Kongenitale Fehlbildungen (aus dem Griechen; Dysmophien) sind Entwicklungsstörungen, die vor der Geburt während der Embryonal- (2.-8. Entwicklungswoche) oder der Fetalperiode (9.-38. Entwicklungswoche) entstanden sind (lat. congenitus = geboren mit). Häufig werden Sie auch Geburtsfehler oder veraltet Missbildungen genannt. Die Ursache kann genetisch oder durch äußere Einflüsse bedingt sein. Die Inzidenz bei lebendgeborenen Kindern beträgt etwa 3 %. Noxen, die zu Fruchtschädigungen und Fehlbildungen führen können, werden Teratogene genannt, die Lehre der Ursachen und Ausprägung angeborener Fehlbildungen heißt Teratologie (griech. teras = Ungeheuer, Missgeburt, Wunderzeichen). Unter die Teratogene fallen zum Beispiel Infektionen wie Röteln, Medikamente wie Thalidomid, Drogen wie Alkohol und Tabak oder radioaktive Strahlen.

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Zwei befruchtete menschliche Eizellen

Bild: “Zwei befruchtete menschliche Eizellen” von Havelbaude. Lizenz: CC BY-SA 3.0


Hinweis zur Zählweise: Es gibt 38 Entwicklungswochen post conceptionem (nach der Befruchtung der Eizelle) oder 40 Schwangerschaftswochen (SSW) post menstruationem (nach der letzten Regelblutung). In Prüfungen können Ihnen beide Zählweisen begegnen.

Epidemiologie der Dysmorphien

Die Inzidenz von Fehlbildungen beträgt  insgesamt 4-6 % und setzt sich zusammen aus 2-3 % aller Neugeborenen und weiteren 2-3 % von Kindern bis zum 5. Lebensjahr. Fehlbildungen sind mit rund 21 % die häufigste Ursache der Kindersterblichkeit sowie Hauptursache für Behinderungen.

Die Ursache von kongenitalen Fehlbildungen ist nur in 40-60 % der Fälle bekannt, davon entfallen 15 % auf genetische Faktoren wie Chromosomenanomalien und Mutationen, 10 % auf äußere Ursachen, 20-25 % sind Kombinationen genetischer und äußerer Faktoren und 0,5-1 % entstehen bei der Zwillingsbildung.

Vorsicht ist bei kleineren Anomalien wie Mikrotie (kleine Ohren), Pigmenteflecken oder verengter Lidspalte geboten, wie sie bei 15 % der Neugeborenen auftreten: In 3-20 % sind sie ein Hinweis auf eine schwerwiegende Fehlbildung oder Teil eines Syndroms. 

Einteilung der Dysmorphien

Primäre Fehlbildungen

Entstehung während der Organogenese (3.-8. Entwicklungswoche) der Embryonalperiode (2.-8. Entwicklungswoche), wobei das Organ infolge genetischer oder äußerer Faktoren (Teratogenen) vollständig oder teilweise fehlen kann oder strukturelle Fehler aufweisen kann. Während dieser Zeit besteht für den Embryo eine hohe Empfindlichkeit gegenüber diesen Teratogenen (hier Link zu Teratogen-Abschnitt später im Text möglich)!

Sekundäre Fehlbildungen

Entstehung durch Zerstörung oder Veränderung bereits angelegter Organe, zum Beispiel Darmatresie aufgrund Gefäßveränderung oder Defekte durch Amnionstränge

Eineiige (monozygote) Zwillinge

Sie entstehen bei einer Trennung von totipotenten Zellen der Zygote während ihrer Entwicklung zur Blastozyste. Es entwickeln sich dann zwei Embryos mit identischem Genotyp, sie sind natürliche Klone.

Zweiige (dizygote) Zwillinge

Sie entstehen bei Befruchtung zweier zeitgleich gereifter Eizellen durch zwei Spermien. Genetisch ähneln sie sich wie Geschwister.

Doppelfehlbildungen

Siamesische Zwillinge

Bild: “Ischiopagus Tripus Conjoined Twins” von Khan YA . Lizenz: CC BY 3.0

Zwei Feten, die durch unvollständige Durchschnürung des Embryoblasten im Blastozystenstadium am 13. Tag nach der Befruchtung miteinander verwachsen sind, haben eine Doppelfehlbildung und werden nach dem bekannten Zwillingspaar in Siam auch siamesische Zwillinge Abhängig von der Organausstattung, die von der vollständigen Ausstattung beider Zwillinge bis zu geteilten Organen rangieren kann, ist postnatal eine chirurgische Trennung möglich. Bei symmetrischer Doppelfehlbildung haben beide Feten eine vollständige Organausstattung, bei der asymmetrischen Fehlbildung führt die ungleiche Ausstattung zu einer Verteilung zum weiter entwickelten Autosit mit weniger entwickelten Parasit, dessen Entwicklung sich im niedrigsten Fall auf einen tumorähnlichen Anhang in Form eines Teratoms beschränken kann.

Terminologie der Dysmorphien

Während der embryonalen Entwicklung der Organe, lat. Organogenese (3.-8. Entwicklungswoche), können viele Fehlbildungen unterschiedlichster Ursachen entstehen. Die Begrifflichkeiten sind hier auf ein Organ bezogen erklärt, können sich aber in anderen Kontexten auf andere Systeme beziehen (z.B. Hyperplasie in der Histologie auch auf einzelne Zellen).

Agenesie Ein Organ ist nicht angelegt.
Aplasie Ein Organ ist angelegt, erfährt aber eine fehlerhafte Differenzierung, was zu Rückbildung oder Funktionsverlust führen kann.
Hypoplasie Ein Organ wächst bei unveränderter Zellzahl nur unzureichend (z.B. durch Nährstoffmangel), was oft zu funktionellen Einschränkungen führt.
Hyperplasie Ein Organ ist bei unveränderter Zellzahl zu groß gewachsen (z.B. durch erhöhten Funktionsbedarf), was oft zu funktionellen Einschränkungen führt.
Dysplasie Eine abnorme Zelldifferenzierung führt zu einem veränderten Gewebe des betroffenen Organs.
Dystopie Ein Organ befindet sich nicht an seinem normalen physiologischen Ort.
Heterotopie Organtypisch differenziertes Gewebe findet sich versprengt an einer oder mehreren untypischen Stellen im Körper. Findet sich embryonales Gewebe an untypischen Stellen, handelt es sich um Choristie.
Deformationen Entstehung durch mechanische Kräfte, betreffen meist den Bewegungsapparat, so zum Beispiel kann ein Klumpfuß bei zu enger Amnionhöhle entstehen.
Dysraphie (von gr. Raphe: Naht) Gestörter Neuralrohrschluss, der verschiedene Organsysteme betreffen kann. Ein bekanntes Beispiel eines fehlerhaften Neuralrohrschlusses im Bereich der Wirbelsäule ist die Spina bifida (ggf. Verlinkung intern).
Stenose Engstelle innerhalb eines (Hohl-) Organs
Atresie Fehlen der physiologischen Öffnung oder des Lumens  eines (Hohl-) Organs bzw. Verschluss dessen.
Syndrome beinhalten mehrere Fehlbildungen gleicher Ursache in charakteristischer Kombination, z.B. infolge der Trisomie 21 das Down-Syndrom
Persistenz Fortbestehen eines Organs oder Organteils, das physiologisch nur zeitlich begrenzt während der Embryonalentwicklung besteht.
Assoziation bedeutet ein gehäuftes Auftreten zweier oder mehrerer Fehlbildungen, deren zusammenhängende Ursache nicht bekannt ist

Teratogenität

Mehrere Faktoren bestimmen, ob sich eine Fehlbildung bei einem Fetus entwickelt. Die im Folgenden beschriebenen Prinzipien der Teratologie wurden zuerst 1959 von James G. Wilson formuliert.

Ob eine Fehlbildung entsteht oder nicht, hängt zunächst von der genetischen Konstitution des Fetus, des mütterlichen Genoms in Bezug auf Empfindlichkeit gegenüber potenziellen Noxen sowie dem Entwicklungsstadium ab.

Das Entwicklungsstadium, währenddessen die höchste Empfindlichkeit gegenüber Einwirkungen von Teratogenen besteht, ist die Organogenese von der 3.-8. Entwicklungswoche während der Embryonalperiode.

Die Wirkung des Teratogens hängt natürlich von seiner Dosis und Einwirkungsdauer, sowie dem spezifischen Wirkmechanismus ab.

Die Ausprägung der Entwicklungsstörung hat verschieden Schweregrade: Es kann zum Fruchttod, zu Fehlbildungen, zu einem Wachstumsrückstand oder funktionellen Beeinträchtigungen wie neurologischen oder motorischen Störungen kommen. 

Dysmorphien: Die Rolle exogener Faktoren (Teratogene)

Teratogene, also Stoffe, die fruchtschädigend wirken können, sind vielfältig.

Infektionen

Durch Viren (Röteln (Rubeola-Virus), CMV (Cytomegalie-Virus), HSV (Herpes-simplex-Virus), Windpocken (Varicella-Virus), AIDS (HI-Virus), Bakterien (Syphilis durch Treponema pallidum) und Protozoen (Toxoplasmose durch Toxoplasma gondii) können schwere Embryopathien wie Sehschädigungen, Herzfehler und geistige Behinderung infolge neuronaler Schäden hervorgerufen werden.

Physikalische Schädigung

Radioaktive Strahlen, Röntgenstrahlen oder Hyperthermie (UV-Strahlen) können zu Mikro-/Anenzephalie, Gaumenspalten und geistiger Behinderung führen.

Chemische Faktoren

Skizze des fetalen Alkoholsyndroms

Sie beinhalten Drogen und Medikamente. Rauchen während der Schwangerschaft kann zu Wachstumsverzögerungen mit niedrigem Geburtsgewicht führen, was wiederum die Mortalität bei Säuglingen steigert. Alkoholabusus kann im schwersten Fall im Fetalen Alkoholsyndrom münden, mit geistiger Retardierung und typischen Gesichtsanomalien.

Foto des rechten Unterarmes mit dem Geburtsfehler Amelia

Bild: “Photograph of right forearm affected by birth defect Amelia” von Onearmedbandit86 . Lizenz: CC BY-SA 3.0

Medikamente, die die Plazentaschranke überwinden, sind auszugsweise Thalidomid mit Folge von Extremitätenfehlbildungen (Amelie/Meromelie) und Herzfehlern, Antikonvulsiva (wie Phenytoin oder Valproinsäure) mit Folge von Organfehlbildungen und geistiger Retardierung sowie Antibiotika (wie Tetrazykline) mit Folge von Zahnerkrankungen oder Taubheit. Jegliche Medikamenteneinnahme während der Schwangerschaft ist genauestens auf mögliche Kontraindikationen zu prüfen!

Hormone

Zugeführte Steroidhormone können zu Maskulinisierung weiblicher Genitale führen, Östrogene zu Fehlbildungen weiblicher und männlicher Geschlechtsorgane.

Erkrankungen der Mutter

Diese können auch Risiken bergen. So kann es beim mütterlichen Diabetes zu Herzfehlern, Neuralrohrdefekten und anderen Fehlbildungen kommen, bei (im Allgemeinen zunehmender) mütterlicher Fettleibigkeit (Adipositas) zu Herzfehlbildungen oder zur Omphalozele.

Väterliche Ursachen

Diese beziehen sich auf Schädigungen des väterlichen Erbgutes, welche durch fortgeschrittenes Alter, Exposition mit Umweltgiften, Alkohol und Zigarettenrauchen verursacht werden können.

Phasenabhängigkeit der Dysmorphien

In Abhängigkeit von der Entwicklungsphase, in der sich der Embryo oder Fetus befindet, ist er unterschiedlich empfindlich (vulnerabel) für Schädigungen, die sich unterschiedlich ausprägen können.

Bei einer Gamethopathie liegt eine präkonzeptionelle Schädigung der mütterlichen oder väterlichen Keimzelle vor. Es resultieren strukturelle oder numerische Chromosomendefekte, die überwiegend zum Absterben der Keimzelle und (unbemerkten) Abort führen.

Die Blastopathie bedeutet Schädigungen der befruchteten Blastozyste (1. – 14. Tag post conceptionem), in deren Folge sie sich nach dem Alles- oder- Nichts- Prinzip folgenlos im Uterus einnistet oder abstirbt. Hervorzuheben ist während dieser Phase die mögliche Entstehung von Doppelfehlbildungen und eineiigen Zwillingen.

Als Embryopathie werden alle Schädigungen der Organe während der Organogenese (2. – 8. Entwicklungswoche) bezeichnet. Während dieser Zeit sind die entstehenden Organe je nach Mitose-Peak besonders anfällig für Teratogene. Fehlbildungen des ganzen Embryos, einzelner Organe oder der Plazenta können die Folge sein.

Während der Fetalperiode (9. – 38. Entwicklungswoche) reifen und differenzieren die Organe weiter, Fetopathien aus dieser Zeit können zu funktionellen Einschränkungen führen, da besonders das Gehirn noch sehr empfindlich auf Teratogene reagiert.

Organentwicklung: Phasenabhängige Vulnerabilität für Dysmorphien

Während der Organogenese (3. – 8. Entwicklungswoche) ist der Embryo besonders empfindlich für Teratogene. In dieser Übersicht sind die Organe nach ihrer zeitlichen Entwicklungsfolge mit Schädigungsmöglichkeiten aufgeführt.

ZNS, Neuralrohr (3. – 32., – 40. Entwicklungswoche): Das ZNS entsteht aus dem Neuralrohr, welches aus dem Neurektoderm hervorgeht. Nach Schädigung kann es zu Neuralrohrdefekten wie der Spina bifida und geistiger Retardierung kommen.

Herz (3. – 7., – 9. Entwicklungswoche): Das Herz geht aus dem Seitenplattenmesoderm hervor; außerdem sorgen Neuralleistenzellen für die Septierung. Etwa jedes 100. Neugeborene kommt mit einem Herzfehler zur Welt. Die häufigsten sind der Truncus arteriosus communis, Vorhofseptumdefekt (ASD) und Ventrikelseptumdefekt (VSD). Sie können auch Hinweis auf das Vorliegen eines Syndroms sein.

Extremitäten (4. – 6., – 9. Entwicklungswoche): Die Extremitäten haben einen mesenchymalen Ursprung und stammen ebenfalls aus dem Seitenplattenmesoderm. Infolge von Schädigungen in dieser Zeit entstehen die Krankheitsbilder Meromelie (gr. melie – Extremität)/Amelie, also das Fehlen von Teilen oder einer gesamten Extremität bis mehrere Extremitäten. Eine bekannte Ursache war die Einnahme des als Schlafmittels verkauften Thalidomid (Contergan©) in den 1960er Jahren.

Ohren (4. – 10., –  32. Entwicklungswoche): Wird das Ohr, entstehend aus dem ektodermalen Innenohr und Tuba auditiva sowie Mittelohr aus dem Endoderm, in seiner vulnerablen Zeit geschädigt, können Taubhaut, Ohrmuscheldysplasie oder ein tiefer Ohransatz die Folge sein.

Respirationstrakt (4. – 16., – 40. Entwicklungswoche): Der Respirationstrakt setzt sich mit den Schleimhäuten von Mund und Nase aus dem Oberflächenektoderm und mit dem respiratorischen Epithel aus dem Endoderm zusammen. Schädigungen hier können in Fisteln, Stenosen und Atrasien resultieren oder auch zum fetalen Atemnotsyndrom (Acute respiratory distress syndrome, ARDS) bei frühgeburtlichem Mangel an Surfactant-Bildung führen.

Urogenitalsystem (4. – 16., – 40. Entwicklungswoche): Gemeinsamer mesodermaler Vorläufer ist der Vornierengang (Ductus pronephricus), aus dem sich im Verlauf sowohl die Nieren und ableitenden Harnwege als auch (über Wolff- und Müller-Gang) die Geschlechtsorgane bilden. Eine häufige Fehlbildung ist die Urachusfistel nach persistenter Verbindung der Harnblase mit dem Nabel, bei der dem Säugling bei Aktivierung der Bauchpresse Urin aus dem Nabel rinnt.

Zu beachten sind hier auch die verschiedenen Bewegungen beteiligten Organe während der Embryogenese: Zum Beispiel erfährt die Niere einen Ascensus, der Hoden einen Descensus.

Gastrointestinaltrakt (GIT; 5. – 32., – 40. Entwicklungswoche): Die Schleimhäute des Gastrointestinaltraktes sind dem Endoderm, die Mundbucht sowie die Analregion dem Ektoderm zuzuordnen; die in ihn mündenden Drüsen inklusive Leber, Gallenblase und Pankreas entstammen dem Endoderm. Neben Stenosen und Atresien aller beteiligten Systeme kann es bei Schädigungen auch zu Rotationsstörungen kommen (siehe Magendrehung beim Magen oder infolge der temporären extrafetalen Lokalisation des Darmes zu Nabelhernien, beispielsweise in Form der Omphalozele.

Vollständige Lippen-Kiefer-Gaumenspalte rechts

Bild: “Vollständige Lippen-Kiefer-Gaumenspalte rechts” von Trelawney. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Gesicht, Lippen, Gaumen (5./ 6. – 7./ 8., – 16. Entwicklungswoche). Das Gesicht entsteht aus fünf mesenchymalen Gesichtsfortsätzen, die aus Neuralleistenzellen stammen. Kommt es zu Fehlern bei der Kontaktbildung der Epithelien, fehlender Proliferation oder Wiederaufbrechen von begonnen Verschmelzungszonen, etwa von medialem Nasenwulst und Oberkieferwulst, kann die die relativ häufige Lippen-Kiefer-Gaumenspalte entstehen (bzw. Teilausprägungen: Lippenspalte, Gaumenspalte), mit einer Inzidenz von etwa 1:1000. 

Klinischer Bezug: Prävention

Mehrere Präventionsstrategien können das Auftreten von Fehlbildungen deutlich senken. Sie sollten größtenteils schon vor der Konzeption Anwendung finden.

  • Impfung der Mutter gegen Röteln
  • Folsäuresubstitution während der Schwangerschaft senkt die Inzidenz von Neuralrohrdefekten
  • Jodierung von Trinkwasser uns Speisesalz beugt Entwicklungsstörungen der Schilddrüse vor (Kretinismus)
  • Abstinenz von Alkohol und Zigaretten
  • Gute medikamentöse Einstellung bei Stoffwechselerkrankungen der Mutter
  • Als Arzt bei der Verschreibung von Medikamenten für Frauen im gebärfähigen Alter an Teratogenität denken

Quellen

Sadler, T.W.: Medizinische Embryologie, 12. überarbeitete Auflage 2014 – Georg Thieme Verlag

Schulze, S.: Embryologie BASICS, 1. Auflage 2011, Elsevier Verlag

Moore, K.: Embryologie, 5. Auflage 2007, Elsevier Verlag

 

 

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