Biotransformation der Leber

Allgemeine Grundlagen (Definition)

Der menschliche Körper ist einer Vielzahl von Stoffen ausgesetzt, die toxisch wirken können, wenn sie nicht richtig entsorgt werden. Dabei spielen einerseits körpereigene Substanzen eine Rolle. Besonders lipophile Stoffe wie Steroidhormone oder Bestandteile der Galle (z. B. Bilirubin Bilirubin Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin) können aufgrund ihrer hydrophoben Molekülstruktur nicht ohne Weiteres über die Niere oder den Darm ausgeschieden werden. Aber auch Xenobiotika, also körperfremde Stoffe wie einige Medikamente, Konservierungsstoffe oder Pestizide, machen dem Körper Probleme.

Aus diesem Grund werden diese organischen Moleküle durch den enzymatisch gesteuerten Prozess der Biotransformation in hydrophilere Formen umgewandelt, wodurch sie leichter ausgeschieden werden. Andererseits gibt es aber auch Stoffe, die durch den Prozess der Biotransformation erst biologisch aktiv werden (z. B. Prodrugs). Es wird hier von der Giftung eines Stoffes gesprochen.

Das Organ, das mit Abstand den größten Beitrag zur Biotransformation beiträgt, ist die Leber Leber Leber. Aber auch andere Organe wie die Niere und der Darm, über die die konjugierten Stoffe ausgeschieden werden, sowie die Lunge Lunge Lunge: Anatomie können an der Biotransformation beteiligt sein. Das Organell, in dem die Biotransformation stattfindet, ist das Mikrosom, welches einen Teil des glatten endoplasmatischen Retikulums darstellt. Die beteiligten Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme sind insgesamt eher Substrat-unspezifisch, wodurch eine Vielzahl von Fremdstoffen über wenige Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme unschädlich gemacht werden können.

Phasen der Biotransformation

Die Biotransformation wird in zwei Phasen unterteilt. In der ersten Phase (Phase I) werden dem hydrophoben Stoff polare funktionale Gruppen kovalent angefügt. Dabei spielen Schwefel und Hydroxylgruppen eine wichtige Rolle. Dadurch dass es nun zu Ladungsverschiebungen innerhalb des Moleküls kommt, können weitere Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme die zweite Phase der Konjugatbildung einleiten (Phase II). In diesen Reaktionen werden die auszuscheidenden Stoffe mit weiteren Stoffen bzw. Stoffgruppen konjugiert. Die in Phase I angefügten polaren Gruppen sind eine Voraussetzung für diese Reaktionen. Durch ihren stark polaren Charakter können die Moleküle dann über Urin oder Fäzes ausgeschieden werden.

Phase I-Reaktionen

Ziel der Phase I–Reaktionen ist es, das Molekül durch das Einfügen funktioneller Gruppen auf die Phase II–Reaktionen vorzubereiten. Daran beteiligte Reaktionen sind Oxidationen, Reduktionen und Hydrolysereaktionen, die auch als Umwandlungs- oder Funktionalisierungsreaktionen bezeichnet werden.

Bei den Oxidationsreaktionen der Phase I sind vor allem die Cytochrom-P-450 (CYP) Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme zu nennen. Diese Enzymgruppe ist als Monooxidase aktiv, überträgt also ein Sauerstoffatom auf das Substrat, und befindet sich fast ausschließlich in der Leber Leber Leber. Es gibt eine Vielzahl von Isoenzymen, wobei das Isoenzym CYP3A4 das häufigste ist und einen Großteil von Medikamenten oxidiert. Das Enzym hat daher eine relativ geringe Substratspezifität und Medikamente können um die Bindung an CYP3A4 konkurrieren, wodurch sie jeweils länger biologisch aktiv sind, wenn sie gleichzeitig appliziert werden. Andererseits gibt es auch Induktoren des CYP-Enzyms, wodurch Medikamente schneller als gewöhnlich abgebaut werden. Diese Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme der Biotransformation sind daher von hoher klinischer Relevanz.

Die CYP-Enzyme tragen eine Hämgruppe, die in der Ausgangssituation ein dreifach positiv geladenes Eisen-Ion enthält. Durch die Umwandlung von NADPH in NADP⁺ + H⁺ nach Substratbindung wird ein Elektron frei, welches das Eisen Eisen Spurenelemente zu einem zweifach positivem Ion reduziert. Dadurch ist das Enzym in der Lage, molekularen Sauerstoff (O2) zu binden. Eines der Atome wird dann auf das Substrat übertragen, das andere reagiert mit zwei Protonen zu H₂O. Beispielsweise können durch die Einbringung eines Sauerstoffatoms in ein Ringsystem Ringe aus drei Atomen entstehen (Epoxide), die sehr reaktiv sind und z. B. schnell hydrolysiert werden können, wodurch weitere polare Gruppe eingelagert werden.

Auch die Alkohol- und Aldehyddehydrogenasen für den Abbau von Alkoholen sind Oxidationsreaktionen der Phase I. Ein weiteres bekanntes Beispiel ist die Xanthin-Oxidase, die beim Abbau von Purinen zu Harnsäuren eine zentrale Rolle spielt und mit Allopurinol Allopurinol Medikamente zur Behandlung von Gicht als Gicht-Therapie gehemmt werden kann.

Neben den Oxidationen spielen auch Reduktasen und Esterasen eine Rolle bei der Phase I der Biotransformation. Während ebenfalls die CYP-Enzyme Reduktase-Aktivität besitzen können, sind Esterasen eigenständige Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme, die Esterbindungen durch Wasserbindungen (hydrolytisch) spalten. Dadurch entstehen Alkohole und Säuren, die funktionelle Gruppen für Phase II–Reaktionen darstellen.

Phase II–Reaktionen

Bei den Phase II–Reaktionen werden Stoffe oder Stoffgruppen an die in der Phase I vorbereiteten Substrate gebunden. Dabei ist es wichtig, dass diese zu übertragenden Stoffen vorher aktiviert werden. Durch die Bindung an ein Koenzym entsteht ein hohes Gruppenübertragungspotenzial, wodurch die Gruppen leicht auf die auszuscheidenden Substrate übertragen werden können.

Mengenmäßig am bedeutendsten ist die Konjugation mit Glucuronat. Der Ausgangsstoff ist dabei UDP-Glucuronat. Dieser kann auf Hydroxyl-, Amino-, Carboxy und SH-Gruppen übertragen werden. Die Reaktion wird durch eine Glucuronyltransferase katalysiert, deren Expression im glatten endoplasmatischen Retikulum des Hepatozyten Hepatozyten Leber am höchsten ist.

Glutathion ist Peptid aus drei Aminosäuren, von denen die mittlere Cystein Cystein Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren ist. Durch die SH-Gruppe des Cysteins kann auch Glutathion, das sonst vor allem als Antioxidans bekannt ist, bei den Phase II–Reaktionen mitwirken. In diesem Prozess werden die anderen beiden Aminosäuren ( Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren und Glycin) abgespalten und das Cystein Cystein Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren wird durch Anfügen einer Acetylgruppe zu Mercapturat. Diese kann anschließend Konjugationsreaktionen eingehen.

Neben dieser Reaktion mit dem zentralen Cystein Cystein Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren des Glutathions können auch weitere Aminosäuren acetyliert werden. Dadurch können einige Stoffe, wie das Isoniazid, aus der Tuberkulose-Therapie besser ausgeschieden werden.

Über das Zwischenprodukt 3’-Phosphoadenosin-5’-phosphosulfat (PAPS) können polare Sulfatgruppen auf Substrate übertragen werden. Die dabei aktiven Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme heißen Sulfotransferasen und können die Übertragung von Sulfat auf OH- und Aminogruppen katalysieren.

Auch Methylgruppen können auf die Substrate übertragen werden, wobei S-Adenosylmethionin (SAM) der Donor der Stoffgruppe ist. Außerdem können Aminosäuren mit den auszuscheidenden Stoffen konjugiert werden. Beispiele dafür sind Glycin oder Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren. Interessanterweise wird auch die Aminosäure Aminosäure Grundlagen der Aminosäuren Taurin, bekannt aus Energy-Drinks, für die Biotransformation genutzt.