Die arterielle Hypertonie, von der ungefähr die Hälfte aller Deutschen betroffen ist, lässt sich mit Allgemeinmaßnahmen häufig schon senken. Medikamentöse Ansätze sind aber ebenfalls ratsam, um Zielblutdruckwerte zu erreichen, die in einem möglichst normalen Bereich liegen. Die häufigsten verschriebenen Medikamente sind ACE-Hemmer, da sie preisgünstig sind, gefolgt von Sartane. Beide Substanz-Arten greifen in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) ein und senken über ihre hier vermittelten Einflüsse den Blutdruck.
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Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)

Bild: “Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)” von A. Rad. Lizenz: CC BY-SA 3.0


Die Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)

Bild: “Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)” von A. Rad. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Übersicht über ACE-Hemmer

Die meisten ACE-Hemmer sind Prodrugs, die nach der enteralen Resorption überwiegend in der Leber durch Esterasen aktiviert werden. Die wichtigsten Substanzen sind:

  • Benazepril
  • Cilazapril
  • Enalapril (mittel-lange Halbwertszeit, sodass die Einnahme zweimal täglich erfolgen muss)
  • Fosinopril
  • Moexipril
  • Perinopril
  • Quinapril
  • Ramipril (ist heute das günstigste Antihypertensivum, lange Halbwertszeit)
  • Spirapril
  • Trandolapril

Das IMPP fragt gerne nach den einzigen beiden direkt wirksamen Substanzen unter den ACE-Hemmern. Diese sind:

  • Captopril (kurz wirksam, nur zur initialen Einstellung geeignet)
  • Lisinopril (lange Halbwertszeit)
Captopril

Bild: “Captopril” von Yikrazuul. Lizenz: Public Domain

Wirkmechanismus und therapeutische Wirkung von ACE-Hemmern

ACE-Hemmer vermitteln ihre Wirkung über die Inhibition des Angiotensin-Converting-Enzymes (ACE), sodass es zu einer verminderten Bildung von Angiotensin II aus Angiotensin I kommt. Über die verminderten Plasma-Spiegel von Angiotensin II kommt es zur verminderten Vasokonstriktion und zur Nachlast- und Blutdrucksenkung.

Angriffsort der ACE-Hemmer

Bild: “Angriffsort der ACE-Hemmer: ACE-Hemmer führen über eine Hemmung des Angiotensin Converting Enzyme (ACE) zu zwei voneinander unabhängigen Haupteffekten. Einerseits vermindern sie die Angiotensin-II-Produktion aus Angiotensin I (linkes Halbbild). Andererseits hemmen sie auch den Abbau von Bradykinin und führen zu dessen Kumulation (rechtes Halbbild).” von Sven Jähnichen. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Des Weiteren wird die Aldosteronproduktion aufgrund des fehlenden Angiotensis II weniger stimuliert, sodass weniger Na+ und Wasser in der Niere resorbiert wird und es zu einer leichten Diurese kommt. Somit werden Ödeme ausgeschwemmt. Die Kalium-Ausscheidung wird verringert.

Aufgrund der verringerten Angiotension II-Konzentration wird über AT1-Rezeptoren die Ausschüttung von Noradrenalin und Adrenalin an sympathischen Nervenendigungen und im Nebennierenmark vermindert. Daher kommt es zu einer Hemmung des Sympathikus. Dieser Einfluss auf die Blutdrucksenkung ist aber umstritten.

Das ACE spaltet aber nicht nur Angiotensin I, sondern ist identisch mit einer Kininase, die Bradykinin, Kallidin und Substanz P inaktiviert. Wird das ACE nun gehemmt, steigen die Konzentrationen dieser Peptide an und fördern eine Freisetzung von NO und Prostacyclinen aus dem Endothel, die  wiederrum vasodilatatorisch wirken. Dies fördert vermutlich die Blutdrucksenkung unter ACE-Hemmer-Therapie.

Molekularer Wirkmechanismus der ACE-Hemmer

Bild: “Molekularer Wirkmechanismus der ACE-Hemmer: ACE-Hemmer (z. B. Enalaprilat, rechts) binden anstelle des Substrats Angiotensin I (links) in die Bindungstasche des Angiotensin Converting Enzyme (ACE, blau) und hemmen dadurch dieses Enzym kompetitiv.” von Sven Jähnichen. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Der Anstieg von Bradykinin im Myokard scheint außerdem einen kardioprotektiven Effekt zu haben. Es scheint zu einer Wachstumshemmung, sowohl am Herzen als auch an Gefäßen zu kommen, sodass die Letalität unter einer ACE-Hemmer-Therapie vermindert wird. Auch ein nephroprotektiver Wert wird unter ACE-Hemmer-Gabe deutlich: Die Vas efferens machen eine Vasodilatation, wodurch die Glomeruläre Filtrationsrate abnimmt und es zu einer Senkung des Drucks in den Glomerula kommt.

Nebenwirkungen von ACE-Hemmern

Wichtigste Nebenwirkungen, nach denen auch das IMPP gerne fragt, sind vor allem der charakteristische Reizhusten (vermutlich aufgrund des Substanz P-Anstieges), der häufig zum Therapieabbruch führt, Angioödeme und Hyperkaliämien. Letztere kommen vor allem in Kombination mit Aldosteron-Rezeptorantagonisten oder kaliumsparenden Diuretika sowie bei Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus vor.

Um einen initial überschießendenden Blutdruckabfall zu verhindern, ist die einschleichende Dosierung von entscheidender Bedeutung. Auch Übelkeit und Kopfschmerzen sowie (allergische) Exantheme sind mögliche Nebenwirkungen. Es kann zu einem Kreatinin-Anstieg kommen, der bis zu 30 % unproblematisch ist, bei darüber liegenden Werten aber den Verdacht auf eine Nierenarterienstenose aufwerfen sollte.

Indikationen für den Einsatz von ACE-Hemmern

ACE-Hemmer werden zur Behandlung einer primären arteriellen Hypertonie eingesetzt und sind bei begleitender Herz- oder Niereninsuffizienz Mittel der ersten Wahl. Auch nach einem Myokardinfarkt (zweiter bis siebter Tag post Infarkt) ist die Gabe von ACE-Hemmern indiziert. Bei begleitendem Diabetes mellitus oder einem metabolischen Syndrom werden ACE-Hemmer gerne verschrieben, da sie als stoffwechselneutral gelten.

Kontraindikationen für ACE-Hemmer

Wichtigste Kontraindikationen für den Einsatz von ACE-Hemmern sind die beidseitige Nierenarterienstenose oder eine schwere Niereninsuffizienz (mit Kreatinin > 3 mg/dl). Auch eine Aortenklappenstenose oder Schwangerschaft ist eine Kontraindikation für eine ACE-Hemmer-Therapie.

Dosierungsempfehlungen für ACE-Hemmer

Substanz Wirkdauer (in Stunden) Mittlere Antihypertensive Dosis (in mg/dl)
Captopril 8 – 12 2 – 3 x 12,5 – 50
Ramipril 24 – 48 1 x 2,5 – 5
Enalapril 12 – 24 1 – 2 x 5 – 10
Fosinopril 24 1 x 10 – 20
Lisinopril 24 1 x 5 – 10
Quinapril 12 – 24 1 – 2 x 10

Die AT1-Rezeptorblocker (Sartane)

Übersicht über Sartane

Strukturformel des AT1-Antagonisten Losartan

Bild: “Strukturformel des AT1-Antagonisten Losartan” von Panoramix303. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Sartane werden auch als AT1-Rezeptorblocker oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bezeichnet. Im Gegensatz zu ACE-Hemmern, denen sie in vielerlei Hinsicht ähneln, sind sie nur zweite Wahl aufgrund hoher Therapiekosten. Die wichtigsten Substanzen sind:

  • Losartan
  • Valsartan
  • Candesartan
  • Eprosartan
  • Irbesartan
  • Olmesartan
  • Telmisartan

Wirkmechanismus und Wirkung von Sartanen

Die Wirkung von Sartanen ähnelt denen der ACE-Hemmer sehr stark, da sie ebenfalls die über Angiotensin II verursachten Wirkungen über einen hochselektiven Block des AT1-Rezeptors verhindern. Somit kommt es wie bei den ACE-Hemmern zu einer Vasodilatation, erniedrigter Aldosteron-Sekretion mit verminderter Na+– und Wasser-Resorption und Diurese.

Der Blutdruck wird gesenkt und auch eine Herzinsuffizienz kann unter der Therapie gebessert werden. Der nephroprotektive Effekt ist ebenfalls vorhanden. Nur die Wirkungen auf den Bradykinin-Stoffwechsel, die die ACE-Hemmer haben, bleiben aufgrund der fehlenden Hemmung der Kininase bei der Therapie mit Sartanen aus.

Wirkstoffkombinationen bei Bluthochdruck

Bild: “Wirkstoffkombinationen bei Bluthochdruck, Grüne Linien: empfohlene Kombination, synergistische Wirkung. Gelbe Linien: mögliche Kombination.” von PhilippN. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Nebenwirkungen von Sartanen

Die Nebenwirkungen der Sartane gleichen denen der ACE-Hemmer. Vor allem die Hyperkaliämie wird hier gerne vom IMPP erfragt. Seltener als bei ACE-Hemmer kommt es zu Angioödemen. Auch ein deutlich vermindertes Auftreten von Reizhusten ist ein Vorteil gegenüber den ACE-Hemmern.

Indikationen für den Einsatz von Sartanen

Sartane dienen genau wie ACE-Hemmer der Therapie einer arteriellen Hypertonie. Auch bei einer chronischen Herzinsuffizienz können sie eingesetzt werden. Aufgrund der deutlich höheren Kosten von Sartanen im Vergleich zu ACE-Hemmern, werden Sartane in der Regel bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeiten eingesetzt.

Kontraindikationen für Sartane

Die Kontraindikationen für eine Therapie mit Sartanen gleichen denen der ACE-Hemmer. Bei einer beidseitige Nierenarterienstenose, schweren Niereninsuffizienz, Aortenklappenstenose oder Schwangerschaft dürfen sie nicht angewendet werden.

Dosierungsempfehlungen für Sartane

Substanz Wirkdauer (in Stunden) Mittlere antihypertensive Dosis (in mg/dl)
Candesartan-cilexetil ≈ 24 1 x 4 – 16
Irbesartan ≈ 24 1 x 150 – 300
Losartan < 24 1 – 2 x 50
Olmesartan-medoxomil ≈ 24 1 x 10 – 20
Telmisartan > 24 1 x 20 – 80
Valsartan ≈ 24 1 x 80 – 160

Beliebte Prüfungsfragen zu Antihypertensiva

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangaben.

1. Eine Patient beklagt bei seinem Arzt einen Reizhusten, den er seit seinem letzten Krankenhausaufenthalt nicht mehr loswird. Welche Substanz kommt hierfür am ehesten in Frage?

  1. Clopidgrel
  2. ASS
  3. Ramipril
  4. Simvastatin
  5. Pantoprazol

2. Welches der folgenden Medikamente sollte bei Vorliegen einer beidseitigen Nierenarterienstenose nicht angewendet werden?

  1. Carvedilol
  2. Reserpin
  3. Chlortalidon
  4. Losartan
  5. Nitrendipin

3. Welche der folgenden Substanzen ist direkt wirksam und muss nicht erst aktiviert werden?

  1. Perinopril
  2. Captopril
  3. Quinapril
  4. Ramipril
  5. Spirapril

Quellen

Aktories, Klaus u.a.: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 11. Auflage – Elsevier 2013

ALLEX Alles fürs Examen Band C – Thieme 2012

AMBOSS Medizinwissen

Wuttke, Henrike; Eschenhagen, Thomas: Hamburger Pharmakologie-Repetitorium: Eine Übersicht klinisch relevanter arzneitherapeutischer Fakten, 3. Auflage – Institut für Experimentelle Pharmakologie und Toxikologie und Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf 2014

Lösungen zu den Fragen:  1C, 2D, 3B



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