Die Leber, das Zentralorgan des Stoffwechsels unseres Organismus, ist entscheidend an der Entgiftung des Körpers beteiligt. In diesem Artikel werden Sie über die genaueren Vorgänge informiert und erhalten prüfungsrelevante Informationen, die Ihnen im Physikum weiterhelfen werden. [toc]
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menschliche Leber

Bild: “Human Liver” von Suseno.


Aufgaben der Leber

Die Leber ist im erwachsenen Organismus das zentrale Organ des Stoffwechsels.  Zu ihren Aufgaben gehört die Produktion von Bluteiweißen (Albumin, Gerinnungsfaktoren), Galle und Abwehrstoffen, die Speicherung von Vitaminen, die Synthese von Ausgangsprodukten für die Hormonproduktion, die Speicherung von Glykogen aus Glucose als Energiereserve und die Entgiftung des Körpers von körpereigenen (Ammoniak) und körperfremden (z.B. Medikamente) Stoffen.

Lage der Leber

Bild: “Gallbladder-Liver-Pancreas Location” von Blausen. Lizenz: CC BY 3.0

Alle Nährstoffe, die aus dem Darm resorbiert und ins Blut aufgenommen werden, gelangen über die Pfortader Vena hepatis portae (Portalkreislauf) zur Leber und werden hier entweder entfernt oder bei Bedarf wieder ans Blut zurückgegeben.

Abbauprodukte, die in der Leber entstehen, können über 2 Wege abgegeben werden:

  • Ausscheidung über die Niere: gut wasserlösliche Produkte (Medikamente, Alkohol) werden von Leberzellen in die Lebersinusoide abgegeben, von dort gelangen sie über den Blutkreislauf in die Niere und werden mit dem Urin ausgeschieden
  • Ausscheidung über Galle: Als größte exokrine Drüse produziert die Leber davon etwa 600-800 ml pro Tag. Schlecht wasserlösliche Stoffe gelangen über die Gallenkapillaren in den Darm und werden über den Stuhl ausgeschieden

Form und Aufbau der Leber

menschliche Leber

Bild: “Human Liver” von Suseno.

Die dunkel-rot gefärbte Leber liegt im rechten Oberbauch, besitzt ein Gewicht von etwa 1,5-2 kg und ist von weicher Konsistenz.

Klinik: Aufgrund ihrer Konsistenz ist die Leber bei Unfällen anfällig für Rupturen, welche von intraabdominellen Blutungen begleitet werden können (stumpfes Bauchtrauma).

Umgebende Organe hinterlassen auf der Oberfläche charakteristische Impressionen.

Aufbau der Leber - Vorder- und RückseiteMan unterscheidet zwei Flächen, eine dem Zwerchfell zugewandte und mit ihm verwachsene Facies diaphragmatica und eine den Baucheingeweiden zugewandte Facies visceralis. Ventral geht die Facies diaphragmatica an der Margo inferior in die Facies visceralis über. Aufgrund der Verwachsung mit dem Zwerchfell ist die Leber atemverschieblich und bewegt sich bei Inspiration in kaudale Richtung. Die nicht verwachsene Oberfläche ist vom Peritoneum viscerale überzogen und liegt daher intraperitoneal.

Eine Kapsel aus Bindegewebe, die Tunica fibrosa oder Glisson-Trias, umgibt das ganze Organ. Sie ist mit dem Peritoneum durch eine Tela subserosa verbunden. Von der Kapsel einziehende Septen teilen die Leber in ihre vier morphologisch gut sichtbaren Lappen: Lobus dexter (größter Lappen), Lobus sinister, Lobus quadratus (ventral) und Lobus caudatus (dorsal).

Weiterhin ist die Einteilung in 8 makroskopisch nicht unterscheidbare Segmente von klinischer Relevanz. Sie leitet sich von der Anordnung der Blutgefäße und Gallengänge ab und ermöglicht für die Resektion einzelner Segmente eine klare Abgrenzung zu anderen Segmenten.

Segmente der LeberAb dem Beginn der makroskopisch dominanten Leberpforte (Porta hepatis) bis hin zu den kleinsten Einheiten der Leber verlaufen folgende Strukturen immer gemeinsam (Trias):

  • Arterielle Gefäße (sauerstoffreich, Arteria hepatica propria und Äste)
  • Portalvenöse Gefäße (nährstoffreich, Vena portae hepatis und Äste)
  • Gallengänge (Ductus hepatici dexter und sinister und Äste, vereinigen sich zum Ductus hepaticus communis)

Die abführenden Vv. hepaticae verlaufen unabhängig vom Trias!

Feinbau der Leber

Kleinstes nur spärlich vorhandenes Bindegewebe teilt das Leberparenchym in Leberläppchen (Lobuli hepatis). Sie sind polyedrisch und ordnen sich um eine zentral verlaufende Vene (Vena centralis) an. Mehrere aneinander liegende Leberläppchen bilden an ihrer Kontaktstelle periportale Felder, also bindegewebige Zwickel, in denen die oben genannten zuführenden Gefäße sowie abführenden Gallenwege verlaufen.

Je nach Betrachtung der im Mittelpunkt stehenden Funktion des Parenchyms, kann man drei funktionelle Einheiten voneinander unterscheiden: Ein Zentralvenenläppchen von einem Portalvenenläppchen (auch Periportal-/Portalläppchen) und einem Leberazinus.

mikroskopische Ansicht der Leber

Bild: “Microscopic Anatomy of the Liver” von philschatz. Lizenz: CC BY 4.0

Zentralvenenläppchen

Im Mittelpunkt dieser Funktionseinheit liegt die Vena centralis, um die radiär Bälkchen von Hepatozyten und Lebersinusoide angeordnet sind. Lebersinusoide sind erweiterte Räume zwischen den Leberzellbälkchen mit gefenstertem Endothel, in denen Blut aus der Pfortader und der A. hepatica propria in Richtung V. centralis fließt. Auf einer Strecke von 0,5 mm erfolgt hier der gesamte Stoffaustausch zwischen Blut und Hepatozyten. Das gefensterte Endothel ist vom benachbarten Leberparenchym durch ein mit Plasma gefüllten Raum, dem Spatium perisinusoideum oder Disse-Raum, getrennt.

Portalvenenläppchen

Wie der Name schon vermuten lässt, steht hier das periportale Feld im Mittelpunkt. Zentralvenen bilden die Ecken, die Galle verläuft im zentralen Ausführungsgang. Drei oder mehr Zentralvenenläppchen bilden ein Portalvenenläppchen.

Leberazinus

Die Einteilung in Leberazinus ergibt sich aus unterschiedlichen Stoffwechselzonen. Die Form eines Azinus ist rhombisch, jeweils zwei periportale Felder und zwei Vv. centrales bilden die Ecken der Raute.

Zelltypen der Leber

Leberzellen (Hepatozyten)

Sternförmig um die Zentralvene gelegen, besitzen diese großen Zellen aufgrund ihrer Stoffwechselaktivität viele Zellorganellen und besitzen oft mehrere Zellkerne. Zu ihren Aufgaben gehören die Bildung von Galle, der Abbau von Hormonen und die Regulation des Säure-Base-Haushaltes. Sie bilden ein einschichtiges bis mehrschichtiges Epithel. Die dem Disse-Raum zugewandte basolaterale Oberfläche zeigt einen Mikrovillibesatz. Gegenüberliegend ist der apikale oder biliäre Zellpol. Zwei gegenüberliegende apikale Membranen der Hepatozyten begrenzen die Canaliculi biliferi (Gallenkanälchen).

Kupffer-Zellen

Diese phagozytierenden Fresszellen sind Bestandteil des mononukleären Phagozytensystems des Immunsystems und sind antigenpräsentierende Makrophagen. Sie können Zelltrümmer, Fremdkörper, überalterte Erythrozyten und Bakterien aus dem Pfortaderblut aufnehmen, speichern und abbauen. Desweiteren liegen sie dem Sinusendothel auf und wölben ihren Zellkörper ins Sinusoidlumen vor.

Ito-Zellen

Diese fettspeichernden Sternzellen befinden sich im Disse-Raum und speichern Vitamin A. Nach erhöhter Vitamin A-Zufuhr proliferieren die Zellen. Ito-Zellen spielen bei der Pathogenese der Leberzirrhose eine wichtige Rolle und sollen für die erhöhte Kollagenproduktion verantwortlich sein.

Pit-Zellen

Die natural killer cells = NK-Zellen sind leberspezifische Lymphozyten und haften an Endothelzellen.

Die Entgiftung organischer Fremdstoffe: Biotransformation

Stoffe, die aus der Umwelt aufgenommen werden und nicht unmittelbar als Nahrungsstoffe Verwendung finden können, werden vom Organismus nach Möglichkeit ausgeschieden oder metabolisiert. Der Stoffwechsel derartiger Stoffe wird als Biotransformation bezeichnet. Duale Reihe Biochemie, S.756.

Die meisten Biotransformationsreaktionen finden in der Leber statt und umfassen enzymatisch katalysierte Reaktionen, die zum Ziel haben körpereigene oder körperfremde Stoffe wasserlöslich zu machen und auszuscheiden. In der Regel erfolgt eine Inaktivierung aktiver oder giftiger Substrate und zum Ziel der Unschädlichmachung.

Andererseits sind auch Stoffe bekannt, die erst durch diese Reaktion in giftige Stoffe umgewandelt werden und dem Körper dadurch erst schaden können. Das bekannteste Beispiel ist das Benzpyren, das im Tabakrauch von Zigaretten enthalten ist oder auch beim Grillen entsteht. Durch die Biotransformationsreaktion mit dem Cytochrom-P-450-Enzym entsteht das letztlich kanzerogene Diolepoxid, welches mit der Base Guanin der DANN reagiert und so einen nachhaltigen Schaden für den Organismus erzeugt.

Die Biotransformation umfasst zwei aufeinander folgende Reaktionstypen: Eine Phase-I-Reaktion (Umwandlungsreaktion) und eine Phase-II-Reaktion (Bildung von Konjugaten).

Phase-I-Reaktion

Diese Reaktion wird auch Umwandlungs- oder Funktionalisierungsreaktion bezeichnet. Der Name erlaubt einen Rückschluss über den Ablauf: Durch Oxidations-, Reduktions- und Hydrolysereaktionen werden an die Ausgangsverbindung funktionelle Gruppen angehängt oder freigelegt. Die an Oxidationsreaktionen beteiligten Monooxygenasen binden Sauerstoff und übertragen eines der beiden O-Atome auf das jeweilige Ausgangssubstrat.

Das zweite Atom wird unter Bildung von Wasser freigesetzt. Aufgrund des parallelen Reaktionsverhaltens dieser Enzymgruppe, also der Reaktion sowohl mit dem Sauerstoff als auch mit dem Substrat, werden Monooxygenasen auch als mischfunktionelle Oxygenasen bezeichnet. Die meisten Monooxygenasen sind Cytochrom-P-450-Enzyme (CYP), die sich untereinander in ihrer Substratspezifität unterscheiden.

Weitere Enzyme der Phase-I-Reaktion sind:

Katalyse von Oxidationen Katalyse von Reduktionen Katalyse von Hydrolysen
Monoaminooxidasen und FAD-haltige Monooxygenasen Cytocxhrom-P-450 Enzyme Esterasen
Xanthin-Oxidase Epoxid-Hydrolasen, teilweise mit Cytochrom-P-450 assoziiert
ALDH (Aldehyd-Dehydrogenase)
ADH (Alkohol-Dehydrogenase)

Phase-II-Reaktion

Bei dieser auch als Konjugationsreaktion bezeichneter Biotransformation werden Substrate mit zusätzlichen chemischen Gruppen verbunden. Substrate sind sowohl körpereigene Stoffe (Steroidhormone, Bilirubin, Gallenfarbstoffe) als auch Fremdstoffe (Medikamente, Alkaloide, Konservierungsstoffe, Umweltgifte). Auffällig bei Phase-II-Reaktionen ist, dass die übertragenen Gruppen zuvor durch die Bindung an ein Coenzym aktiviert wurden. Dadurch besitzen sie ein hohes Gruppenübertragungspotenzial. Bei der Abspaltung der Bindung wird viel Energie frei, welche durch energetische Kopplung zur Übertragung bei der Biotransformationsreaktion genutzt wird. An allen Reaktionen der Phase-II sind Transferasen beteiligt.

Konjugation mit Glucuronsäure:

Die Übertragung der Glucoronsäure erfolgt durch die UDP-Glucoronsäure auf OH-, COOH-, NH2- und SH-Gruppen körpereigener oder Fremdstoffe. Die so entstandenen Glucoronide werden über die Galle ausgeschieden.

Konjugation mit Glutathion:

Das Glutathion ist ein natürlicher Schutz der Zellen vor Sauerstoffradikalen. Es besteht aus dem Tripeptid Glu-Cys-Gly. Die Übertragung auf das Substrat katalysiert das Enzym Glutathion-S-Transferase (GST). Genauer gesagt wird die Konjugation durch die SH-Gruppe des zentralen Cysteins vermittelt. Nach der Abspaltung des Glutamins und des Glycins wird die verbliebene Aminogruppe des Cysteins acetyliert, es entsteht die Mercaptursäure, welche über die Niere ausgeschieden wird.

Konjugation mit Acetylgruppen:

Die Übertragung findet auf Aminogruppen statt und wird durch die N-Acetyltransferase katalysiert. Auf diese Weise findet eine Inaktivierung von Sulfonamiden statt, von Bedeutung ist das wichtige Tuberkulostatikum Isoniazid (INH).

Konjugation mit Methylgruppen:

Beteiligt ist S-Adenosylmethionin. Die Übertragung von Methylgruppen findet auf N-, O-, und S-Atome statt.

Konjugation mit Sulfatgruppen:

Die Sulfatgruppe wird vom 3′-Phosphoadenosin-5′-phosphosulfat (PAPS) gestellt und auf Amino- und OH-Gruppen übertragen.

Der Abbau von Ethanol

In Deutschland sind etwa 30-50% aller Erkrankungen dem Alkoholmissbrauch zuzuschreiben. Etwa 30.000 Menschen sterben an der „Droge“ Alkohol jährlich. Der Anteil des Ethanols am Energiestoffwechsel der deutschen Bevölkerung in der Bundesrepublik ist nicht unerheblich: etwa 1 l Ethanol konsumiert jeder Einwohner pro Monat, was etwa einen Anteil von 5% aller Energieträger der Nahrung ausmacht.

Ethanol in Form von Alkohol wird in der Leber zu Acetyl-CoA abgebaut. Dieser Prozess geschieht in drei Schritten: Zunächst wird Ethanol im Zytosol durch die Alkohol-Dehydrogenase zu Acetaldehyd oxidiert. Das Acetaldehyd wiederum wird durch die Aledhyd-Dehydrogenase zu Acetat oxidiert.

Alkohol-/Aldehyd-Dehydrogenase benötigen NAD+ als Oxidationsmittel. Die Oxidation des Ethanols findet desweiteren parallel noch in den Peroxisomen durch Peroxidasen statt. Diese katalysieren die Oxidation durch Wasserstoffperoxid (H2O2), das dabei zu H2O reduziert wird. Aus Ethanol entsteht hier ebenfalls Acetat.

Bei sehr häufigem bzw. chronischem Konsum von Alkohol, wie es bei Alkoholikern der Fall ist, findet man im endoplasmatischen Retikulum zusätzlich eine induzierbare mikrosomale Ethanol-Oxidase (MEOS). Dieses System betreibt einen von der Alkohol-Dehydrogenase unabhängigen Weg des Ethanolstoffwechsels in der Leber.

Entdeckt wurde es 1968 von Lieber und DeCarli. Die mikrosomale Ethanol-Oxidase gehört zu der Familie der Cytochrom-P-450-Familie bzw. der Monooxigenasen. Dieses Enzym nimmt ein Sauerstoffatom auf und überträgt eines der Atome auf das Substrat, das andere O2-Atom wird durch die Aufnahme von zwei Protonen zu Wasser umgesetzt. Auf diesem Weg wird die Bildung von Essigsäure katalysiert.

Durch die Aktivität des MEOS und die induzierten Cytochrome kann die Umsetzung anderer Substrate vermindert oder zu toxischen Metaboliten verschoben werden. Als Beispiel ist die nachteilige Wirkung mancher Medikamente bei Alkoholikern zu nennen, bei denen sich die Nebenwirkungen eines Medikaments stark bemerkbar machen können.

Desweiteren wurde untersucht, dass das MEOS eine Art Gedächtnis bzw. Erinnerungsfunktion besitzt. Denn durch die Aktivierung beim ersten kleinen Schluck Alkohol nach der Entziehungstherapie wird MEOS wieder generiert und verstoffwechselt Ethanol sehr schnell. Der Druck weiter zu trinken ist daher erhöht und führt nicht selten zu einem Rückfall.

Alkoholdehydrogenase

Alkoholhydrogenase

Bild: “Oxidation Methanols zu Formaldehyd durch die Alkoholdehydrogenase (ADH)” von Yikrazuul. Lizenz: gemeinfrei

Der Name Aldehydreduktase wird synonym für die Alkoholdehydrogenase (ADH) verwendet. Das Enzym gehört zu der Klasse der Oxidoreduktasen und kommt im menschlichen Organismus neben der Leber auch im Magen vor. ADH katalysiert sowohl die Reaktion von Ethanol zu einem Aldehyd, wie es beim Alkoholabbau der Fall ist, als auch die Rückreaktion des Acetaldehyds in Ethanol, wie sie im letzten Schritt der alkoholischen Gärung durch Hefe vorkommt (Fermentation).

Wie bei allen enzymatisch katalysierten Reaktionen, geht auch hier das Enzym unverändert aus der Reaktion hervor. Je nachdem, wie viel ADH im menschlichen Körper vorkommt, lässt sich schlussfolgern, welche Mengen an Alkohol der Mensch verträgt. Dies ist von Person zu Person unterschiedlich. Tendenziell sind Menschen der ostasiatischen Länder sowie indigene Völker aufgrund einer weniger effektiven Version der ADH empfindlicher gegenüber Ethanol als beispielsweise Europäer.

Man geht davon aus, dass, unabhängig vom Herkunftsland, im menschlichen Körper mindestens sechs ADH koexistieren, die sich nur geringfügig unterscheiden. Allen gemeinsam ist der Aufbau: Sie bestehen aus einem Dimer zweier Polypeptidketten, wobei jede Untereinheit zwei Zinkionen enthält, die essentiell für die Funktion des Enzyms sind. Das Zink-Ion ist im aktiven Zentrum lokalisiert und hat die Funktion, die Hydroxylgruppen des Ethanols zu stabilisieren. Bei der Oxidation des Ethanols zu Acetaldehyd ist der Cofaktor NAD beteiligt: C2H5OH+NAD→NADH+H+

Die Alkoholdehydrogenase ist auch dafür verantwortlich, dass andere Alkohole erst richtig toxisch werden. Sie oxidiert beispielsweise Methanol zum wesentlich giftigeren Methanal (Formaldehyd) und Ethylenglykol zu Glykol- und Oxalsäure. Therapiert wird diese Art von Vergiftung mit der Gabe von Ethanol. Denn solange der Ethanolabbau in der Leber stattfindet, wird Methanol mit der Niere ausgeschieden und es tritt keine Vergiftung auf.

Das Vorkommen der ADH wurde auch in Insekten, wie beispielsweise der Fruchtfliege, nachgewiesen. Dieses Enzym ist allerdings an kein Metallion gebunden und mit dem  Menschen in keinster Weise verwandt.

Die Folgen des Alkoholkonsums

Dem regelmäßigen Konsum von Alkohol werden präventive Auswirkungen nachgesagt. Schon ein halber Liter Bier oder Wein pro Tag sollen das Risiko einer Arteriosklerose vermindern. Ein übermäßiger Konsum von Alkohol gilt allerdings als gefährlich. Beim Abbau des Ethanols in der Leber kommt es zu einer überhöhten Produktion von NADH und Acetyl-CoA.

Das NADH hemmt den Citratzyklus und das Acetyl-CoA steigert die Synthese von Triacylglycerin (TAG) und Fettsäuren. Das Resultat ist die Entstehung einer Fettleber. Im weiteren Verlauf entzündet sich diese und es entwickelt sich eine Fettleberhepatitis. Als Eigenschutz produziert die Leber immer mehr Bindegewebe. Es entwickelt sich im fortgeschrittenen Stadium eine Leberzirrhose.

Leberzirrhose

Bild: “Analysis of mitochondrial transcription factor A SNPs in alcoholic cirrhosis” von Openi. Lizenz: CC BY 3.0

Durch die bindegewebigen Verwachsungen in der Leber ist ein kontinuierlicher ungestörter Blutfluss unmöglich. Es kommt zu einem Stau in der Portalvene. Das Blut sucht sich andere Wege zurück zum Herzen, u.a. entlang des Magens. Es kommt zu einer starken Erweiterung der Gefäße, die morphologisch aussehen wie Krampfadern und den Namen Varizen tragen. Diese Gefäße sind für die zusätzliche Blutlast allerdings nicht ausgelegt und sind daher einem hohen Risiko ausgesetzt zu platzen (Varizenblutung). Auch das Bilirubin, Abbauprodukt des Hämoglobins, wird nun vermehrt im Blut transportiert, was ein gelbes Erscheinungsbild der Haut und der darunter liegenden Gefäße verursacht (Gelbsucht= Ikterus).

Beliebte Prüfungfragen zur Entgiftungsfunktion der Leber

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangaben.

1. Welche der Aufgaben wird nicht von der Leber übernommen?

  1. Produktion von Bluteiweißen (Albumin, Gerinnungsfaktoren)
  2. Speicherung von Vitaminen
  3. Synthese von Ausgangsprodukten für die Hormonproduktion
  4. Produktion von Aldosteron

2. Welche Aussage stimmt?

  1. NK-Zellen sind Lymphozyten, die nicht nur in der Leber vorkommen.
  2. Die Vitamin A speichernden Ito-Zellen sind im Disse-Raum lokalisiert.
  3. Hepatozyten gehören zum mononukleären Phagozytensystem.
  4. Leberzellen produzieren die Alkoholdehydrogenase.

3. Welche Aussage zur Biotransformation ist nicht richtig?

  1. An den meisten Reaktionen sind Enzyme beteiligt.
  2. Die Leber ist der Hauptort der Biotransformationsreaktionen.
  3. Die Ethanol-Oxidase gehört zu der Familie der Cytochrom-P-450-Enzyme.
  4. Die Alkoholdehydrogenase ist ein Dimer aus Polypeptidketten mit einem zentralen Magnesium-Ion.

Quellen

Mikrosomales Ethanol-oxidierendes System via Wikipedia

Anatomie Physiologie Leber via medizinkompakt

Biochemie Duale Reihe, 2. Auflage, Thieme Verlag

Lösungen zu den Fragen: 1D, 2B, 3D

 

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Ein Gedanke zu „Die Entgiftungsfunktion der Leber

  • Kruse- Andreasson

    Sehr gute Erläuterungen.
    Vielen Dank!!!