispiel die Fructose-1,6-bisphosphatase und die Glycogenphosphorylase. In Hungerperioden kommt es so zu lebensgefährlichen Hypoglykämien, da keine Glucose aus Glykogen synthetisiert werden kann. Zudem bildet sich eine Hepatomegalie mit fortschreitender Zerstörung der Leber bis hin zur Leberzirrhose aus.

Die ersten Symptome treten meist mit dem Beginn des Zufütterns von Babybreien, die Obst enthalten auf, da Muttermilch fructosefrei ist. Bei milden Formen hat das Kind oft eine Aversion gegen Fruchtsäfte und andere fructosehaltige Nahrungsmittel, gedeiht schlecht und weint viel. Bei schweren Verläufen werden die Säuglinge hypoglykämisch, mit Symptomen der adrenergen Gegenreaktion wie Schwitzen, Zittern, Erbrechen, Krampfanfällen bis hin zum Koma. Da die Aldolase B auch in der Niere vorhanden ist, führt die hereditäre Fructoseintoleranz auch zur Nierenschädigung mit Proteinurie (der vemehrten Ausscheidung von Eiweißen im Urin).

Die Diagnostik erfolgt mit molekulargenetischen Tests, welche die 3 häufigsten Mutationen (A149P, A174D and N334K) der Aldose B abdecken. Einer dieser drei Mutationen ist bei 90% der Betroffenen nachzuweisen. Das Neugeborenen-Screening erfasst die hereditäre Fructoseintoleranz nicht.

Wie bei den meisten angeborenen Stoffwechselstörungen, ist die einzig effektive Therapie das komplette Meiden von fructosehaltiger Nahrung. Bei Kleinkindern sollten Vitamine, die in Obst und Gemüse enthalten sind, zugeführt werden. Als Verlaufsparameter dient die partielle Thromboplastinzeit (PTT) und Antithrombin III, da diese Gerinnungsparameter bzw. -faktoren bereits bei geringem Leberschaden pathologisch auffallen.

Besondere Vorsicht ist bei Sorbit-Infusionen geboten. Diese werden nur noch selten aufgrund ihrer osmotischen Wirksamkeit zur Hirndrucksenkung genutzt. Auch Sorbitol kann bei der hereditären Fructoseintoleranz nicht abgebaut werden und zu denselben Symptomen bis hin zum Tod führen.

Die intestinale Fructoseintoleranz

Wesentlich häufiger als die hereditäre Fructoseintoleranz ist die intestinale Fructoseintoleranz. Etwa 1/3 der Menschen leidet unter einer Fructosemalabsorption, was bedeutet, dass im Dünndarm nur eine geringe Menge an Fructose resorbiert wird und so ein erheblicher Teil in den Dickdarm gelangt. Im Dickdarm erhöht Fructose den osmotischen Druck und entzieht dem Darm so Flüssigkeit.

Außerdem fermentieren die Bakterien der Colonflora die Fructose zu Kohlenstoffdioxid, kurzkettigen Fettsäuren und Methan. Hierdurch kann es zu Durchfall und Meteorismus kommen und man spricht dann von intestinaler Fructoseointoleranz. Unter dieser leiden wiederrum etwa 1/3 der Menschen mit Fructosemalabsorption.

Die Ursachen für die Fructosemalabsorption sind vielfältig, so kann zum Beispiel eine unterdurchschnittliche Anzahl oder Leistung von GLUT5 ursächlich sein, aber auch eine schnelle Dünndarmpassage des Speisebreis. Es ist durchaus möglich, dass es sich bei der Fructoseintoleranz ähnlich wie bei der Lactoseintoleranz viel mehr um eine Normvariante, als um eine Krankheit handelt.

Sekundär kann eine intestinale Fructoseintoleranz auch auf dem Boden einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung, die den Dünndarm betrifft entstehen. Beim Morbus Crohn wird die Dünndarmschleimhaut beispielsweise so stark zerstört, dass Fructose nichtmehr resorbiert werden kann. Wie bei der hereditären Fructosetoleranz besteht die einzig effektive Therapie aus Meiden von Fructose, Sorbitol und anderen Oligo- (Mannit, Xylit) oder Dissacchariden, da auch diese oft die selben Symptome auslösen.

Warum die meisten Fructoseintoleranten trotzdem Saccharose vertragen liegt am GLUT2-Trasportprotein. Auch in der apikalen Membran der Dünndarmzellen befindet sich GLUT2, welches schnell in die Zellmembran eingebaut wird, wenn das Transportprotein SGLT1, ein ATP-abhängiger Natrium-Glucose-Cotransporter, Glucose transportiert. GLUT2 schleusst dann Glucose als auch Fructose unabhängig von GLUT5 in die Enterocyten. Die deutsche Gesellschaft für Ernährung, rät daher nicht zu einer Diät ohne Obst und fructosehaltiges Gemüse, sondern zu Früchten, welche in etwa gleichen Anteilen Glucose und Fructose enthalten.

Fructosämie/ -urie Hereditäre Fructoseintoleranz Intestinale Fructoseintoleranz
Häufigkeit Unbekannt, da oft Zufallsdiagnose 1 : 20.000 – 1 : 130.000 ca.10 % der Bevölkerung
Defekt Fructokinase Aldolase B GLUT5
Symptome Keine Hypoglykämien, Leberfribrose/ -zirrhose, Nierenschäden Meteorismus, Flatulenzen, Diarrhoe
Therapie Nicht notwendig Strikte Diät ohne Fructose Diät mit wenig Fructose

Fructose Biosynthese aus Glucose

Über den sogenannten Polyolweg ist eine Biosynthese von Fructose aus Glucose im extrahepatischen Gewebe möglich. Dies erfolgt insbesondere testosteronabhängig in den Glandulae vesiculosae, den Samenblasen, des Mannes. Fructose ist dann zu einem hohen Anteil in der Samenflüssigkeit enthalten, und dient den Spermien im Ejakulat als Nährstoff. Mit dem Fructolyse-Test wird der Fructosegehalt des frischen Ejakulats bestimmt. Ist der Gehalt erniedrigt, spricht dies für eine Unterfunktion der testosteronproduzierenden Leydig-Zellen in den Hoden.

  • Die Aldosereduktasereduziert zunächst die Aldehydgruppe am C-Atom 1 der Glucose zu einer -CH2OH-Gruppe. Die entstehende Verbindung heißt Sorbitol (oder kurz Sorbit).
  • Danach wird Sorbitol am C-Atom 2 durch die Sorbitoldehydrogenase oxidiert, es entsteht Fructose.
Polyol metabolic pathway

Bild: „Polyol pathway” von LHcheM. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Für die Aldolasereduktase dient NADPH als Cosubstrat, welches zu NADP oxidiert. Im zweiten Schritt wird NAD+ durch die Sorbitoldehydrogenase zu NADH reduziert. Netto führt dies zu einer Umwandlung von NADPH zu NADH, was für Langzeitfolgen eines dauerhaft erhöhten Blutzuckerspiegels verantwortlich gemacht wird. Dies ist darauf zurück zuführen, dass NADPH antioxidativ wirkt und dem Körper als Substrat fehlt.
Außerdem kann bei Diabetes mellitus eine erhöhte Fructose-Konzentration in der Augenlinse über den Polyolweg zur Ausbildung eines Katarakts, dem grauen Star führen. Sorbitol und Glucose wirken stark osmotisch und führen zur Quellung der Augenlinse.

Fructose als Krankheitsauslöser

Mehrere Studien, unter anderem eine Studie vom Deutschen Institut für Ernährungsforschung, belegen einen Zusammenhang zwischen vermehrter Fructoseaufnahme und Adipositas. Fructose steigert nicht nur die Lipogenese, sondern führt auch zu einem gesteigerten Hungergefühl, da kein Insulin ausgeschüttet wird, welches auch ein Sättigungshormon ist.

Zudem führt eine fructosereiche Ernährung zu einem Anstieg der Plasmalipide und zur Insulinresistenz. Fructose wirkt also dauerhaft diabetogen und das stärker als Glucose. Insgesamt steigert Fructose also die Inzidenz für das Auftreten eines metabolischen Syndroms, welches als das gemeinsame Auftreten von Adipositas, Dyslipoproteinämie, gestörter Glucosetoleranz und arterieller Hypertonie definiert ist.

Andere Untersuchungen zeigen einen Zusammenhang zwischen Fructoseaufnahme und nicht-alkoholischer Fettleber (Steatosis hepatis) auf, welche eine Vorstufe der Leberzirrhose ist.
Auch das Risiko für Gicht wird vor allem durch mit Fructose gesüßte Softdrinks stark erhöht, wie prospektive Studien mit mehreren tausend Patienten belegen. Ursache ist der Verbrauch von ATP beim Abbau von Fructose.Es fällt IMP an, das über den Purinabbau die Konzentration der Harnsäure ansteigen lässt.

Neusten Studien zu Folge steigt selbst das Risiko von Krebserkrankungen wie zum Beispiel des Pankreas-Carcinoms durch eine fructoselastige Diät. Fructose trägt sie zur Synthese von Nukleinsäuren bei, was die Proliferation von Krebszellen begünstigt.

Aus diesen Gründen empfiehlt die Food and Agriculture Organization of the United States die tägliche Aufnahme an freien Zuckern wie Fructose auf weniger als 10 % der Gesamtenergiemenge zu reduzieren.

Beliebte Prüfungsfragen zur Fructose

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangaben.

1. Die Fructoseaufnahme in die Dünndarmzellen erfolgt…

  1. …über einen Natrium-Symport.
  2. …insulinabhängig über das Transportprotein GLUT2.
  3. …entlang des Konzentrationsgradienten über das Transportprotein GLUT5.
  4. …energieabhängig über eine Natrium-Kalium-ATPase.
  5. …nur in Form von Saccharose über das Transportprotein GLUT2.

2. Im Fructolyse-Test deutet ein verminderter Ausgangsgehalt an Fructose im Ejakulat auf eine Funktionsstörung welcher Zellen hin?

  1. Leydig-Zellen
  2. Sertoli-Zellen
  3. Prostata-Zellen
  4. Epididymis-Zellen
  5. Spermatozyten I

3. Was trifft nicht auf die hereditäre Fructoseintoleranz zu?

  1. Sie wird autosomal-rezessiv vererbt.
  2. Ursächlich ist ein Defekt der Aldolase B.
  3. In Fastenperioden kann es zu lebensgefährlichen Hypoglykämien kommen.
  4. Die Kinder sollten nicht gestillt werden, da Galactose zu den selben Symptomen führt.
  5. Bei Betroffenen kann zum Zeitpunkt der Diagnose eine Hepatomegalie bestehen.

Quellen

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Lösungen zu den Prüfungsfragen: 1C, 2A, 3D



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Ein Gedanke zu „Fructose – Aufnahme in die Zelle, Abbau und Biosynthese

  • Manuela Fischer

    ist das mit der aussage in bezug auf xylit belegt?
    ich habe grade angefangen mich mit dem thema xylit auseinanderzusetzen. ich habe hier probeweise mal was bestellt http://www.xacara.de . soll ich das jetzt wieder zurückschicken oder wie?
    ich bin verwirrt
    mit freundlichen grüßen
    manu