Dysmorphien: Einführung Teratologie

Teratogene Geburtsfehler

Angeborene Fehlbildungen oder teratogene Geburtsfehler sind Entwicklungsstörungen, die vor der Geburt während der Embryonal- oder Fetalperiode auftreten. Die Inzidenzrate für lebend geborene Kinder liegt bei etwa 3 %. Die Ursache kann genetisch bedingt sein oder durch äußere Einflüsse oder Teratogene bedingt sein. Teratogene sind Umweltfaktoren, die zu dauerhaften strukturellen oder funktionellen Fehlbildungen oder zum Tod des Embryos oder Fetus führen. Teratogene umfassen Infektionen, bestimmte Medikamente, Drogen und Strahlung.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Systemische Erkrankungen der Mutter

Substanzkonsumstörung

Physikalische Schädigung

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Epidemiologie

Auch bezeichnet als kongenitale Fehlbildungen oder Dysmorphien
Lehre der Ursachen und Ausprägung angeborener Fehlbildungen = Teratologie
Inzidenzrate von Fehlbildungen: 4–6 %
- 2–3 % aller Neugeborenen
- 2–3 % der Kinder <5 Jahre
Fehlbildungen sind die häufigste Ursache für Kindersterblichkeit (ca. 21 %) und die Hauptursache für Behinderungen
Eine direkte Ursache ist nur in 40–60 % Fällen bekannt:
- 15 %: genetische Faktoren (z.B. Chromosomenanomalien und Genvarianten)
- 10 %: Teratogene
- 20–25 % : eine Kombination aus genetischen und externen Faktoren
- 0,5–1 % : Zwillingsentwicklung
Vorsicht: kleinere Anomalien wie Mikrotie, Pigmentflecken oder verengte Lidspalten in 3-20 % der Fälle Hinweis auf schwerwiegende Fehlbildung oder Teil eines Syndroms.

Klassifikation

Primäre Fehlbildungen:

Auftreten während der Organogenese (3. bis 8. Schwangerschaftswoche)
Vollständiges oder partielles Organversagen
Strukturelle Defekte (z.B. Agenesie)

Sekundäre Fehlbildungen:

Entstehen durch Zerstörung oder Veränderung sich bereits entwickelnder Organe
z.B. Darmatresie, Amniotisches-Band-Syndrom

Doppelfehlbildungen oder „siamesische Zwillinge“:

Zwei Föten, die durch unvollständige Abgrenzung des Embryoblasten Embryoblasten Entwicklung von Embryoblast und Trophoblast im Blastozystenstadium (13. Tag), zusammengewachsen sind:

Symmetrische Doppelfehlbildung: Beide Feten haben einen kompletten Organsatz.
Asymmetrische Fehlbildung: Eine ungleiche Verteilung führt zu einer ungleichmäßigen Entwicklung beider Feten.

Terminologie

Agenesie: ein Organ, das sich nicht entwickelt hat
Aplasie: Organ entwickelt sich mit fehlerhafter Differenzierung → Rückbildung oder Funktionsverlust
Hypoplasie: Organ wächst ungenügend → funktionelle Behinderungen
Hyperplasie: Organ zu groß gewachsen → funktionelle Behinderung
Dysplasie: abnormale Zelldifferenzierung
Dystopie: Ein Organ befindet sich nicht an seinem normalen physiologischen Ort.
Heterotopie: Typisch differenziertes Gewebe an ≥1 untypischen Stellen im Körper
Choristom: embryonales Gewebe an einer untypischen Stelle
Deformationen: mechanische Kräfte, die auf den Bewegungsapparat einwirken (z.B. Klumpfuß)
Dysraphie (von gr. Raphe = Naht): Defekter Verschluss des Neuralrohrs (z.B. Spina bifida)
Stenose: Verengung innerhalb eines Hohlorgans
Atresie: Fehlen oder Verschluss des Lumens eines Hohlorgans
Syndrome: multiple Fehlbildungen mit der gleichen Ursache und in einer charakteristischen Kombination (z.B. Down-Syndrom Down-Syndrom Down-Syndrom (Trisomie 21))
Persistenz: Fortbestand eines Organs oder Teils eines Organs, das während der Embryonalentwicklung physiologisch nur für einen begrenzten Zeitraum existiert
Assoziation: häufiges Auftreten von ≥ 2 Fehlbildungen mit unbekannter gemeinsamer Ursache

Pathophysiologie

Die Entwicklung von Fehlbildungen variiert in unterschiedlichen Stadien der embryonalen/fetalen Entwicklung und wird als phasenabhängige Vulnerabilität bezeichnet.

Gametopathie: präkonzeptionelle Beeinträchtigung des mütterlichen oder väterlichen Gameten → strukturelle oder numerische Chromosomendefekte → Abort
Blastopathie: Beeinträchtigungen der befruchteten Blastozyste (1.–14. Schwangerschaftstag) → Implantationsversagen, Doppelfehlbildungen oder eineiige Zwillinge Eineiige Zwillinge Mehrlingsschwangerschaft
Embryopathie: alle Beeinträchtigungen der Organe während der Organogenese (2.–8. Schwangerschaftswoche (SW)):
- Hohe Anfälligkeit für Teratogene
- ZNS, Neuralrohr (3. bis 32.–40. SW) → Neuralrohrdefekte Neuralrohrdefekte Neuralrohrdefekte wie Spina bifida und geistige Behinderung
- Herz (3. bis 7.–9. SW) → Truncus arteriosus Truncus arteriosus Truncus arteriosus communis communis, Vorhofseptumdefekt Vorhofseptumdefekt Vorhofseptumdefekt und Ventrikelseptumdefekt Ventrikelseptumdefekt Ventrikelseptumdefekt (VSD)
- Extremitäten (4. bis 6.–9. SW) → teilweises Fehlen (Meromelie) oder vollständiges Fehlen (Amelie) von ≥1 Extremität
- Ohren (4. bis 10.–32. SW) → Taubheit, Ohrmuscheldysplasie oder tiefer Ohransatz
- Atemwege (4. bis 16.–40. SW) → Fisteln, Stenosen und Atresie
- Urogenitalsystem (4. bis 16.–40. SW) → Urachusfistel, Hufeisenniere Hufeisenniere Angeborene Nierenanomalien
- Magen-Darm-Trakt (5. bis 32.–40. SW) → Stenosen, Atresie, Rotationsbehinderungen, Hernien Hernien Hernien oder Omphalozele Omphalozele Omphalozele (Nabelschnurbruch)
- Gesicht, Lippen, Gaumen Gaumen Mundhöhle: Gaumen (Palatum) (5.–8. bis 16. SW) → Lippen-Kiefer-Gaumenspalte
Fetopathie: Beeinträchtigungen in der Reifung/Differenzierung von Organen (9.–38. SW) → funktionelle Behinderungen

Zeiträume innerhalb der Schwangerschaft, in denen Organsysteme am anfälligsten für Teratogene sind:
Grau: weniger empfindliche Periode (funktionelle und/oder geringfügige strukturelle Anomalien)
Grün: hochsensibler Zeitraum (große strukturelle Anomalien)
Bild von Lecturio.

Systemische Erkrankungen der Mutter

Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus Mellitus:
- Mütterliche Hyperglykämie Hyperglykämie Diabetes Mellitus → fetale Hyperglykämie Hyperglykämie Diabetes Mellitus → fetale Hyperinsulinämie + Inselzellhyperplasie → Makrosomie → erhöhtes Verletzungsrisiko während der Geburt und neonatale Hypoglykämie Hypoglykämie Hypoglykämie
- Erhöhtes Risiko von:
  - Angeborenen Fehlbildungen (insbesondere Herz- und Nervenfehler)
  - Schwangerschaftsverlust
  - Wachstumsretardierung
  - Diabetische Ketoazidose Diabetische Ketoazidose Diabetisches Koma
  - Mütter- und Perinatalsterblichkeit
Hypertension → ↓ Nährstoffzufuhr zum Fötus + ↓ Durchblutung der Plazenta Plazenta Plazenta, Nabelschnur und Amnionhöhle → Wachstumseinschränkung des Fötus, Präeklampsie Präeklampsie Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen, Frühgeburt Frühgeburt Vorzeitige Wehentätigkeit und Frühgeburt, Plazentaablösung und Notwendigkeit eines Kaiserschnitts
Adipositas Adipositas Adipositas: BMI ≥ 30
- ↑ Mütterliches Risiko für Schwangerschaftsdiabetes, Präeklampsie Präeklampsie Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen und Schlafapnoe
- ↑ Fetales Risiko für Makrosomie, Frühgeburt Frühgeburt Vorzeitige Wehentätigkeit und Frühgeburt und Totgeburt
- Neuralrohrdefekte Neuralrohrdefekte Neuralrohrdefekte, Herzfehler, Omphalozele Omphalozele Omphalozele (Nabelschnurbruch)
Morbus Basedow Morbus Basedow Morbus Basedow (Graves’ Disease) → neonatale Thyreotoxikose Thyreotoxikose Thyreotoxikose und Hyperthyreose
Hypothyreose Hypothyreose Hypothyreose → angeborene Hypothyreose Hypothyreose Hypothyreose

Substanzkonsumstörung

Rauchen

Nikotin Nikotin Stimulanzien ist ein starker Vasokonstriktor → ↓ uterine und plazentare Durchblutung → ↓ fetale Blutversorgung
Erhöht erheblich das Risiko von:
- Spontanabort
- Frühgeburt Frühgeburt Vorzeitige Wehentätigkeit und Frühgeburt
- Plazentaablösung
- SIDS SIDS Plötzlicher Kindstod ( plötzlicher Kindstod Plötzlicher Kindstod Plötzlicher Kindstod)
- Asthma
- Infektionen der oberen Atemwege
- Lippen-Kiefer-Gaumenspalte
- Niedriges Geburtsgewicht
Erhöht moderat das Risiko für:
- Transposition der großen Arterien Transposition der großen Arterien Transposition der großen Arterien (TGA)
- Vorhofseptumdefekt Vorhofseptumdefekt Vorhofseptumdefekt
- Pulmonalstenose
- Truncus arteriosus Truncus arteriosus Truncus arteriosus communis communis

Alkohol

Alkoholmissbrauch → Fetale Alkoholspektrumstörung Fetale Alkoholspektrumstörung Fetale Alkoholspektrumstörung (FASD) / fetales Alkoholsyndrom Fetales Alkoholsyndrom Alkoholabhängigkeitssyndrom und alkoholbezogene Störungen (FAS → schwerstgradigstes Ende des Spektrums für alkoholbedingte Defekte)

Etwa 1 von 100 Kindern hat FASD.
Hauptursache für geistige Behinderung
Die Aktivität der Alkoholdehydrogenase ist in der fetalen Leber Leber Leber geringer → Fruchtwasser dient als Reservoir für Alkohol → Ethanol und Acetaldehyd verändern die fetale Entwicklung.
Das schwerstgradigste ist das fetale Alkoholsyndrom, das durch angeborene Anomalien, Wachstumsverzögerung, geistige Behinderung und charakteristische kraniofaziale Merkmale gekennzeichnet ist:
- Kurze Lidspalten
- Flaches und kleines Mittelgesicht
- Langes und flaches Philtrum
- Schmales Lippenrot
- Kleiner Kopfumfang
- Kleine Augenöffnung

Charakteristische Gesichtszüge einer Person mit fetaler Alkoholspektrumstörung
Bild : „FASkid“ von NIH/National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. Lizenz: Public Domain

Opioide Opioide Opioid-Analgetika

Opioidkonsum erhöht das Risiko für:
- Intrauterine Wachstumsretardierung
- Plazentaablösung
- Vorzeitige Wehen Vorzeitige Wehen Vorzeitige Wehentätigkeit und Frühgeburt
- Tod des Fötus
- Neuralrohrdefekte Neuralrohrdefekte Neuralrohrdefekte
- Herzfehler
- Gastroschisis Gastroschisis Gastroschisis
Nach der Geburt zeigen Babys ein neonatales Abstinenzsyndrom und Entzug.

Marihuana

Assoziiert mit einer Reihe von unerwünschten Schwangerschaftsereignissen, unabhängig davon, ob es geraucht oder oral eingenommen wird
Verbunden mit einem erhöhten Anenzephalie-Risiko (Konsum in den 1. vier Wochen)
Erhöht das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen:
- ADHS ADHS Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS)
- Lernschwächen
- Gedächtnisschwäche

Physikalische Schädigung

Radioaktive Strahlung
Röntgenstrahlen
Hyperthermie (UV-Strahlen)
Mögliche Ursache für Mikro-/ Anenzephalie Anenzephalie Neuralrohrdefekte, Gaumenspalten und geistiger Behinderung

Medikamente

Medikamente, die während der Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung kontraindiziert sind, und die möglichen Komplikationen, mit denen sie assoziiert sind, sind wie folgt:

Antibiotika:
- Aminoglykoside Aminoglykoside Aminoglykoside (Ototoxizität)
- Tetracycline Tetracycline Tetracycline (Zahnerkrankungen oder Taubheit)
Antihypertensiva Antihypertensiva Antihypertensiva:
- ACE-Hemmer ( Oligohydramnion Oligohydramnion Oligohydramnion, Nierenversagen)
- AT₁-Antagonisten ( Nierendysplasie Nierendysplasie Angeborene Nierenanomalien)
Antikonvulsiva: Phenytoin Phenytoin Antikonvulsiva der ersten Generation oder Valproinsäure Valproinsäure Antikonvulsiva der ersten Generation (Gesichtsdysmorphie, Neuralrohrdefekte Neuralrohrdefekte Neuralrohrdefekte, angeborene Herzfehler)
Psychiatrische Medikamente: Lithium (Herzanomalien, einschließlich Ebstein-Anomalie)
Isotretinoin (Gesichtsanomalien, angeborene Herzfehler, Neuralrohrdefekte Neuralrohrdefekte Neuralrohrdefekte)
Warfarin Warfarin Antikoagulanzien (Skelettanomalien)
Thalidomid (Amelie/Meromelie und Herzerkrankungen)
Diethylstilbestrol (klarzelliges Adenokarzinom der Vagina Vagina Vagina, Vulva und Beckenboden)
Hormone Hormone Endokrines System: Überblick:
- Steroidhormone: Maskulinisierung weiblicher Genitale
- Östrogene: Fehlbildungen weiblicher und männlicher Geschlechtsorgane

Infektionen

Harnwegsinfektionen während der Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung erhöhen das Risiko für niedriges Geburtsgewicht, vorzeitige Wehen Vorzeitige Wehen Vorzeitige Wehentätigkeit und Frühgeburt, Sepsis Sepsis Sepsis und septischer Schock, Lungenentzündung Lungenentzündung Pneumonie (Lungenentzündung) und Fehlgeburten.
Rötelninfektion während der Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung:
- Kann zu einer klassischen Trias von Katarakt Katarakt Katarakt bei Erwachsenen, Taubheit und offenem Ductus arteriosus Ductus Arteriosus Persistierender Ductus arteriosus (PDA) führen
- Kann sich auch mit Glaukom Glaukom Glaukom, Mikrophthalmie, Pulmonalarterienstenose, geistiger Behinderung, Mikrozephalie oder Hepatomegalie präsentieren
Sexuell übertragbare Infektionen können in der Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung unterschiedliche Probleme verursachen:
- Gonorrhoe und/oder Chlamydien Chlamydien Chlamydien:
  - Erhöhtes Risiko für Fehlgeburten und Frühgeburten
  - Angeborene Infektionen können Konjunktivitis Konjunktivitis Konjunktivitis, Lungenentzündung Lungenentzündung Pneumonie (Lungenentzündung) und Sepsis Sepsis Sepsis und septischer Schock verursachen
- Syphilis Syphilis Syphilis:
  - Erhöht das Risiko einer Fehlgeburt Fehlgeburt Spontanabort (Fehlgeburt) und führt oft zu einer Totgeburt
  - Angeborene Syphilis Syphilis Syphilis kann Taubheit, Skelettdeformitäten, Gelbsucht und Gesichtsanomalien verursachen

Prävention

Mehrere Präventionsstrategien können das Auftreten von Fehlbildungen deutlich senken. Sie sollten größtenteils schon vor der Konzeption Anwendung finden.

Impfung Impfung Impfung der Mutter gegen Röteln Röteln Röteln-Virus
Folsäuresubstitution während der Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung senkt die Inzidenz von Neuralrohrdefekten.
Jodierung von Trinkwasser uns Speisesalz beugt Entwicklungsstörungen der Schilddrüse Schilddrüse Schilddrüse vor (Kretinismus).
Abstinenz von Alkohol und Zigaretten
Gute medikamentöse Einstellung bei Stoffwechselerkrankungen der Mutter

Quellen

Hegde, S., Aedulla, N.R. (2021). Secondary Hypertension. StatPearls (Internet). Zugriff am November 14, 2021. Secondary Hypertension – StatPearls – NCBI Bookshelf (nih.gov)
Tsamantioti, E.S., Hashmi, M.F. (2021). Teratogenic Medications. StatPearls (Internet). Zugriff am November 14, 2021. Teratogenic Medications – StatPearls – NCBI Bookshelf (nih.gov)
Vorgias, D., Bernstein, B. (2021). Fetal Alcohol syndrome. StatPearls (Internet). Zugriff am November 14, 2021. Fetal Alcohol Syndrome – StatPearls – NCBI Bookshelf (nih.gov)
Spohr, Hans-Ludwig. Das Fetale Alkoholsyndrom: Im Kindes- und Erwachsenenalter, Berlin, Boston: De Gruyter, 2016. https://doi.org/10.1515/9783110444667
Sadler, T.W.: Medizinische Embryologie, 12. überarbeitete Auflage 2014 – Georg Thieme Verlag
Schulze, S.: Embryologie BASICS, 1. Auflage 2011, Elsevier Verlag
Moore, K.: Embryologie, 5. Auflage 2007, Elsevier Verlag