Das Blut ist ein sehr komplexes Organ unseres Körpers, vor allem die Blutgerinnung ist durch vielfältige Mechanismen koordiniert. Um die unterschiedlichen Abläufe und Defekte bei der Blutgerinnung sinnvoll zu lernen und zu verstehen, benötigen die meisten Medizinstudierenden viel Zeit und Mühe. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Grundlagen der Gerinnungserkrankungen und insbesondere über die plasmatischen Gerinnungsstörungen – die optimale Vorbereitung für klinische Prüfungen und Hammerexamen.

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Fremdmaterial mit regenerierte Zellulose kompatibel zur Blutstillung eingesetzt

Bild: “Micrograph showing foreign material compatible with regenerated cellulose used for hemostasis (Surgicel bolster).” von Nephron. Lizenz: CC BY-SA 3.0


Blutungen des Patienten

Eine alltägliche Situation in der Klinik: Sie haben es sich während Ihres Nachtdienstes gerade gemütlich gemacht, schon weckt Sie eine aufgeregte Stimme und berichtet von einem blutenden Patienten. In so einer Situation sollten Sie vor allem eines tun: Ruhe bewahren und sich den Patienten anschauen. Blutungen können unterschiedlich viele Gründe und Formen haben. Wichtig ist, dass Sie für sich ein imaginäres Schema entwickeln, das Ihnen den klinischen Alltag erleichtert.

Es gibt viele Erkrankungen, die eine erhöhte Blutungsneigung bewirken. Daneben gibt es ebenso viele Erkrankungen, die sekundär zu Blutgerinnungsstörungen führen. Im Alltag stehen Ihnen unterschiedliche Möglichkeiten zur Verfügung, um der Blutungsursache näher zu kommen.

Laufendes Blut an einem frischen Schnitt

Bild: “Laufendes Blut an einem frischen Schnitt.” von Crystal. Lizenz: CC BY 2.0

Sehr sinnvoll ist eine gute Anamnese. Durch diese können Sie bereits viele Informationen erhalten, die Ihre Überlegungen und letztendlich Ihr Handeln zielorientiert werden lassen. Eine pathologisch gesteigerte Blutungsneigung kann häufig zum ersten Mal während einer perioperativen Phase auffallen und mitunter sehr dramatisch wirken.

Physiologie und Pathophysiologie der Hämostase

Doch zunächst einige Erläuterungen zu dem, was während der Gerinnung eigentlich passiert. Prinzipiell lässt sich eine primäre und sekundäre Gerinnung unterteilen:

Die primäre Blutstillung

Die primäre Blutstillung setzt sofort ein und besteht physiologisch aus einer Vasokonstriktion und der Bildung eines „weißen“ Thrombus. Die Thrombozyten sind wesentliches Stellglied in diesem Mechanismus und bilden das Rückgrat des Thrombus. Durch eine Gefäßwandverletzung oder -irritation kommt es zur Freisetzung von ADP, welches zusammen mit dem von-Willebrand-Faktor die Thrombozyten adhärieren lässt.

Die Thrombozyten bilden das Thromboxan, welches neben der Thrombozytenaggregation auch die Vasokonstriktion vermittelt. Die Bildung des Thromboxans aus der Arachidonsäure der Thrombozytenmembran wird über Cyclooxagenasen gebildet – der Angriffspunkt der Acetylsalicylsäure.

Die sekundäre Blutstillung

Die sekundäre Blutstillung verläuft zeitverzögert und hat die Stabilisierung des Thrombus als Ziel. Diese Stabilisierung gelingt durch Fibrin und dem Faktor XIII, doch bis dahin muss erst eine komplexe Kaskade aktiviert werden.

Die Kaskade des plasmatischen Gerinnungssystem mündet über den intrinsischen (Faktoren XII, XI, IX, VIII, X und V) oder extrinsischen Weg (III, VII, X und V)  in die Bildung eines Prothrombin-Aktivator-Komplexes. Dieser wandelt Prothrombin in Thrombin (aktivierter Faktor II) um. Das aktivierte Thrombin kann Fibrinogen spalten und das lösliche Fibrin bildet letztendlich mit dem fibrinstabilisierenden Faktor XIII ein festes Netz.

Die Gerinnungskaskade sekundäre Hämostase

Bild: “Die Gerinnungskaskade, sekundäre Hämostase.” von Joe D. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Die Auflösung des Fibrins

Die Auflösung des Fibrins über die Fibrinolyse wird über das Plasmin gesteuert. Verschiedene Plasminogenaktivatoren können das inaktive Plasminogen in das aktive Plasmin umwandeln. Das aktive Plasmin kann letztlich das Fibrin spalten.

Wichtig für Ihr Verständnis ist die Vorstellung, dass die hämostaseologischen Vorgänge permanent in unserem Körper ablaufen und ein Gleichgewicht herstellen. Es gibt kein entweder oder. Es werden überall kleine Fibrinmengen gebildet und wieder aufgelöst. Durch dieses System können kleine Wunden, Blutungen oder Mikrothrombosen gut und nahezu unbemerkt bewältigt werden.

Das System kann aber auch in seinem Gleichgewicht beeinflusst und sogar pathologisch gestört werden. Diese Störungen sind entweder angeboren oder durch Erkrankungen ausgelöst. Auch iatrogen wird über viele Mechanismen an dem Gleichgewicht geschraubt, etwa um ein Blutgerinnsel aufzulösen oder gar nicht erst entstehen zu lassen.

Hämorrhagische Diathese

Die hämorrhagische Diathese beschreibt eine pathologisch gesteigerte Blutungsneigung. Blutungen können dabei zu lang, zu stark oder ohne adäquaten Anlass entstehen.

Eine hämorrhagische Diathese kann auf verschiedenen Ebenen der oben beschriebenen Hämostase stattfinden und sich durch thrombozytäre, plasmatische oder vaskuläre Störungen manifestieren. Die Ursachen sind dabei hereditär oder auch erworben.

Hämorrhagische Diathesen werden nach ihrer Klinik in drei Gruppen eingeteilt:

  1. Thrombozytäre Störungen machen etwa 70 % der Fälle aus.
  2. Plasmatisch verursachte Koagulopathien sind für etwa 20 % der hämorrhagischen Diathesen verantwortlich.
  3. Kombinierte Hämostasestörungen mit thrombozytären und plasmatischen Komponenten.

Diagnose von Blutgerinnungsstörungen

Am wichtigsten ist zunächst eine genaue Anamnese und klinische Untersuchung. Werden (gerinnungshemmende) Medikamente eingenommen? Besteht eine familiäre Blutungsneigung? Liegt oder lag ein Infekt vor? Ist ein Malignom vorhanden?

Der klinische Blutungstyp gibt häufig Hinweise auf den Ort der Hämostasestörung:

  • Koagulopathien zeigen sich häufig durch große, flächige Hämatome. Diese großflächigen Blutungen sind meist scharf begrenzt. Betroffene Organe sind beispielsweise Muskeln, Gelenke oder die Haut.
thrombotischen Vaskulopathie in der Plazenta

Bild: “thrombotische Vaskulopathie in der Plazenta: zerebrale Thrombosen und Infarkte, Koagulopathien, wie Zerebralparese” von Nephron. Lizenz: CC BY-SA 3.0

  • Thrombozytäre oder vaskuläre Blutungen zeichnen sich durch Petechien aus. Eine große gesammelte Menge an Petechien wird als Purpura bezeichnet. Weiterhin können Ekchymosen, also kleinflächige Hautblutungen auftreten.
Petechie

Bild: “Petechie” von DrFO.Jr.Tn. Lizenz: CC BY-SA 3.0

  • Kombinierte Hämostasestörungen zeigen entsprechend beide Blutungstypen.

Haben Sie den Verdacht einer Gerinnungsstörung entwickelt, können Sie über verschiedene Tests die Ursachen eingrenzen:

  • Das Blutbild gibt Hinweise auf quantitative Veränderungen der Thrombozyten.
  • Eine verlängerte Blutungszeit deutet eine Störung der Thrombozytenfunktion oder vaskuläre Störungen an.
  • Die partielle Thromboplastinzeit (= aPTT) spiegelt das intrinsische, plasmatische Gerinnungssystem und die gemeinsame Endstrecke wieder und dauert normalerweise 20 – 35 Sekunden. Eine Verlängerung dieser Zeit ist möglich bei Funktionsverlust oder Verminderung der Gerinnungsfaktoren II, V,  VIII, IX, X, XI und  XII.
  • Die Prothrombinzeit (= Thromboplastinzeit, TPZ, Quick-Wert) zeigt die Funktion des schnelleren, extrinsischen Gerinnungssystem und der gemeinsamen Endstrecke an. Die Angabe erfolgt in Prozent, geringere Prozentränge als 70 % zeigen einen Funktionsverlust oder eine Verminderung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X an. Der Quick-Wert ist laborabhängig. Um vergleichbare Werte zu erhalten, wird im klinischen Alltag der INR-Wert angegeben (= International Normalized Ratio).
  • Die reine gemeinsame Endstrecke wird über die Thrombinzeit (= PTZ) ermittelt. Aktives Thrombin soll das Fibrinogen aktivieren. Besteht ein Fibrinogenmangel, so ist die PTZ verlängert.
  • Eine andere Möglichkeit zur Feststellung eines Fibrinogenmangels ist die Beurteilung der Reptilasezeit. Die Reptilase ist ein Schlangengift, das Fibrinogen spalten kann. Besteht ein Fibrinogenmangel, ist die Reptilasezeit verlängert.
Merke: Wenn Sie bei heparinisierten Patienten einen Fibrinogenmangel feststellen wollen, dann bestimmen die Reptilasezeit. Während das Thrombin in seiner Aktivität unmittelbar von einer Heparin- oder Hirudintherapie beeinflusst wird, ist die Reptilase hierdurch nicht verändert.

Daneben gibt es weitere spezielle Tests bei verschiedenen Indikationen:

  • Die Bestimmung des Faktors Xa kann zur Therapiekontrolle bei niedermolekularer Heparintherapie (NMH) erfolgen. Die PTT kann bei NMH nicht verwendet werden. Wenn also die Therapie evaluiert werden muss, sollte über den Anti-Faktor-Xa Spiegel 3 – 4 Stunden nach Injektion die NMH Gabe kontrolliert werden. Indiziert ist die Bestimmung etwa bei sehr leichten oder schweren Patienten, bei Menschen mit Niereninsuffizienz oder wenn es unter NMH Gabe zu Blutungen kommt.
  • D-Dimere werden oft bestimmt, wenn die Frage einer Thrombose oder Lungenarterienembolie im Raum steht. D-Dimere sind Fibrinspaltprodukte und entsprechend bei Fibrinolyse erhöht. Viele Ursachen führen zu erhöhten D-Dimeren. Normale D-Dimere schließen allerdings eine Thrombose oder Lungenarterienembolie weitestgehend aus.

Definition und Einteilung der Koagulopathien

Koagulopathien beschreiben Gerinnungsstörungen, die die sekundäre Hämostase betreffen. Es liegen Störungen im Bereich der Gerinnungsfaktoren vor.

Koagulopathien können in 4 große Gruppen unterteilt werden:

  • Defektkoagulopathien,
  • Verbrauchskoagulopathien,
  • immunologische vermittelte Koagulopathien und
  • die Hyperfibrinolyse.

Defektkoagulopathien

Defektkoagulopathien beschreiben den Mangel oder eine Funktionsstörung unterschiedlicher Gerinnungsfaktoren. Diese Erkrankungen können angeboren oder auch erworben sein. Angeborene Defektkoagulopathien sind zum Beispiel das von-Willebrand-Syndrom oder die Hämophilie.

Erworbene Störungen der Gerinnungsfaktoren finden sich häufig im Vitamin-K-Haushalt. Das Vitamin-K ist bekanntlich an der Faktorensynthese II, VII, IX, und X („1972“) beteiligt und die ausreichende Versorgung von Vitamin K z.B. durch Leberfunktionsstörungen, Vitamin-K-Antagonismus durch Cumarine oder bei Malabsorbtion beeinträchtigt.

Verbrauchskoagulopathien (= disseminierte intravasale Gerinnung, DIC)

Die DIC beschreibt eine komplexe Erkrankung im Bereich der plasmatischen Gerinnung. Wie der Name andeutet, findet durch unterschiedliche Prozesse eine disseminierte, intravasale Aktivierung des Gerinnungssystems mit der Bildung multipler Mikrothromben statt. Diese systemische Gerinnungsaktivierung überreizt das Hämostasesystem und führt zu einem übermäßigen Verbrauch von Gerinnungsfaktoren, Antithrombin und Thrombozyten. Ausgelöst wird die DIC im Kindesalter vor allem durch gramnegative Bakterien.

Daraus resultiert eine erhöhte Blutungsneigung mit allen erdenklichen Blutungskomplikationen bis hin zum Schock. Die disseminiert verteilten Mikrothromben aktivieren ebenso verteilt eine gesteigerte Fibrinolyse mit Proteolyse weiterer Gerinnungsfaktoren.

Immunologisch vermittelte Koagulopathien

Viele immunologisch bedingte Erkrankungen produzieren unterschiedliche Autoantikörper. Diese Autoantikörper können sich gegen die Bestandteile des Gerinnungssystem richten und dadurch eine Koagulopathie verursachen. Ein klassischer Vertreter dieser Erkrankungen ist der systemische Lupus Erythematodes.

Hyperfibrinolyse

Wie oben bereits beschrieben, wird die Fibrinolyse über das Plasminogen reguliert. Verschiedene Mechanismen können eine verstärkte Fibrinolyse durch übermäßige Plasminogenaktivierung bewirken. Dies führt zu einem gesteigerten Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und hat klinisch starke Blutungen zur Folge.

Genetisch kann ein Mangeldefekt des alpha2-Antiplasmins bestehen. Auch maligne Erkrankungen können mir einer gesteigerten Fibrinolyse einhergehen. Iatrogen wird fibrinolytische Therapie bei Gefäßverschlüssen verwendet. Die verursachte Hyperfibrinolyse kann gefährliche Blutungskomplikationen bewirken, weshalb die Indikation zur Fibrinolyse streng geprüft werden muss!

Sekundär kann die Verbrauchskoagulopathie eine gesteigerte, reaktive Fibrinolyse bedingen und über die Proteolyse von Gerinnungsfaktoren den Faktorenverbrauch dramatisieren. Reaktive Fibrinolyse bedeutet, dass erst nach vorangegangener Thrombenbildung die gesteigerte Fibrinolyse aktiviert wird.

Therapie von Störungen der sekundären Hämostase

Die Therapie hat die Wiederherstellung des Gerinnungsgleichgewichtes zum Ziel. Die Vorstellung des Gleichgewichtes ist hier wieder wichtig, da eine Übertherapie direkt in das Gegenteil umschlagen kann und eine erhöhte Gerinnungstendenz mit sich führt. Die Therapieindikation richtet sich nach der Klinik. Leicht ausgeprägte Störungen können oftmals abgewartet werden, anstehende Operationen oder relevante Blutungen müssen dringender therapiert werden.

Aus den oben beschriebenen Erläuterungen ergeben sich unterschiedliche Behandlungsprinzipien:

  • Besteht eine Grunderkrankung, sollte zunächst diese therapiert werden. Beispielsweise nützt die Gabe von (kostspieligen) Gerinnungsfaktoren kaum etwas, wenn der Organismus weiterhin Antikörper gegen diese Faktoren produziert. Die immunologische Therapie steht dann im Vordergrund.
  • Störungen des intrinsischen Systems (z. B. die Hämophilie) können je nach Klinik und Notwendigkeit substituiert werden.
  • Störungen im extrinsischen System können wie beim intrinsischen System ausgeglichen werden. Besteht allerdings eine therapiebedürftige Blutung unter einer  Vitamin-K antagonistischen Therapie, sollte diese vernünftiger Weise zunächst abgesetzt und durch die Gabe von Vitamin-K wiederum antagonisiert werden. Hier kann ein therapeutisches Dilemma entstehen, für das es keine eindeutige Empfehlung gibt. Individuell muss die Indikation zur oralen Antikoagulation gegenüber der Blutung abgewogen werden.
  • Die Hyperfibrinolyse kann durch Tranexamsäure gestoppt werden. Tranexamsäure hemmt die Plasminbildung.

Die verstärkte Gerinnungsneigung

Zur Vollständigkeit sei erwähnt, dass es auch Erkrankungen gibt, die eine verstärkte Blutgerinnung zur Folge haben. In diese Gruppe fallen beispielsweise der Antithrombinmangel, der Protein C und S Mangel und die APC-Resistenz (Faktor-V-Leiden-Mutation). Auch Prothrombin-Mutationen oder Faktor VIII Erhöhungen kommen vor.

Menschen mit diesen Erkrankungen leiden häufig früh im Leben an einer Thrombophilie. Bei jungen Menschen mit beispielsweise Phlebothrombose, Lungenarterienembolie oder auch Hirninfarkt sollten sie an die Gruppe der Thrombophilien denken!

Beliebte Prüfungsfragen zu Koagulopathien

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangaben.

1. Welche der folgenden Blutungen sind am typischsten für eine ausgeprägte Thrombozytopenie?

  1. Einblutungen in vorgeformte Körperhöhlen
  2. Einblutungen in große Gelenke
  3. Gastrointestinale Blutungen
  4. diffus verteilte punkförmige Blutungen
  5.  großflächige Hautblutungen

2. Sie betreuen einen 74-jährigen Rentner mit Vorhofflimmern in Ihrer allgemeinmedizinischen Praxis. Viele Versuche der Rhythmuskontrolle sind in der Vergangenheit gescheitert. Sie haben den Patienten bereits vor Jahren von der Thromboembolieprophylaxe überzeugt und wollen aktuell überprüfen, ob ein ausreichender prophylaktischer Schutz vorhanden ist. Welchen Parameter bestimmen Sie?

  1. die partielle Thromboplastinzeit
  2. den aktivierten Faktor X
  3. den Anti-Faktor-X Spiegel
  4. den Phenprocoumonspiegel im Serum
  5. die INR der Thromboplastinzeit

3. Sie betreuen seit Jahren einen mittlerweile 53-jährigen Patienten in Ihrer Praxis. Er berichtet Ihnen aktuell von „ungewöhnlichen“ Blutungen. Offensichtlich harmlose Schnittverletzungen würden sehr stark und lange bluten, mehrfach habe er großflächige Hautblutungen bemerkt, ohne dass er sich an eine Verletzung erinnern könne. Sie stellen einen normalen Hb und normale Thrombozytenzahlen fest. Die PTT ist verlängert und die INR erhöht. Die Reptilase- und Thrombinzeit sind verlängert. Fibrinogen ist vermindert. Welche Ursache für die Gerinnungsstörung vermuten Sie?

  1. Eine Thrombozytopathie bei normalen Thrombozyten
  2. Eine primäre Hyperfibrinolyse
  3. Eine akzidentiell erhöhte Medikamenteneinnahme von Marcumar
  4. Eine vaskuläre hämorrhagische Diathese
  5. Eine Hämophilie Typ A oder B

Quellen

Herold, G. und Mitarbeiter, Innere Medizin, 2014

Wikipedia

Lösungen zu den Fragen: 1D, 2E, 3B

 

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