Hämostaseologie – Die Lehre von den Blutungsstörungen

Bild: “Erbgang der Bluterkrankheit” von Caro1409. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Definition Hämostaseologie

Im weiten Bereich der Physiologie des Blutes beschäftigt sich die Wissenschaft der Hämostaseologie speziell mit den Vorgängen der Gerinnung des Blutes, der Hemmung der Gerinnung und der Auflösung bereits geronnener Blutgerinnsel. Gegenstand der Forschung in diesem Bereich sind folgende drei Aspekte:

1. Der intakte Ablauf der Gerinnung mit all den beteiligten Gerinnungsfaktoren, die sich gegenseitig regulieren und eine Gerinnungskaskade auslösen.
2. Die Synthese von Gerinnungsfaktoren vom Gefäßendothel
3. Die Aufgabe der roten Blutplättchen (Thrombozyten) bei der Hämostase (Blutgerinnung).

Zusammenfassend noch einmal: Die Hämostaseologie beschäftigt sich mit den komplexen Wechselwirkungen zwischen Blutgefäßen, Gerinnungsfaktoren und Blutzellen. Der Mitbegründer dieser Disziplin, Rudolf Marx, hat diese Wissenschaft 1953 als „Stehen- und Steckenbleiben“ des Blutes beschrieben.

Den Ablauf der Blutgerinnung teilt man in drei aufeinander folgende Phasen ein: Gefäßkonstriktion, primäre und sekundäre Hämostase. Eine detaillierte Beschreibung zu dem Mechanismus der Gerinnungskaskade finden Sie im Artikel „Die Biochemie des Blutes“.

Definition Blutungsstörungen

Blutungs- und Blutgerinnungsstörungen werden im Volksmund auch als „Bluterkrankheit“ bezeichnet. Dabei kommt es zu einer pathologisch veränderten Blutungszeit, also zu einer verlängerten Zeit bis zum Eintritt der Blutgerinnung, die je nach Schweregrad leicht zu therapieren ist oder durch Medikamente behandelt werden muss. Blutgerinnungsstörungen können vererbt werden oder basieren auf anderen Ursachen.

Hämophilie Typ A und Typ B

Die Hämophilie beruht auf einem Gendefekt und wird rezessiv auf dem X-Chromosom vererbt. Dies bedingt die Tatsache, dass Männer häufiger als Patient betroffen sind als Frauen, da der Defekt bei Frauen aufgrund des Vorhandenseins eines zweiten X-Chromosoms ausgeglichen werden kann.

Die Erkrankung zeichnet sich durch das Fehlen eines Proteins beziehungsweise eines Gerinnungsfaktors aus, der unter physiologischen Umständen die Blutgerinnung fördert und damit die Wundheilung nach einer Verletzung induziert.

Epidemiologie der Hämophilie Typ A und Typ B

Man unterscheidet zwei Typen der Hämophilie, den Typ A und den Typ B. Laut der World Federation of Hemophilia sind 1 von 10.000 Patienten an dem Typ A und nur 1 von 50.000 Patienten an dem Typ B erkrankt. Weltweit schätzt man, dass 400.000 Personen an der Hämophilie erkrankt sind, was deutlich macht, dass diese Krankheit zu einer der selteneren Erbkrankheiten gehört.

Bei der zu 80 % vorkommenden Hämophilie A fehlt der Gerinnungsfaktor 8, bei der zu 20 % vorkommenden Hämophilie B fehlt der Gerinnungsfaktor 9. Die Signalkaskade der intrinsischen Gerinnung ist dadurch nicht voll funktionstüchtig, sodass die Bildung eines Fibringerüstes und des sich anschließenden roten Blutpfropfens nicht möglich ist. Die Blutungszeit ist dadurch deutlich verlängert und die Wundheilung ist eingeschränkt.

Die Hämophilie zeigt sich symptomatisch durch spontane Blutungen ohne vorangegangene Verletzungen in Gelenken und Muskeln, die zu ernsthaften Komplikationen und Schäden wie beispielsweise der Arthropathie führen können.

Bild: “Hemostasis” von Phil Schatz. Lizenz: CC BY 4.0

Therapie der Hämophilie A und B

Substitutionstherapie von Hämophilie A und B

Als Prophylaxe-Behandlung wird einem Patienten ein hightech rekombinanter Gerinnungsfaktor 8 intravenös injiziert. Die Firma Bayer in Leverkusen arbeitet und forscht an der Therapie der Hämophilie und ist maßgeblich an der Entwicklung des aus Zellkulturen gewonnenen Gerinnungsfaktors beteiligt.

Die Herstellung des aus etwa 2.200 Aminosäuren bestehenden Proteins ist eine laborchemische Herausforderung, da sich das Eiweiß im Serum nicht lange lagern lässt. Zurzeit wird der Gerinnungsfaktor als Pulver synthetisiert und erst bei Bedarf zusammen mit dem Serum in der Spritze angemischt und gespritzt.

Diese Substitutionstherapie verläuft allerdings nicht völlig ohne Komplikationen. Zum einen bilden 30 % aller behandelten Patienten einen Hemmstoff-Antikörper gegen das synthetische Faktor 8-Protein. Zum anderen hat das Protein eine kurze Halbwertszeit im Körper und wird daher relativ schnell wieder abgebaut.

Um bei besonders schweren Fällen der Hämophilie-Erkrankung die Anzahl der notwendigen Injektionen zu verringern, wird an einer Verbesserung der Therapie geforscht. Neuste Ergebnisse dieser Forschung zeigen, dass eine verlängerte Halbwertszeit durch eine PEGylierung des Faktor 8-Proteins erzielt werden kann. Dabei wird das Molekül Polyethylenglycol (PEG) an das Faktor 8-Protein gebunden. Das Molekül wird dadurch insgesamt größer und braucht daher länger, um von der Niere gefiltert und ausgeschieden zu werden (Renale Clearance).

Gentherapie bei Hämophilie A und B

Desweiteren besteht die Möglichkeit einer Gentherapie, bei der das Faktor-8-produzierende Gen per Virus in die Leber eingebracht wird, wo dann der Faktor synthetisiert wird. Bei dem Virus handelt es sich um einen nicht krankheitserregenden viralen Vektor, der als Gentransporter funktioniert.

Hemmung der Fibrinolyse bei Hämophilie A und B

Eine weitere Therapie zielt auf die Hemmung der Fibrinolyse ab, also des blutpfropfauflösenden Mechanismus, der einer Thrombose im Körper physiologisch entgegenwirken soll. Hierbei werden medikamentös Antifibrinolytika verabreicht, welche die Fibrinolyse-aktivierenden Plasminogene beziehungsweise Plasmine hemmen. Dank dieser neuen Forschungsergebnisse ist es insgesamt auch als Betroffener möglich, mit einer Hämophilie ein aktives, unbeschwertes und fast unbeeinträchtigtes Leben zu führen.

Die Von-Willebrand-Krankheit

Die von-Willebrand-Krankheit ist benannt nach dem finnischen Arzt Erik von Willebrand. Er untersuchte auf der Aalandinsel in der Ostsee eine Familie, die an starken Blutungen litt. Die Insel wurde von ihm scherzhaft auch als „Nasenbluter“-Insel bezeichnet.

Das Ergebnis seiner Untersuchung lässt ihn ein neues Krankheitsbild beschreiben, welches er klar von der Hämophilie abgrenzen konnte. Zunächst als „Pseudohämophilie“ bezeichnet, hat sich das Krankheitsbild aber unter der Bezeichnung „von-Willebrand-Krankheit“ verbreitet.

Bild: “The pathophysiology of acquired von Willebrand’s Disease type 2A (vWD-2A) from an aortic stenosis (Heyde’s Syndrome).” von Michael D. Dacre. Lizenz: CC BY-SA 4.0

1. von-Willebrand-Faktor (vWF) passt durch eine normale Aortenklappe und bleibt in ihrer aufgewickelten hochmolekularen Form.
2. vWF durchläuft eine stenotische Aortenklappe und entrollt sich aufgrund der hohen Beanspruchung.
3. Der aufgewickelte vWF ist unbeeinflusst von dem katabolischen Enzym ADAMTS13 und gelangt in regelmäßigem Kreislauf über die Aorta.
4. Der abgewickelte aktive vWF ist von ADAMTS13 zweigespalten und wird nicht funktionsfähig.
5. In kleinen beschädigten Arteriolen mit hoher Überanspruchung entrollt sich der vWF und wird aktiv. Er bindet sich dann an das Kollagen auf der anderen Seite der beschädigten Arteriolenwand. Blutplättchen binden sich an den vWF und setzen ein Zytokin–Signal frei, das andere Gerinnungsfaktoren aktiviert, was zu mehr Thrombozyten-Bindungen und der Bildung eines Gerinnsels führt; die Blutung stoppt.
6. Inaktiv gespalter vWF kann nicht an das Kollagen binden, und aufgrund des hohen Blutflusses können sich auch die Plättchen nicht daran binden (sie brauchen vWF, um dies zu tun)

Ätiologie der Von-Willebrand-Krankheit

Die Ursachen der Entstehung der Von-Willebrand-Krankheit

Die Ursache der Krankheit liegt einem Mangel eines Faktors zu Grunde, der an der primären Hämostase beteiligt ist und nach ihm als „von-Willebrand-Faktor“ (vWF) bezeichnet wurde. Dieser Faktor sorgt für die Vernetzung der Thrombozyten mit dem subendothelialen Gewebe des rupturierten verletzten Gefäßes. Zudem liegt der vWF als Komplex mit dem Faktor 8 des intrinsischen Gerinnungssystems vor, der diesen vor dem proteolytischen Abbau schützt.

Der vWF wird in den Endothelzellen der Gefäße synthetisiert. Die Krankheit wird ebenso wie die Hämophilie A und B vererbt. Der dabei ablaufende Erbgang kann sowohl autosomal dominant als auch autosomal rezessiv verlaufen.

Diagnose der Von-Willebrand-Krankheit

Um die von-Willebrand-Krankheit zu diagnostizieren, werden Untersuchungen der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (apTT) sowie der normalen Blutungszeit bis zum Eintritt der ersten Koagulation und Gerinnung vorgenommen.

Symptome der Von-Willebrand-Krankheit

Im Falle einer Erkrankung ist die Blutungszeit bis zum Eintritt der Gerinnung deutlich verlängert, da sowohl die Gefäßkonstriktion als auch der an der sekundären Hämostase beteiligte Faktor 8 mangelhaft vorkommen. In abstufender Häufigkeit deuten folgende Symptome auf die Erkrankung hin:

• Neigung zu blauen Flecken
• häufige Nachblutungen bei Zahnbehandlungen oder Operationen sowie lange und starke Menstruationsblutungen
• Die Blutungszeit beträgt circa 10-15 Minuten.

Therapie der Von-Willebrand-Krankheit

Die 3 Therapietypen der Von-Willebrand-Krankheit

Die von-Willebrand-Krankheit lässt sich in drei Typen unterteilen, die jeweils eine eigene Therapieform haben.

1. Typ 1 Therapie: DDAVP, Faktor 8/ vWF-Konzentrat, Östrogenbehandlung bei der Frau
2. Typ 2 Therapie: Faktor 8-Konzentrat
3. Typ 3 Therapie: Faktor 8/ vWF-Konzentrat

DDAVP ist ein synthetisch hergestellter Eiweißstoff  und strukturell verwandt mit dem körpereigenen Peptidhormon Vasopressin (auch Antidiuretisches Hormon, ADH, genannt). Es bindet an den V2-Rezeptor und triggert die Ausschüttung des von-Willebrand-Faktors. Es wird daher als Antihömorrhagikum gegeben.

Neben der Verabreichung als Tablette wird auch ein Nasenspray angeboten. Auf Grund der geringen Molmasse tritt das Hormon gut genug durch die Nasenschleimhaut in die Blutbahn. Die Tablettenform ist aber immer noch die sicherste Form der Anwendung.

Die Behandlung mit Östrogenen bei der Frau dient der Abschwächung der monatlichen Regelblutung. Zu diesem Zweck ist es in den meisten Fällen schon ausreichend, die Anti-Baby-Pille von einem Arzt verordnet zu bekommen.

Auch Patienten, die an der von-Willebrand-Krankheit leiden, können selbstverständlich an Kopfschmerzen oder Fieber leiden.

Hier finden Sie eine Liste aller erlaubter Medikamente.

Gefäßerkrankungen

Gefäßerkrankungen können teilweise vererbt, teilweise aber auch anderen Ursprungs sein. Im Folgenden werden drei Krankheitsbilder erläutert: Die allergische Purpura, das Ehlers-Danlos-Syndrom und die Hämorrhagische Teleangiektasie.

Die allergische Purpura

Bild: “purpura allergic (A) Erythema multiforme. Multiple papular, macular and target lesions of the right lower leg 6 days before admission. (B) Henoch-Schönlein purpura. Purpuric rash over the right lower leg was observed on admission. ” von Openi. Lizenz: CC BY 2.0

Definition der allergischen Purpura

Die Purpura ist eine Autoimmunerkrankung und zeichnet sich durch kleine Kapillarblutungen in der Haut, der Subkutis oder den Schleimhäuten aus. Das Ausmaß der Blutung kann klein (Ekchymose), groß (Sugillation) oder punktförmig (Petechien) sein.

Ätiologie der allergischen Purpura

Bei dieser Erkrankung handelt es sich um eine Entzündung der Blutgefäße, die oft in Folge oder im Zusammenhang mit einer Erkältung oder Grippe auftritt. Im Blut sind nachweisbar IgA-Antikörper zu finden, die sich an den Gefäßwänden ablagern und eine Autoimmunreaktion hervorrufen. Die Entzündung zerstört die Gefäße teilweise an einigen Stellen, was zu einer Undichtigkeit des Gefäßes führt. Das Blut kann nicht mehr kapillarisiert gerichtet fließen, sondern entweicht dem Gefäß und verteilt sich in dem umliegenden Bindegewebe.

Diagnose der allergischen Purpura

Diagnostizieren kann ein Arzt diese Krankheit neben dem Immunkomplexnachweis der IgA-Antikörper im Blut auch durch eine Biopsie. Er entnimmt dabei eine Gewebeprobe der Haut und stellt unter dem Mikroskop die charakteristischen Veränderungen einer Purpura fest. Im fortgeschrittenen Stadium dieser Erkrankung sind erhöhte Plasmaproteinwerte im Urin (Proteinurie) festzustellen, was auf eine zunehmend schlechter werdende Nierenfunktion und Ausweitung der Entzündung auf die Niere schließen lässt.

Bild: “Image of the first necrotic purpura eruption on the feet (A), elbows (B), and knees (C). ” von Openi. Lizenz: CC BY 2.0

Therapie der allergischen Purpura

Therapiert wird diese Erkrankung mit der Gabe von Kortikoiden oder Immunglobulinen, welche die Entzündung stoppen sollen. In den meisten Fällen ist keine Therapie nötig und die Entzündung heilt rasch von alleine ab.

Bild: “thrombotic purpura” von Openi. Lizenz: CC BY 3.0

Das Ehlers-Danlos-Syndrom

Bild: “(A) Prominant hyperextensible skin (B) hypermobile joints.” von Openi. Lizenz: CC BY 2.0

Definition des Ehlers-Danlos-Syndrom

Charakteristikum dieser Erbkrankheit ist eine Bindegewebsschwäche.

Hauptverantwortlich ist ein Synthesedefekt des Kollagens, der für den Zusammenhalt und die Elastizität verantwortlich ist. Andere Begriffe für diese Krankheit sind auch „Gummihaut“ oder „Cutis hyperelastica“.

Symptome des Ehlers-Danlos-Syndrom

Patienten sind von dieser Krankheit in unterschiedlichen Ausmaßen betroffen. Das Spektrum der möglichen Symptome reicht hierbei von leichten Auffälligkeiten, wie blauen Flecken, über qualvolle Schmerzen, Behinderungen bis hin zu einer verkürzten Lebenserwartung. Die Gefäße werden über die Maße dehnbar, dünnhäutig, leicht verletzbar, neigen zu Hämatombildungen und Undichtigkeiten und reißen leicht ein.

Epidemiologie des Ehlers-Danlos-Syndrom

Betroffen sind in Deutschland etwa 1 : 10.000 Menschen in der gesamten Bevölkerung. Die Krankheit gilt damit als eher selten.

Klinik des Ehlers-Danlos-Syndrom

Oft haben Patienten einen langen Leidensweg hinter sich, da das Wissen um diese Krankheit bei vielen Ärzten leider auch heutzutage noch nicht besonders verbreitet ist. Ärzte, die keine Erklärungen hatten, verdächtigten in der Vergangenheit die Patienten gar als Simulanten. Besonders gravierend ist der Vorwurf, dass Blutergüsse, Quetschungen und Verletzungen der Kinder mit EDS gar Folge von Missbrauch sein könnten.

Es lassen sich sechs Typen des EDS unterscheiden:

1. Klassischer Typ: Hämatome, abnorme Wundheilung, Überbeweglichkeit der Gelenke, leicht verletzbare Gefäße
2. Hypermobiler Typ: Sehr ausgeprägte Beweglichkeit der Gelenke
3. Vaskulärer Typ: Dünne Haut, ausgeprägte Hämatombildung, Beteiligung innerer Organe und Gefäße
4. Kyphoskliotischer Typ: Augenbeteiligung, mittel bis stark abnorme Wundheilung, Überbeweglichkeit der Gelenke
5. Arthrochalasie Typ: Dünne Haut, Hüftluxation, ausgeprägte Überbeweglichkeit der Gelenke
6. Dermatosparaxis Typ: Sehr schaffe Haut, Beteiligung der inneren Organe

Bild: “Hyper extensibility of the fingers in proband’s sister” von Openi. Lizenz: CC BY 2.0

Therapie des Ehlers-Danlos-Syndrom

Die Krankheit ist unheilbar und verläuft oft ungewiss. Bei stark betroffenen Gelenken müssen die besonders bei Kindern stark beliebten sportlichen Aktivitäten eingestellt werden. Es muss je nach Belastungsmöglichkeit der Gelenke ein abgestimmtes Sportprogramm gefunden werden.

Die Hypermobilität der Gelenke, die in der Bevölkerung oft auf belustigtes Interesse stößt, ist für die Patienten der Grund für chronische und vielfach sich kontinuierlich verschlimmernde Schmerzen. Die Behandlungsmöglichkeit liegt hier im Bereich der Schmerztherapie. Nicht zu vergessen ist neben der medikamentösen Schmerztherapie auch die psychische Therapie, die gezielt auf die Folgen eines chronischen Schmerzzustandes, wie beispielsweise Depressivität, Angst und Wut reagiert.

Insgesamt ist zu der Therapie des EDS zu sagen, dass zur Zeit keine vollständige Heilung der Krankheit möglich ist. Lediglich die Behandlung der Symptome ist möglich. Um sich vor Prellungen und Stößen an den besonders exponierten Körperstellen, wie beispielsweise dem Schienbein, dem Knie oder dem Ellenbogen zu schützen, ist es, insbesondere für Kinder, nützlich, speziell angefertigte Neoprenschutzbandagen zu tragen. Krankengymnastik sollte ebenfalls durchgeführt werden. Zur Linderung der Schmerzsymptomatik können Schmerztherapien angewendet werden.

Die Hämorrhagische Teleangiektasie

Definition der Hämorrhagischen Teleangiektasie

Zu den Gefäßerkrankungen zählt ebenfalls die Hämorrhagische Teleangiektasie. Diese Krankheit wird autosomal-dominant vererbt, was bedeutet, dass bei einem Ehepaar, bei dem ein Partner Patient ist, durchschnittlich die Hälfte der Kinder unabhängig vom Geschlecht betroffen sind.

Ätiologie der Hämorrhagischen Teleangiektasie

Die Krankheit zeichnet sich durch eine pathologische Erweiterung der Blutgefäße aus. Die Gefäßerweiterungen sind sehr verletzlich und es kann leicht zu Einrissen und Blutungen kommen.

Symptome der Hämorrhagischen Teleangiektasie

Makroskopisch erkennt man diese Krankheit an deutlich hervortretenden Kapillaren an der Oberfläche im Gesicht. Besonders häufiges Lokalisationsgebiet ist die Nase, weshalb diese Krankheit auch das Nasenbluten als Leitsymptom hat. Die Teleangiektasien sind im Bereich des Magen-Darm-Traktes von besonderer Bedeutung, weil sie dort oft Ursache einer häufig wiederkehrenden Blutung sind.

Gefäßerweiterungen im Bereich der Lunge, im Gehirn oder der Leber machen sich zunächst erst nicht bemerkbar, können aber durch eine plötzliche Blutung lebensgefährlich werden. Ursachenforschungen haben ergeben, dass mindestens drei Gene im mutierten Zustand an der Entstehung des Krankheitsbildes teilhaben. Dazu zählen Endoglin, ein TGFß1Rezeptor auf Chromosom 9q und ALK-1 auf Chromosom 12q.

Thrombozytopenie

Bild: “The cells and cellular components of human blood are shown.” von philschatz. Lizenz: CC BY 4.0

Diagnose der Thrombozytopenie

Die Diagnose Thrombozytopenie ist gesichert, wenn weniger als 150.000 Thrombozyten pro µl im Blut vorliegen.

Klinik der Thrombozytopenie

Klinisch ist eine Thrombozytopenie bei Werten unter 80.000/µl relevant, da erst ab diesem Niveau mit erhöhter Blutungsneigung zu rechnen ist, solange keine Funktionsstörungen der Thrombozyten (Thrombozytopathien) vorhanden sind.

Ätiologie der Thrombozytopenie

Thrombozyten sind bei der primären Hämostase für den primären Wundverschluss zuständig. Fehlen viele dieser „Gefäßverschließer“, kommt es nach einer Verletzung zu einer deutlich längeren Blutungszeit. Es treten häufig Hämatome sowie Nasen- oder Zahnfleischbluten auf. Die Ursachen haben ein weites Spektrum und sollen hier übersichtlich dargestellt werden:

Desweiteren wirken sich Chemo- und Strahlentherapien, AIDS bzw. HIV sowie Blutkrebskrankheiten negativ auf den Thrombozytenstatus aus.

Therapie der Thrombozytopenie

Therapiert wird eine Thrombozytopenie mit einer Transfusion von Thrombozytenkonzentrat. Vor operativen Eingriffen soll die Zahl der Thrombozyten auf mindestens 50.000 /µl angehoben werden, um das Risiko eines starken Blutverlustes zu minimieren. Thrombozytenkonzentrate werden entweder aus frisch abgenommenen Vollbluteinheiten oder durch maschinelle Thrombozytapherese von gesunden Blutspendern gewonnen.

Beliebte Prüfungsfragen zu Blutungsstörungen

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangaben.

1. Rudolf Marx verstand unter der Fachdisziplin der Hämostaseologie …

1. …die Lehre vom Stehen- und Steckenbleiben des Blutes.
2. …die Lehre von der Blutgerinnung.
3. …die Lehre von der Biochemie des Blutes.
4. …die Lehre vom Blutfarbstoff Hämoglobin.
5. …die Lehre von der Beschaffenheit des Blutplasmas.

2. Welche Aussage zur Hämophilie A ist nicht richtig?

1. Die Erbkrankheit wird rezessiv auf dem X-Chromosom vererbt.
2. Es handelt sich um einen Mangel des Gerinnungsfaktors 8.
3. Zur Feststellung der Krankheit dient die Untersuchung des intrinsischen Gerinnungswegs.
4. Es kommt zu einer verkürzten Blutungszeit.
5. Der Typ hat einen Anteil von 80 % an der Zahl aller Hämophilieerkrankten.

3. Die allergische Purpura…

1. … ist eine Autoimmunkrankheit.
2. …äußert sich in Ekchymosen, Sugillationen oder Petechien.
3. …ist anhand von IgE-Antikörpern im Blut festzustellen.
4. …wird begleitet von Symptomen wie starker Übelkeit.
5. …kommt vorwiegend bei Frauen vor.

Quellen

Seltene Blutungsstörungen & akute Blutungen via Bayer HealthCare

Krankheitsbild Von-Willibrand-Syndrom via CSL Behring

Histologie, Histopathologie und Zytologie für den Einstieg, Thomas Heinzeller, 2001,Thieme Verlag

Immunhämatologie und klinische Transfusionsmedizin, 6. Auflage, Elsevier Urban und Fischer Verlag

Lösungen zu den Fragen: 1A, 2D, 3B

So bekommen Sie bessere Noten im Medizinstudium! Verbessern Sie Ihre Prüfungsergebnisse! Lernen Sie mit dem kostenlosen Lerncoaching für Mediziner:
✔ Effektive Lerntechniken
✔ Individuelle Hilfestellungen
✔ Anwendungsbeispiele für den Alltag

        EBOOK ANFORDERN        

Nein, danke!