Viele Bakterien sprechen von Natur aus oder aufgrund erworbener Resistenzen nicht auf die gängigen Antibiotika wie Penicilline oder Fluorchinolone an. Bei Infektionen mit diesen Erregern ist der gezielte Einsatz spezieller Antibiotika nötig. Bei lebensbedrohlichen Erkrankungen ist es zudem sinnvoll noch vor Kenntnis des Erregers ein Antibiotikum zu wählen, das ein breites Spektrum abdeckt. Dieser Artikel liefert einen Überblick über diese Reserveantibiotika, ihre Pharmakodynamik, Indikationen und Nebenwirkungen.
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Chloramphenicol 3D Modell Antibiotikum


Hier finden Sie den ersten Teil unserer Reihe über Antibiotika.

Aminoglykoside

Aminoglykoside werden seit den 40er Jahren zur antibiotischen Therapie eingesetzt. Das erste entdeckte Aminoglykosid wird von einem Streptomyces-Stamm produziert und trägt daher den Namen Streptomycin. Es findet heutzutage allerdings nur noch bei der Therapie von Tuberkulose Anwendung.

Gentamicin A

Bild: “Gentamicin A” von Yikrazuul. Lizenz: Public Domain

Die Aminoglykoside mit der Leitsubstanz Gentamicin binden über eine Ionenbindung an die Bakterienzelle. Die Aufnahme in diese erfolgt energieabhängig über einen elektrochemischen Gradienten zwischen intra- und extrazellulären Raum. Dieser elektrochemische Gradient kann im anaeroben Milieu und bei niedrigem pH-Wert nicht aufgebaut werden, weshalb Aminoglykoside nicht gut gegen Anaerobier und im sauerstoffarmer Umgebung wirken.

Die Wirkung dieser Antibiotika basiert auf einer irreversiblen Bindung an die 30S-Untereinheit des ribosomalen Komplexes und somit einer Inhibition der Proteinbiosynthese. Angegriffen werden sich teilende, aber auch ruhende Bakterien, die durch die bakterizide Wirkung abgetötet werden.

Translation von mRNA und die Synthese von Proteinen am Ribosom

Bild: “Translation von mRNA und die Synthese von Proteinen am Ribosom” von Matt. Lizenz: Public Domain

Die orale Resorption ist nicht gut, auch werden kaum wirksame Dosen im Bronchialsekret und Liquor erreicht. Die Elimination der Aminoglykoside erfolgt über die Niere. Dosisanpassungen bei Niereninsuffizienz sind deshalb obligat.

Kontraindiziert ist die Anwendung bei Schwangeren und Schwerhörigkeit, da sich Aminoglykoside in der Endo- und Perilymphe des Innenohrs anreichern. Positiv ist ein postantibiotischer Aspekt, was bedeutet, dass das Bakterienwachstum auch einige Stunden nach Kontakt mit dem Antibiotikum noch unterdrückt wird.

Merke: Bei rascher i.v. Injektion sind Störungen der neuromuskulären Übertragung bis hin zur neuromuskulären Blockade und Atemstillstand möglich.

Gut wirksam sind die Aminoglykoside gegen Enterobakterien und Pseudomonaden. Viele andere Bakterien wie Enterokokken, Streptokokken und Legionellen sind resistent.

Indiziert sind Aminoglykoside nur in Kombination mit anderen Antibiotika wie β-Lactamen oder Fluorchinolonen bei Infektionen wie Endokarditis, Osteomyelitis und Verbrennungen. Tobramycin ist gut zur Therapie bei Pseudomonas-aeruginosa-Infektionen geeignet. Amikacin hingegen ist ein Reserveaminoglykosid bei schweren Infektionen bei hochgradig immun-supprimierten Patienten.

Osteomyelitis

Bild: “Osteomyelitis” von Openi. Lizenz: CC BY 4.0

Merke: Aminoglykoside werden durch Penicilline und Cephalosporine inaktiviert. Die Infusion muss also getrennt erfolgen.

Tobramycin ist außerdem zur inhalativen Langzeitbehandlung der chronischen Infektion mit P. aeruginosa bei Mukoviszidose und COPD zugelassen.

Pseudomonas

Bild: “Pseudomonas” von Sun14916. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Auch andere Aminoglykoside werden topisch appliziert. Zum Beispiel Neomycin und Kanamycin bei Haut- und Schleimhautinfektionen mit Staphylokokken und Enterobakterien. Gentamicin wird außerdem erfolgreich zur Behandlung von Knochen- und Weichteilinfektionen in Form von PMMA-Kugeln und Knochenzement bei Endoprothesen eingesetzt.

Makrolide

Charakteristisch für Makrolide ist ein Lacton-Ring als Grundgerüst. Sie sind säurelabil und weisen außerdem einen sehr unangenehmen, sauren Geschmack auf, weshalb sie meist in veresterter Form oder galenisch modifiziert vorliegen. Die Applikation erfolgt in Form magensaftresistenter Tabletten, da die intravenöse Gabe schlecht vertragen wird.

Die Wirkung der Makrolide basiert auf einer Hemmung der Translokation und somit der bakteriellen Proteinsynthese. Sie wirken also bakteriostatisch gegen die meisten gram-positiven Bakterien wie Streptokokken und Clostridien.

Da Makrolide in die Wirtszellen eindringen, wirken sie auch auf intrazelluläre Bakterien wie Chlamydien. Zudem besteht eine Wirkung gegen Bordetella pertussis und Legionellen. Lediglich im Liquor cerebrospinalis werden ungenügend hohe Konzentrationen erreicht. Die Ausscheidung erfolgt biliär in Form von noch antimikrobiell wirksamen Metaboliten.

Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen und intrahepatische Cholestase, weshalb sie auch bei Lebererkrankungen kontraindiziert sind.

Merke: Makrolide hemmen Cytochrom P450 Typ 3A4, wodurch andere Medikamente wie Digoxin, Midazolam und Theophyllin verzögert abgebaut werden. Für Azithromycin wurde diese Inhibition bisher nicht beschrieben.

Erythromycin und Roxithromycin

Legionellen

Bild: “Legionellen” von CDC. Lizenz: Public Domain

Die Leitsubstanz der Makrolidgruppe ist Eryhtromycin, das Mittel der Wahl bei Legionelleninfektionen und Pertussis in der katarrhalischen Phase. Es kann auch bei anderen akuten Infektionen des Respirationstrakt durch Pneumokokken (in Deutschland sind allerdings bis zu 30 % resistent) oder Mycoplasma pneumoniae eingesetzt werden. Außerdem besteht eine Indikation für den Einsatz bei Campylobacter-Enteritis.

Pneumonie durch Legionellen

Bild: “Pneumonie durch Legionellen” von CDC. Lizenz: Public Domain

Roxithromycin findet Anwendung bei Atemwegs- und HNO-Infektionen und hat eine bessere Pharmakokinetik als Erythromycin.

Clarithromycin und Azithromycin

Diese beiden Neuentwicklungen zeichnen sich durch eine bessere orale Resorption und ein geringeres Nebenwirkungsprofil gegenüber Erythromycin aus. Eingesetzt wird Clarithromycin vor allem in Kombination mit anderen Substanzen zur Therapie von Helicobacter pylori und zur Pertussis-Prophylaxe.

Telithromycin

Telithromycin ist ein Derivat des Erythromycins, das zur Klasse der Ketolide gezählt wird. Es erfasst zusätzlich Enterokokken und makrolidresistente Pneumokokken, weshalb es zur Therapie von Atemwegsinfektionen mit makrolidresistenten Stämmen indiziert ist. Dafür besitzt es viele Nebenwirkungen wie QT-Zeit-Verlängerung, Störungen des ZNS und Leberfunktionsstörungen bis hin zum Leberversagen.

Tetracycline

Im Wesentlichen kommt aus dieser Antibiotikaklasse nur Doxycyclin zum Einsatz. Dieses Antibiotikum wirkt bakteriostatisch, indem es sie Proteinbiosynthese hemmt. Es verhindert das Anlagern der tRNA an die 30S-Untereinheit des Ribosoms. Die beste Wirksamkeit besteht gegenüber obligaten Zellparasiten wie Chlamydien und Rickettsien.

Die Darreichung kann oral oder intravenös erfolgen, wobei viele Nahrungsmittel wie Milch und Eisen die Resorption drastisch vermindern. Die Blut-Hirn-Schranke kann auch ohne vorbestehende Inflammation von den Tetrazyklinen überwunden werden.

Verstoffwechselt werden Tetracycline überwiegend in den Nieren. Bei Niereninsuffizienz kann dies zu einer Kumulation in der Leber mit Schädigung dieser führen. Häufige Nebenwirkungen sind Magen-Darm-Störungen und Photosensibilisierung.

Merke: Tetracycline können eine Glukosurie durch falsch positive Reduktionsproben vortäuschen.

Kontraindiziert ist die Anwendung bei Schwangeren und Kindern, da Tetracycline hier durch Calciumchelat-Bildung zur Gelbfärbung der Zähne mit erhöhter Kariesanfälligkeit und zu verzögertem Knochenwachstum führen.

Viele Bakterien wie Streptokokken, Clostridien, Enterobakterien und Gonokokken sind resistent gegen Doxycyclin, indem sie Effluxpumpen bilden, die es aus der Bakterienzelle entfernen. Seitdem Tetrazykline nicht mehr in der Fleischproduktion angewendet werden dürfen, nehmen die Resistenzraten ab.

Doxycyclin ist Mittel der Wahl bei Chlamydieninfektionen. Auch zur Therapie von Brucellose, Leptospirose, Borreliose (nicht Neuro-Borreliose) und Mykoplasmen-Pneumonie ist es gut geeignet. Außerdem besteht eine Indikation bei Malaria tropica durch Chloroquin-resistente Plasmodien.

Nitroimidazole

Metronidazol liegt als Prodrug vor und muss im anaeroben Milieu aktiviert werden. Es ist ein bakterizides Antibiotikum, dessen Wirkungsprinzip nicht vollständig geklärt ist. Es wird vermutet, dass durch die Nitroimidazole gebildete Radikale die Bakterien-DNA schädigen.

Metronidazol, das einzige in Deutschland erhältliche Imidazol-Antibiotikum, wird nach oraler Gabe gut resorbiert und erreicht hohe Gewebespiegel im Hirn, Uterus, Leber und Abszesshöhlen. Indiziert ist es bei Infektionen mit Protozoen und obligaten Anaerobiern wie bakteriellen Vaginosen, Clostridium difficile assotiierter Diarrhoe.

Auch eingesetzt wird es bei der perioperativen Prophylaxe. In der Leber wird es oxidiert und konjugiert und teilweise über den Urin ausgeschieden. Kontraindiziert ist es in der Schwangerschaft und bei schweren Leberschäden.

Pseudomembranöse Kolitis

Bild: “Pseudomembranöse Kolitis” von Openi. Lizenz: CC BY 2.0

Merke: Im Tierversuch zeigt sich Metronidazol mutagen und karzinogen, weshalb die Anwendung nicht mehr als 10 Tage erfolgen sollte. Außerdem kann es bei längerer Anwendung zu Neuropathien und zentralnervösen Störungen führen.

Anaerobier können durch die Bildung von Nitroimidazol-Reduktase resistent gegen Metronidazol werden und diese Resistenz über nim-Gene weitergeben.

Fosfomycin

Durch Hemmung der Mureinsynthse wirkt dieses Epoxyd-Antibiotikum bakterizid. Aufgrund der guten Gewebegängigkeit und des breiten Wirkspektrums ist es bei Osteomyelitis und Weichteilinfektionen als Reserveantibiotikum nutzbar. Die Exkretion erfolgt renal ohne tubuläre Beteiligung.

Anzuraten ist die Kombination mit anderen bakterizid wirksamen Antibiotika, um Resistenzentwicklungen vorzubeugen. Häufige Nebenwirkung ist Brechreiz. Die Infusionslösung enthält viel Natrium und Bernsteinsäure, was bei Hypernatriämie und Allergien beachtet werden muss.

Trimethoprim-Sulfonamid-Kombination

Pneumocystis jeroveci Pneumonie

Bild: “Pneumocystis jeroveci Pneumonie” von Yale Rosen. Lizenz: CC BY-SA 2.0

Cotrimoxazol ist die Kombination aus Trimethoprim und einem Sulfonamid. Aufgrund steigender Resistenzen in den letzten Jahren (vor allem E. coli, Salmonellen und Shigellen) und zahlreicher Nebenwirkungen, hat diese Substanz an Bedeutung verloren. Etabliert ist der Einsatz noch zur Prophylaxe von Pneumocystis jeroveci Infektionen bei AIDS und granulozytischen Tumorpatienten.

Cotrimoxazol hemmt die Tetrahydrofolsäureproduktion, wodurch den Bakterien nicht genügend DNA zur Vermehrung bereitsteht. Da Trimethroprim und die Sulfonamide synergetisch wirken, ist Cotrimoxazol bakterizid. Es werden auch ausreichende Wirkspiegel im Liquor, Bronchialsekret und Sputum erreicht.

Die Elimination erfolgt renal. Kontraindiziert ist Cotrimoxazol bei Nierenschäden, Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel und in der Schwangerschaft.

Chloramphenicol

Bei Chloramphenicol handelt es sich um ein Phenylalanin-Derivat, das die Proteinbiosynthese hemmt. Dieses bakteriostatisch wirksame Antibiotikum hemmt die Anlagerung der tRNA an das Ribosom und zeichnet sich durch ein breites Spektrum aus. Es erfasst sowohl grampositive als auch gramnegative Bakterien (ausgenommen Pseudomonas aeruginosa).

Besonders erwähnenswert ist auch die gute Gewebeanreicherung, sodass auch hohe Konzentrationen im Liquor und Kammerwasser erreicht werden. Nachteil sind lebensgefährliche Nebenwirkungen beim Einsatz von Chloramphenicol. Mit einer Frequenz von 1:10.000 tritt die irreversible aplastische Anämie auf, noch häufiger reversible Knochenmarksdepressionen.

Bei Neugeborenen kann das Antibiotikum außerdem nicht durch die unreife Leber glucuronidiert werden, sodass es kumuliert. Es kommt zu Hypothermie, Atemstörung und Kreislaufzusammenbrüchen, die oft zum Tode führen. Diese Nebenwirkung wird als Gray-Syndrom bezeichnet. Daher wird Chloramphenicol nur bei lebensbedrohlichen intraokulären Infektionen, Hirnabszessen und schweren Salmonellosen eingesetzt.

Streptogramine

Streptogramine sind eine relativ neue Substanzklasse, zu der Streptogramin und Pristinamycin gehören. Sie hemmen wie Makrolide und Lincosamide die Peptidyltransferase und somit die Proteinkettenelongation an der 50S-Untereinheit des Ribosoms. Sie wirken allerdings bakterizid, indem eine Komponente des Antibiotikums die Konformation des Ribosoms verändert, sodass fast nur noch die wirksame Komponente des Antibiotikums dort binden kann.

Indiziert sind Streptogramine bei Infektionen mit grampositiven Bakterien inklusive MRSA. Enterobakterien sind von Natur aus resistent.

Oxazolidinone

Auch die Oxazolidinone sind eine neue Antibiotikaklasse, die nicht verwandt mit anderen Antibiotika ist. Daher kommt es nicht zu Kreuzresistenzen oder Kreuzallergien. Die Wirkung wird über die Hemmung der Proteinbiosynthese vermittelt, wobei der genaue Wirkmechanismus noch unbekannt ist.

Sie wirken bakteriostatisch gegen grampositive Bakterien, auch gegen MRSA, VRE und penicillinresistente Pneumokokken. Dafür wirken sie aber nicht gegen gramnegative Erreger. Die Applikation kann oral und parenteral erfolgen und ist von wenigen Nebenwirkungen begleitet. Einzig zu beachten ist eine Hemmung der Monoaminoxidase, weshalb bei MAO-hemmenden-Antidepressiva auf Blutdruckabfälle, Temperaturerhöhungen und Verwirrtheitszustände zu achten ist.

Verfärbung der Zunge unter Linezolid-Therapie

Bild: “Verfärbung der Zunge unter Linezolid-Therapie” von Openi. Lizenz: CC BY 2.0

Linezolid wird bei Infektionen wie Pneumonien oder Haut-Weichteil-Infektionen mit resistenten grampositiven Bakterien eingesetzt.

Nicht zugelassen ist Linezolid bei der Therapie von Kindern und nicht zu empfehlen bei Patienten mit Depressionen oder nicht kontrollierter Hypertension wie beim Phäochromozytom oder der Thyreotoxikose. Mögliche Nebenwirkungen sind Erbrechen, Diarrhoe, Verfärbung der Zunge und Panzytopenie, weshalb das Blutbild mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden sollte.

Lincosamide

Der bekannteste Vertreter der Lincosamide ist Clindamycin. Indem es die Peptidyltransferase hemmt, wirkt es über eine Störung der Proteinbiosynthese und ist somit bakteriostatisch. Es ist hochwirksam gegen Staphylokokken, Streptokokken (auch Pneumokokken) und Anaerobier wie Bacteroides, Actinomyces, Propionibacterien und C. perfringens. Andere Clostridien und alle aeroben gramnegativen Stäbchen sind resistent.

Auch nach oraler Gabe wird Clindamycin gut resorbiert und erreicht auch in Knochen und anderen Geweben hohe Spiegel. Es wird stark in der Leber metabolisiert, weshalb Ikterus und Leberwerterhöhungen möglich sind. Da Clindamycin-Präparate viel Benzylakohol enthalten, sollte es nicht in der Schwangerschaft und den ersten Lebensmonaten verabreicht werden.

Resistenzen beruhen auf einer Veränderung der Bindungsstelle am Ribosom und inaktivierenden Nukleotidyl-Transferasen. Außerdem ist die Zellwand gramnegativer Bakterien undurchlässig für Clindamycin.

Wegen der hohen Gefahr einer antibiotikaassoziierten Enterokolitis wird Clindamycin heutzutage nur bei Infektionen mit Anaerobiern eingesetzt. Beispiele sind Abszesse, intraabdominelle Infektionen, Osteomyelitis, Zahn- und gynäkologische Infektionen. Die pseudomembranöse Kolitis nach Clindamycin-Therapie ist eine Nebenwirkung, die auf einer Überwucherung des Darms mit clindamycinresistenten, toxinbildenden Clostridium difficile Stämmen beruht.

Beliebte Prüfungsfragen zu den gängigen Antibiotika

Die Lösungen finden Sie unter den Quellenangaben.

1. Welches dieser Antibiotika ist zur Therapie von Weichteilinfektionen mit MRSA geeignet?

  1. Gentamicin
  2. Penicillin G
  3. Erythromycin
  4. Doxycyclin
  5. Linezolid

2. Ein 33-jähriger Mann wird während Ihres Dienstes in der Notaufnahme vorstellig. Sie diagnostizieren eine Sepsis mit beginnendem Multiorganversagen. Der Patient gibt an in den letzten Wochen in Kenia gewesen zu sein und keine Malaria-Prophylaxe durchgeführt zu haben. Da es in Ihrem Krankenkaus kein Chloroquin gibt, kombinieren sie Chinin mit welchem Antibiotikum zur Initialtherapie?

  1. Doxycyclin
  2. Erythromycin
  3. Rifampicin
  4. Azithromycin
  5. Metronidazol

3. Bei welchem Antibiotikum muss man bei schneller intravenöser Applikation mit neuromuskulärer Blockade bis hin zum Atemstillstand rechnen?

  1. Clindamycin
  2. Chloramphenicol
  3.  Gentamicin
  4. Ceftriaxon
  5. Cotrimoxazol

Quellen

G.Ackermann: Antibiotika und Antimykotika, 2009

H.Brodt: Antibiotika-Therapie: Klinik und Praxis der antiinfektiösen Behandlung, 2012

H.Hahn, S.Kaufmann: Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie, 2004

K.Graefe, W.Lutz, H.Böhnisch: Pharmakologie und Toxikologie, 2011

K.Aktories: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 2013

M.Galdwin, W. Trattler: Clinical Microbiology Made Ridiculously Simple, 2013

W.J.Spicer: Clinical Microbiology and Infectious Disease, 2008

Lösungen zu den Prüfungsfragen: 1E, 2A, 3C



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