Die Mukoviszidose oder zystische Fibrose ist die häufigste angeborene und frühletale Stoffwechselerkrankung in Europa. Nur wenn die Diagnose frühzeitig gestellt wird, besteht für Betroffene die Chance über das Kindesalter hinaus zu überleben. Alle Fakten zu Genese, Diagnose, Therapie und Prognose der Mukoviszidose bieten wir Ihnen im folgenden Artikel. Damit sind Sie optimal vorbereitet für klinische Prüfungen, Praktika und das Hammerexamen.
Dieser Artikel berücksichtigt die Leitlinien, welche auf AWMF einsehbar sind. Die zum Zeitpunkt der Veröffentlichung dieses Artikels vorliegende Leitlinien-Version, können Sie einsehen.

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Schematische Darstellung wie aus dem CFTR-Gen auf Chromosom 7 das CFTR-Protein entsteht.

Bild: “Schematische Darstellung wie aus dem CFTR-Gen auf Chromosom 7 das CFTR-Protein entsteht.” von Kuebi = Armin Kübelbeck. Lizenz: CC BY-SA 3.0


Definition

Mukoviszidose aufgrund defekter Chloridkanäle

Synonyme: Zystische Fibrose, Fibrosis cystica, CF

Bei der Mukoviszidose (lat. mucus = Schleim, viscidus = zäh, klebrig) handelt es sich um eine Stoffwechselstörung aufgrund eines autosomal-rezessiven Defekts im CFTR-Gen (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), von dem mehr als 1500 Mutationen bekannt sind. Dieser Defekt verursacht eine Störung in der Funktion des Chloridkanals, welcher mit der Produktion von zähen Sekreten der exokrinen Drüsen einhergeht. Betroffen sind vor allem die Epithelien der Atemwege, Gallenwege, Pankreasgänge, des Dünndarms, der Samenleiter und der Schweißdrüsen.

Autosomal-rezessiver Erbgang

Bild: “Autosomal-rezessiver Erbgang” von Kuebi . Lizenz: CC BY-SA 3.0

Epidemiologie

Verbreitung der Mukoviszidose

Die Inzidenz der Mukoviszidose ist in Europa höher als in Afrika und Asien. Sie liegt in Mitteleuropa bei 1 : 2500. Die Heterozygotenhäufigkeit in Deutschland liegt bei 1 : 25 und derzeit leben ca. 8000 betroffene Menschen in Deutschland, während weitere circa 3 Millionen Gesunde ein mutiertes Gen tragen und vererben können.

In den meisten Fällen wird die Diagnose noch immer zu spät gestellt, nämlich erst innerhalb des ersten Lebensjahres. Pharmazeutische Zeitung

Ätiologie und Pathogenese

Entstehung der Mukoviszidose

Die Mutation des in Mitteleuropa und Nordamerika am häufigsten bekannten Gendefekts ist die ∆F508-Mutation: Diese Deletion in der DNA verursacht den Verlust der Aminosäure Phenylalanin an Position 508 im CFTR-Gen.

Exkurs: Die Art der Mutation bestimmt auch maßgeblich die Schwere der Erkrankung. Man unterscheidet vier verschiedene Stufen:

  1. Keine Exprimierung von CFTR.
  2. Der CFTR Kanal kann zwar konstruiert, aber nicht in die Membran eingebaut/lokalisiert werden (bei der ΔF508 Mutation).
  3. Der Kanal wird exprimiert, richtig eingebaut kann aber durch die Mutation nicht mehr öffnen.
  4. Die Faltung des Proteins funktioniert nicht korrekt, auch hier kann der Kanal dann nicht mehr richtig öffnen.

Durch den Gendefekt ist der Choridkanal nicht mehr fähig, Chlorid- und Bicarbonationen aus der Zelle zu transportieren. Dadurch kommt es zu einer erhöhten Resorption von Natrium und Wasser in die Zelle, sodass die Viskosität der exkretorischen Sekrete steigt. Es entsteht z.B. in der Lunge ein zäher Bronchialschleim (Mucus) mit Sektretrückstau (Mukostase). Die dadurch entstehende Verstopfung führt zu einer Entzündung, welche letztlich in der vollständigen Organzerstörung mit Funktionsdefizienz resultiert.

Schematische Darstellung wie aus dem CFTR-Gen auf Chromosom 7 das CFTR-Protein entsteht.

Bild: “Schematische Darstellung wie aus dem CFTR-Gen auf Chromosom 7 das CFTR-Protein entsteht.” von Kuebi = Armin Kübelbeck. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Auswirkungen der Mukoviszidose auf verschiedene Organsysteme

  • Lunge: Blockade der mukoziliären Clearance, Obstruktion der Alveolen/Bronchiolen mit erhöhter Infektionsgefahr durch Ansiedlung von pathogenen Keimen, Destruktion der Lunge und Umbau zu Wabenlunge durch chronische Entzündungen.
  • Pankreas: Verlegung der Ausführungsausgänge der exokrinen Drüsen, fibrotische und zystische Umwandlung, Verlust der exokrinen Funktion.
  • Gallenwege: Behinderter Galleabfluss, Entwicklung einer biliären Zirrhose.
  • Darm: Mekoniumileus bei Neugeborenen, Obstipation.
  • Schweißdrüsen: CFTR-Kanal ist nicht mehr in der Lage, Chloridionen aus dem Primärschweiß rückzuresorbieren mit dem Resultat des sehr hohen NaCl-Gehalts im Sekundärschweiß.

Das Kind stirbt bald, dessen Stirne beim Küssen salzig schmeckt. 1857 Alemannisches Kinderlied

Klinik

Symptome der Mukoviszidose

Folgender Merkspruch gilt für die Symptome der Mukoviszidose: CFPANKREAS

C Chronischer Husten
F Failure to thrive (Gedeihstörung)
P Pankreasinsuffizienz (exokrin)
A Alkalose und hypotone Dehydratation
N Nasenpolypen, neonatale Dehydratation
K Kolbenfinger (Trommerschlegelfinger und Uhrglasnägel)
R Rektumprolaps
E Elektrolyterhöhung (Schweiß)
A Atresie, Abwesenheit der Samenleiter
S Sputum (erregerbesiedelt)

Quelle: Genzwürker et al.: AllEX – Alles fürs Examen (2014) – Thieme Verlag. S. 557

Auswirkungen der Mukoviszidose auf Lunge und Atemwege

Patienten mit zystischer Fibrose leiden unter chronisch-produktivem Husten. Das zähe Sekret kann nur schwer abtransportiert werden, die Folge sind rezidivierende Bronchitiden und Pneumonien (bakteriell, v.a. Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus).

Clubbing-Finger-Mukoviszidose

Bild: “’Clubbing‘ of the fingers is a classic feature of Cystic Fibrosis, although not present in many patients.” von Jerry Nick, M.D.. Lizenz: CC BY 3.0

Die zunehmende Lungeninsuffizienz führt zu Sauerstoffmangel und damit zu Belastungsdyspnoe und Bronchiektasen. Klinische Symptome des Sauerstoffmangels sind Trommelschlegelfinger und Uhrglasnägel. Weiterhin kann es zum Auftreten von Hämoptysen kommen.

In den unteren Atemwegen entsteht bei 10 – 50 % der Patienten eine Polyposis nasi und eine chronische Pansinusitis.

Auswirkungen der Mukoviszidose auf den Gastrointestinaltrakt

Lethal course of meconium ileus in preterm twins revealing a novel cystic fibrosis mutation

Bild: “Lethal course of meconium ileus in preterm twins revealing a novel cystic fibrosis mutation ” von Puzik A, Morris-Rosendahl DJ, Rückauer KD, Otto C, Gessler P, Saueressig U, Hentschel R. Lizenz: CC BY 2.0

Bilderklärung: Mekoniumileus bei Zwillingen

Die Erstmanifestation der kleinen Patienten ist meist ein Mekoniumileus, seltener ein Mekoniumpfropfsyndrom. Weitere Symptome sind der Ikterus prolongatus, Obstipation, Bauchkrämpfe, Blähungen und Steatorrhö (fettige und übel riechende Stühle). Der zähe Stuhl kann die Ursache für einen Rektumprolaps sein. Die Manifestation einer exokrinen Pankreasinsuffizienz führt zu Maldigestion von Nährstoffen und fettlöslichen Vitaminen.

Durch den Mangel an Verdauungsenzymen werden die mit der Nahrung aufgenommenen Makro- und Mikronährstoffe dem Körper vorenthalten. Die Folge der Maldigestion ist eine Gedeihstörung (Dystrophie), obwohl die Patienten einen stark erhöhten Energiebedarf aufweisen.

Auswirkungen der Mukoviszidose auf Genitalorgane und Reproduktion

Bei männlichen Jugendlichen mit zystischer Fibrose kann es zu einer obstruktiven Azoospermie und Infertilität kommen aufgrund einer bilateralen Aplasie und Atresie der Samenleiter.

Cystic Fibrosis

Bild: “Cystic Fibrosis” von BruceBlaus. Lizenz: CC BY 3.0

Komplikationen

Kritische Auswirkungen der Mukoviszidose

Exazerbation der Lungenerkrankung Starker Husten, Sputumproduktion, klinischer pulmonaler Befund: Brummen ↑, Rasselgeräusche ↑, Dyspnoe, Lungenfunktion ↓, Einsatz der Atemhilfsmuskulatur ↑, Appetit ↓, Gewicht ↓, Fieber, Erschöpfung,
Spontanpneumothorax Gefahr des spontanen Pneumothorax bei fortgeschrittener Lungendestruktion
Chronische Keimbesiedelung (Nachweis von einem Keim in mindestens 3 Sputumkulturen in mindestens 6 Monaten) Kleinkinder: Staphylokokken, Haemophilus influenzae, Kinder und Jugendliche: Pseudomonas aeruginosa (Biofilmbildung!), Stenotrophomonas maltophilia.
Allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) Klinischer Befund: schlechter Allgemeinzustand, Hustenreiz ↑, Thoraxschmerzen ↑, Fieber, subfebrile Temperaturen
Biliäre Zirrhose Gallengangsobstruktion im Erwachsenenalter
Endokrine Pankreasinsuffizienz Entwicklung eines Diabetes mellitus mit Destruktion der Langerhans-Inseln im Erwachsenenalter
Hämoptysen Blutungen aus den Pulmonalarterien, die letal enden können, bei mehr als 0,5 l Blutung in 24h

Quelle: Genzwürker et al. (2014): AllEX – Alles fürs Examen. Thieme Verlag. S. 557

Diagnostik

Initiale Diagnostik bei Mukoviszidose

Meistens führen klinische Symptome zur Verdachtsdiagnose Mukoviszidose, die dann durch weitere Tests und Verfahren bestätigt wird.

Schweißtest
Diagnostischer Goldstandard ist der Schweißtest (Bestimmung des NaCl-Gehaltes durch Pilocarpin-Iontophorese stimulierten Schweiß). Bei zwei Messungen muss hierbei die Chloridionenkonzentration im Schweiß bei > 60 mmol/l (Neugeborene > 90 mmol/l) liegen, damit eine Mukoviszidose diagnostiziert werden kann.

Genetische Mutationsanalyse
Bei Grenzwerten empfiehlt sich die Wiederholung des Schweißtests und eine Genotypisierung. Die genetische Mutationsanalyse erfasst fast 90 % der Erkrankten. Es ist möglich, bereits pränataldiagnostisch vor der Geburt eine Mukoviszidose mittels CFTR-Genotypanalyse nachzuweisen. Sinnvoll ist die Anwendung dieser bei den Geschwistern von Indexpatienten und für Mukoviszidosepatienten mit Kinderwunsch.

Transepitheliale Potentialdifferenz
Bei bestehendem klinischen Verdacht, aber keinen nachgewiesenen CFTR-Mutationen, kann die transepitheliale Potentialdifferenz in der Using-Kammer nachgewiesen werden (aus dem Biospat der Nasen- und Rektumschleimhaut). Pathologische Werte liegen bei -100 mV bis 60 mV.

Pankreaselastase
Durch die Untersuchung des Stuhls auf Pankreaselastase kann eine Pankreasinsuffizienz nachgewiesen werden. Bei zystischer Fibrose ist diese vermindert.

Neugeborenen-Screening
Bei Verdacht auf Mukoviszidose kann im Rahmen des Neugeborenen-Screenings ein Bluttest auf immunreaktives Trypsin durchgeführt werden. Dies ist aber kein routiniert angewandtes Verfahren.

Verlaufsdiagnostik bei Mukoviszidose

Klinik

  • Chronischer (> 3 Mon) Husten, Sputumproduktion, pfeifendes Atemgeräusch, Trommelschlegelfinger
  • Rundrücken mit Kiel- und Trichterbrust durch Überblähung der Lunge
  • Chronische Rhinosinusitis mit/ohne Nasenpolypen mit häufigen Exazerbationen im Kindes- und Jugendalter
  • Ernährungsstatus: Dystrophie, Hypoproteinämie und Ödeme

Labor

  • Elektrolyte (Na+, K+, Ca2+)
  • Leberparameter (GOT, GPT)
  • Cholestaseparameter (leber-spezifische alkalische Phosphatase)
  • Pankreaswerte (Lipase, P-Amylase)
  • Spiegel der fettlöslichen Vitamine
  • CRP

Bildgebende Verfahren

  • Oberbauchsonografie (1x/Jahr)
  • Röntgen-Thorax: persistierende Bildbefunde in der Lunge: Bronchiektasen, Atelektasen, Infiltrate, Überblähung, Vergrößerung der Hiluslymphknoten, im Spätstadium: Cor pulmonale
  • Thorax-CT: mögl. Abszesse, Aspergillus-Befall

Mikrobiologie

  • Persistierender Nachweis in Atemsekreten und Sputum von S. aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia

Differentialdiagnosen

Ähnliche Krankheitsbilder wie die Mukoviszidose

Merke: Häufiger Diagnosefehler: Die Fehleinschätzung der Mukoviszidose als Erkrankung des rheumatischen Formenkreises.
Asthma Allergieanamnese, reversible Lungenobstruktion mit Bronchialwandverdickung, Überblähung, Air-trapping, Atelektasen, Komplikation durch allergische bronchopulmonale Aspergillose
Primäre Ziliendyskinesie Kongenitale Dysfunktion des Flimmerepithels, rezidivierende sinubronchiale Infektionen, schwächer ausgeprägte Lungenveränderungen, rezidivierende Aspiration, Karthagener-Syndrom
Rezidivierende Aspiration Bronchiektasen (häufig im Unterlappen und posterioren Lungensegmenten), häufig bei neuromuskulären Erkrankungen

Quelle: thieme.de

Therapie

Behandlung der Mukoviszidose

Patienten mit Mukoviszidose sollten nach ihrer Diagnosestellung möglichst multimodal betreut werden. Der antibiotischen Therapie fällt eine entscheidende Rolle zu, da sie die Progression der Erkrankung verlangsamen kann. Daher wird in der unten aufgeführten Übersicht ausführlich auf die einzelnen Erreger und die antibiotischen Therapeutika eingegangen.

Multimodale Therapie bei Mukoviszidose

Organ/Pathophysiologie Therapie
Exokrine Pankreasinsuffizienz Gabe von Pankreasenzymen mit definiertem Lipase- und Proteasegehalt zu jeder Mahlzeit
Gedeihstörung, Dystrophie Hochkalorische Normalkost (bedarfsangespasst und fettdominant), keine Fettrestriktion, Ernährung mit Sondennahrungen über PEG
Vitamindefizite Prophylaktische Substitution der fettlöslichen Vitamine in supranormalen Dosen
Mineral- und Spurenelementdefizite Substitution bei nachweisbarem Mangel
CF-Diabetes Kost nach Energiebedarf, keine Kohlenhydratrestriktion, Blutzuckersenkung mit oralen Diabetika oder Insulin
Lungeninfektionen, respiratorische Lungeninsuffizienz
  • Atemphysiotherapie
  • Autogene Drainage (Unterstützung der bronchialen Clearance)
  • Ausdauersport (Joggen, Schwimmen, Radfahren)
  • Inhalation von Bronchodilatatoren (β-Sympathomimetika), Antibiotika, Mukolytika (rekombinante rDNAse) zur Sekretolyse
  • Antimykotika und Immunsuppressiva bei bronchopulmonaler Aspergillose
  • Schematisierte antibiotische Therapiestrategien
  • Externe Sauerstoffgaben, Atemhilfen
  • Impfung gegen alle Lungen-Keime: Pertussis, Pneumokokken, Influenza, Haemophilus influenzae
  • Pneumektomie: Indiziert bei rezidivierend entzündetem Lungenlappen mit negativen Auswirkungen auf dem Allgemeinzustand
  • Lungentransplantation: Bei Ausschöpfung aller therapeutischen Maßnahmen, beidseitiger Lungeninsuffizienz und verbleibender Lebenserwartung von < 2 Jahren
Leberzirrhose, Cholestase, Pfortaderdruck
  • Behandlung mit Ursodesoxycholsäure, evtl. Kombination mit Taurin,
  • Portosysteme Shunts
  • Sklerosierung von Ösophagusvarizen
  • Operative Entfernung von Gallensteinen
Hypotone Dehydratation und hypochlorämische Alkalose Bei hohen Außentemperaturen, Schwitzen, Infektionen, Fieber, Erbrechen, Durchfall sollte NaCl vermehrt mit der Nahrung zugeführt werden

Antibiotische Therapie bei Mukoviszidose

Bei der antibiotischen Therapie muss zwischen Exazerbationstherapie und prophylaktischer Dauertherapie unterschieden werden.

Antibiotische Dauertherapie
Die prophylaktische Dauertherapie zielt meist auf den Erreger Pseudomonas aeruginosa ab. Sie wird unabhängig von Symptomen und Erregernachweis verabreicht.

Exazerbationstherapie
Die Anwendung der Exazerbationstherapie ist an Symptome gekoppelt. Sie sollte an das Antibiogramm und den spezifischen Erregernachweis angeglichen werden.

  • Staphyloccus aureus: Cephalosporine der 1. – 3. Generation, Flucloxacillin, Piperacillin mit Tazobactam, Clindamycin, Fosfomycin, Imipenem, Cotrimoxazol
  • Haemophilus influenza: Cephalosporine der 2./3. Generation
  • Pseudomonas aeruginosa: Ciprofloxacin, Ceftazidim, Cefepim, Piperacillin mit Tazobactam, Meronpenem, Imipenem, Aztreonam, Tobram, Aminoglykoside
  • Burkholderia cepacia: Meropenem und Piperacillin, Ceftazidim, Trimethoprim/Sulfmethoxazol, Cotrimoxazol, Doxycyclin, Minozyklin, Chloramphenicol, Ciprofloxacin und Aminoglykoside
  • Stenotrophomonas maltophilia: Trimethroprim/Sulfmethoxazol, Cotrimoxazol, Doxycyclin

Prognose

Patienten mit zystischer Fibrose erreichen bei optimaler Therapie ein Alter von 30-40 Jahren. 50 % der Patienten in Deutschland sterben vor dem Erreichen des 18. Lebensjahres mit der Todesursache des respiratorischen Versagens.

Die Prognose ist abhängig von mehreren Faktoren:

  • Zeitpunkt der Diagnosestellung (Neugeborenen-Screening)
  • Besiedelung mit resistenten Erregern
  • Lungenfunktion
  • Komplikationen (s.o.)
  • Schwangerschaft: Frauen mit zystischer Fibrose können im Gegensatz zu Männern fertil sein, sodass eine Schwangerschaft prinzipiell möglich ist.

Beliebte Prüfungsfragen zur Mukoviszidose

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangaben.

1. Welcher Test wird bei der Mukoviszidose primär angewendet?

  1. oraler Glucose Toleranz-Test (oGTT)
  2. Lungenfunktionstest (LUFU)
  3. Durstversuch
  4. Wasserstoffatemtest
  5. Schweißtest

2. Es gibt bestimmte Erreger, die besonders bei fortgeschrittener Mukoviszidose Probleme verursachen können und daher sehr gefürchtet sind. Um welchen Keim handelt es sich am ehesten in der Liste der im Folgenden aufgeführten Erreger?

  1. Borrelia burgdorferi
  2. Influenzavirus B
  3. Influenzavirus A
  4. Burkholderia cepacia
  5. Corynebacterium amycolatum

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