Imponiert im Blutbild eine Panzytopenie, kann dem eine aplastische Anämie zugrunde liegen. Mit zwei bis fünf Erkrankungsfällen auf eine Million Einwohner pro Jahr ist ihre Inzidenz zwar selten, doch da sie unbehandelt in 75 % der Fälle tödlich endet, sollte man sie kennen und sie von anderen Erkrankungen des hämatopoetischen Systems abgrenzen können. Ungleich häufiger, und daher mindestens ebenso wichtig zu kennen, ist die Anämie bei chronischer Erkrankung, die im zweiten Teil des Artikels ausführlich vorgestellt wird und Sie mit allen prüfungsrelevanten Fakten optimal auf klinische Prüfungen und Ihr Hammerexamen vorbereitet.
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Bild: “bone marrow harvest” von Navy News Service. Lizenz: Public Domain


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Die aplastische Anämie

Definition

aplastische anämie

Bild: “patients with aplastic anemia” von openi. Lizenz: CC BY 4.0

Bei der aplastischen Anämie handelt es sich um eine Anämie mit verminderter Hämatopoese auf der Basis einer Reifungsstörung der pluripotenten, hämatopoetischen Stammzellen. Ursächlich liegt ihr eine Knochenmarkinsuffizienz zugrunde, wobei zur definitorischen Abgrenzung zu anderen Knochenmarkerkrankungen der Zellgehalt im Knochenmark auf einen Wert unter 25 % reduziert, sich also eine deutliche Hypo- oder Aplasie des Knochenmarks zeigen sollte.

Ätiologie und Pathogenese

Die genaue Ursache der aplastischen Anämie ist noch nicht abschließend geklärt. Dies führt dazu, dass circa die Hälfte der Erkrankungen als idiopathisch eingestuft werden müssen. Pathogenetisch gesichert ist, dass der Erkrankung immer eine starke Verminderung der Zahl der pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen zugrunde liegt. Darüber hinaus wird zurzeit eine Autoimmunreaktion mit T-Lymphozyten-Beteiligung für wahrscheinlich gehalten.

Die Erkrankung lässt sich in angeborene (primäre) und erworbene (sekundäre) Ursachen unterteilen:

Primäre Ursachen Sekundäre Ursachen
Blackfan-Diamond-Anämie, Fanconi-Anämie Medikamente, Chemikalien (Benzol) , Ionisierende Strahlen, Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Schwermetalle

Angeborene aplastische Anämien (primäre Form)

Fanconi-Anämie

Die Fanconi-Anämie wird autosomal-rezessiv vererbt und unterteilt sich selbst noch einmal in sieben Subtypen, die hier nicht weiter besprochen werden sollen. Sie manifestiert sich in der Regel im Alter zwischen 5 bis 10 Jahren. Als grundlegende Ursache wird eine Störung der DNA-Reparaturmechanismen angenommen. Sie kann sich in Mikrozephalie, fehlenden Radii oder Daumen, Becken bzw. Hufeisennieren, Hyper- oder Hypopigmentierungen der Haut und in selteneren Fällen auch in einer geistigen Retardierung äußern.

Fanconi anemia

Bild: “Clinical manifestations of representative FA patients. A: Hexadactylism; B: Absence of right hand thumb; C: Café au lait spots.” von openi. Lizenz: CC BY 2.0

Therapie der ersten Wahl ist die Knochenmarktransplantation. Auch eine Behandlung mit Androgenen ist möglich, jedoch sind die Nebenwirkungen oft erheblich (Virilisierung, Leberanomalien) und die damit erzielte Remission mit circa 2 Jahren recht kurz.

Blackfan-Diamond-Anämie

Bei der Blackfan-Diamond-Anämie handelt es sich um die hereditäre Form der Erythrozyten-Aplasie. Dabei kommt es im Knochenmark zu einer primären Erythrozyten-Aplasie, ohne dass dabei die anderen Zellreihen betroffen sind. Im Gegensatz zu anderen Formen der aplastischen Anämie liegt hier also keine Panzytopenie vor.

Die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen bewegen sich im Normbereich. Die Erythroblasten im Knochenmark jedoch sind stark vermindert bis nicht mehr vorhanden. Klinisch zeigt sich die Krankheit bereits im Säuglingsalter mit der Ausprägung der typischen Anämiesymptome. Zusätzlich dazu kommt es zur Herausbildung multipler somatischer Dysmorphien wie Genitalfehlbildungen oder Dysphalangie.

Die Therapie besteht in der Gabe von Glukokortikoiden und einer eventuellen Knochenmarktransplantation.

Erworbene aplastische Anämien (sekundäre Form)

Erworbene aplastische Anämien sind zumeist Folge einer direkten Schädigung des blutbildenden Knochenmarks. Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie das Knochenmark negativ beeinflussen, sind vor allem Strahlen und zytotoxisch wirkende Medikamente. Darüber hinaus stören auch chemische Substanzen wie Benzol die Funktionen des Knochenmarks. Auch virale Infektionen können zur Ausprägung einer aplastischen Anämie führen.

Nicht immer ist ein auslösender Faktor feststellbar. So ist bei der erworbenen chronischen Form der Erythrozyten-Aplasie nicht in jedem Fall ein Zusammenhang zu einem der genannten möglichen Auslöser herzustellen.

Erythrozyten-Aplasie

Chronisch erworbene Form der Erythrozyten-Aplasie

Bei der Erythrozyten-Aplasie handelt es sich um ein seltenes Syndrom, das angeboren (siehe dazu Blackfan-Diamond-Syndrom) aber auch sekundär erworben werden kann. Anders als bei den meisten anderen Formen der aplastischen Anämie liegt bei der chronischen Form der Erythrozyten-Aplasie keine Panzytopenie vor. Lediglich die Zahl der Erythroblasten ist stark vermindert. Es handelt sich also um eine isolierte Aplasie der Erythropoese.

Da in vielen Fällen der auslösende Faktor nicht feststellbar ist, müssen die meisten Krankheitsfälle als idiopathisch eingestuft werden. Allerdings kann sie auch im Rahmen einer Autoimmunerkrankung wie dem Systemischen Lupus Erythematodes (SLE) auftreten.

Therapeutisch gilt für die erworbene Erythrozyten-Aplasie ähnliches wie für die angeborene Form. Sie kann mit Kortikosteroiden wie auch mit Immunsuppressiva behandelt werden.

Akute, transitorische Form der Erythrozyten-Aplasie

Bei der akuten, transitorischen Form der Erythrozyten-Aplasie besteht eine vorübergehende, meist durch Parvorviren oder bestimmten Medikamenten ausgelöste aplastische Einschränkung der Erythropoese.

Arzneimittelinduzierte aplastische Anämie

Von einer Reihe von zytotoxisch wirkenden Medikamenten ist bekannt, dass sie das Risiko, an einer aplastischen Anämie zu erkranken, erhöhen. Dabei ist zu beachten, dass Antimetaboliten wie Methotrexat, aber auch Mitosehemmer wie Daunorubicin lediglich eine temporäre Aplasie provozieren, wogegen alkylierende Substanzen wie Busulfan zu chronischen Aplasien führen.

Aber auch nicht-zytotoxisch wirkende Medikamente wie Chloramphenicol oder Gold können eine aplastische Anämie auslösen. Da die Inzidenz bei Chloramphenicol sehr hoch ist, sollte es nur in schwersten Krankheitsfällen nach Versagen aller anderen Medikationen gegeben werden.

Bei den Medikamenten, die zu einer Schädigung des Knochenmarks führen können, handelt es sich um:

  • Zytostatika
  • Sulfonamide
  • Chloramphenicol
  • NSAR (nicht-steroidale Antiphlogistika)
  • Phenylbutazon
  • Goldpräparate
  • Kolchizin

Chemikalien

Chemikalien, von denen bekannt ist, dass sie eine Schädigung des Knochenmarks provozieren können, sind:

  • Benzol
  • Haarfärbemittel
  • Insektizide

Ionisierende Strahlen

Knochenmarkinsuffizienzen können ebenfalls im Rahmen einer Strahlentherapie auftreten. Anamnestisch sind bei Verdacht auch vorangegangene radiologische Untersuchungen zu erfragen.

Autoimmunerkrankungen

Da die aplastische Anämie ätiologisch mit Autoimmunreaktionen in Verbindung gebracht wird, ist die Korrelation zwischen bestimmten Autoimmunerkrankungen und der Ausprägung einer aplastischen Anämie wenig überraschend. Autoimmunerkrankungen, die ein erhöhtes Risiko für die Erkrankung an einer aplastischen Anämie darstellen, sind:

  • Systemische Lupus Erythematodes (SLE)
  • Graft-versus-host-Erkrankung (gvHD)

Virale Infektionen

Zu den Viren, die nachgewiesenermaßen einen Einfluss auf das Entstehen der aplastischen Anämie haben, gehören:

  • Parvovirus B 19
  • HI-Virus (AIDS)
  • Hepatitisviren A und C
  • Epstein-Barr-Virus (EBV)
  • Cytomegalievirus (CMV)

Klinik der aplastischen Anämie

Eine aplastische Anämie kann schleichend wie auch akut beginnen. Erste warnende Hinweise können eine Neutropenie oder eine Thrombozytopenie sein. Hinzu kommen die typischen klinischen Zeichen einer Anämie wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit, allgemeines Schwächegefühl, blasse Haut und blasse Schleimhäute. Weiter treten gehäuft Infektionen, vor allem im Mund- und Halsbereich auf. Es besteht eine erhöhte Blutungsneigung (Epistaxis, Menorrhagie).

Diagnose und Differenzialdiagnose der aplastischen Anämie

Da eine Panzytopenie typisch für eine aplastische Anämie ist, sollte dies nach Ausschluss wahrscheinlicherer Erkrankungen Anlass geben, weiter in Richtung Knochenmarkinsuffizienz nachzuforschen. Differenzialdiagnostisch sollte im Vorfeld an folgende weitere Erkrankungen, die mit Panzytopenie einhergehen können, gedacht werden:

  • Myelodysplastisches Syndrom (MDS)
  • Akute myeloische Leukämie (AML)
  • Megaloblastäre Anämie
  • Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
  • Vorübergehende Panzytopenien nach Virusinfektionen

Neben der Panzytopenie zeigt sich im Blutbild des Weiteren eine normochrome, normo-oder makrozytäre Anämie. Die Retikulozyten sind erniedrigt. Serologisch sollte das Blut auf Parvovirus B 19, HIV sowie auf Hepatitis-, Epstein-Barr- und Zytomegalieviren hin untersucht werden.

Knochenmarkpunktion

Bild: “bone marrow harvest” von Navy News Service. Lizenz: Public Domain

Die eigentliche Sicherung des Verdachts erfolgt mit der Knochenmarkpunktion und -stanze, bei der die aus dem Beckenkamm entnommenen Zellen zytologisch und histologisch untersucht werden. Zu erwarten ist der Nachweis einer Hypo- oder Aplasie des blutbildenden Marks bei dessen Ersatz durch nicht-blutbildendes Fettmark. Charakteristisch ist zudem das Fehlen der Vorläuferzellen der anderen Zelllinien.

Therapie der aplastischen Anämie

Wenn bekannt, sollte zunächst der die Anämie auslösende Faktor – Strahlen, Chemikalien, Medikamente etc. – beseitigt werden. Die einzige erfolgversprechende und zur Heilung führende Therapie stellt jedoch die allogene Stammzelltransplantation (Alter < 40 Jahre) dar mit dem Ziel der Generierung einer komplett neuen Hämatopoese.

Dabei ist zu beachten, dass im Vorfeld einer Stammzelltransplantation so wenige Transfusionen wie möglich durchgeführt werden sollten, da jede Transfusion eine Alloimmunisierung des Patienten und damit eine wahrscheinliche Verringerung der Erfolgschancen einer Transplantation zur Folge hat. In Frage kommen als Spender primär Geschwister, wenn nicht vorhanden, Fremdspender (in beiden Fällen sollten 10 HLA-Allelen übereinstimmen).

Prognose der aplastischen Anämie

Prognostisch ist bei einer frühzeitig durchgeführten Stammzelltransplantation von einem relativ geringen Rezidivrisiko auszugehen. Immunsuppressiv therapierte Patienten dagegen haben ein erhöhtes Rückfallrisiko, da etwa jeder dritte so behandelte Patient ein Rezidiv erleidet. Zusätzlich dazu besteht ein erhöhtes Risiko in den Folgejahren an einem myelodysplastischem Syndrom (MDS), einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder einer Paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) zu erkranken.

Unbehandelt führt die aplastische Anämie in 75 % der Fälle zum Tod.

Die Anämie bei chronischen Erkrankungen

Definition

Die Anämie bei chronischen Erkrankungen ist eine nicht progredient verlaufende Anämie im Rahmen chronisch-entzündlicher, infektiöser oder neoplastischer Erkrankungen, die zwar meist milde verläuft, in ihrer Ausprägung jedoch grundsätzlich mit dem Schweregrad der ihr zugrundeliegenden Erkrankung korreliert.

Epidemiologie

Nach der Eisenmangelanämie ist die Anämie bei chronischen Erkrankungen die zweithäufigste Anämieform mit ca. 20 %.

Ätiologie und Pathogenese der Anämie bei chronischen Erkrankungen

Typischerweise reagiert der Organismus auf Infektionen, entzündliche Systemerkrankungen und Malignome mit einer erhöhten Freisetzung von Entzündungsmediatoren. Diese wirken nicht nur lokal, sondern auch systemisch. Eine besondere Rolle in diesem Zusammenhang kommt den Zytokinen zu, die bei erhöhter systemischer Freisetzung die Eisenhomöostase ins Ungleichgewicht bringen, indem sie in die physiologische Speicherung von Eisen in die Knochenmark-Makrophagen eingreifen.

Zusätzlich dazu regen die Mediatoren die Herstellung von Hepcidin in den Hepatozyten an, welches die Aufnahme von Eisen aus dem Darm hemmt und die Bereitstellung desselben für die Erythropoese senkt. Es kommt zu einer erhöhten Eisenretention bei mangelnder Eisenabgabe.

Folge ist ein relativer Eisenmangel, woraus sich in der pathophysiologischen Logik des Systems ein gestörter Eiseneinbau in das Häm-Molekül ergibt. Klinisch resultiert daraus das Bild einer Anämie.

Neben der Störung der Eisenhomöostase bewirkt die erhöhte Freisetzung von Zytokinen zudem eine Unterdrückung der Erythropoetinsynthese. Es besteht daher neben einem relativen Eisenmangel auch ein relativer Erythropoetinmangel. Darüber hinaus kommt es unter dem Einfluss der Zytokine zu einer Verkürzung der Lebenszeit der Erythrozyten, die auf etwa 80 – 90 Tage sinkt.

Ursächliche Erkrankungen für eine Anämie bei chronischer Erkrankung können unter anderem sein:

Klinik der Anämie bei chronischen Erkrankungen

Symptome der Anämie

Bild: “Main symptoms that may appear in anemia.” von Mikael Häggström. Lizenz: Public Domain

Unspezifische Allgemeinsymptome wie Fieber und Gewichtsabnahme sollten, wenn weitere typische Anämiezeichen wie Abgeschlagenheit, Schwäche, Tachykardie oder auch Sehstörungen vorhanden sind, an eine Anämie bei chronischer Entzündung denken lassen. Da die Anämie der Entzündung Folge einer Grunderkrankung ist, sollte man dahingehend auch auf die spezifischen Symptome der jeweiligen Grunderkrankung achten.

Diagnose und Differenzialdiagnose der Anämie bei chronischen Erkrankungen

Ist die Grunderkrankung bekannt und gesellen sich zu dieser Zeichen einer Anämie, liegt der Verdacht einer Anämie bei chronischer Erkrankung nahe, muss aber weiter verifiziert werden.

Im Labor zeigt sich im Anfangsstadium eine hyporegenerative, normochrome, normozytäre Anämie. Erst bei längerem Verlauf wandelt sich das Bild in eine hypochrome, mikrozytäre Anämie.

Hämatokrit, Erythrozyten und Retikulozyten sind erniedrigt. Auch Hämoglobin ist erniedrigt, wobei der Wert erfahrungsgemäß nicht unter 9,0 g/dl absinkt. Das Ferritin dagegen ist, da faktisch kein absoluter Eisenmangel vorherrscht, sondern es sich primär um eine Störung der Eisenhomöostase handelt, erhöht. Dies ist wichtig zu erkennen, da auf diese Weise differenzialdiagnostisch eine Eisenmangelanämie ausgeschlossen werden kann.

Desweiteren ist die Messung von Entzündungswerten hinweisgebend. Bei vorliegender Anämie bei chronischer Entzündung sind BSG und CRP für gewöhnlich erhöht. Eine eventuelle Knochenmarkuntersuchung erbringt den Nachweis normaler bzw. erhöhter Eisenspeicher.

Die Ursachen einer Anämie können sehr vielfältig sein. Da verschiedene Auslöser wie Blutungen und Hämolysen im Verlauf einer Krankheit durchaus nebeneinander auftreten und damit das Bild einer bereits diagnostizierten Anämie immer wieder verändern können, sollte regelmäßig die Diagnose einer Anämie bei chronischer Erkrankung überprüft werden. Sie ist eine Ausschlussdiagnose.

Therapie der Anämie bei chronischen Erkrankungen

Oberste Priorität hat die Behandlung der Grunderkrankung. Zusätzlich kann eine Erythropoetinsubstitution in Erwägung gezogen werden. Eine orale Eisentherapie ist ineffektiv und aufgrund des relativen Eisenmangels, der über die orale Gabe von Eisen in keiner Weise gebessert wird, kontraindiziert!

Prognose

Mit erfolgreicher Behandlung der Grunderkrankung verschwindet die Anämie bei chronischer Erkrankung.

Beliebte Prüfungsfragen zu aplastischen Anämien und Anämien bei chronischer Erkrankung

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangabe.

1. Eine erniedrigte Erythropoietin-Plasmakonzentration findet man am ehesten bei einer Anämie infolge von:

  1. Eisenmangel.
  2. Mangel an Cobalamin (Vitamin B 12).
  3. Niereninsuffizienz.
  4. Hämolyse.
  5. Differenzierungsdefekt hämopoetischer Vorläuferzellen.

2. Eine 34-jährige Frau klagt über mangelnde körperliche Leistungsfähigkeit. Haut und Schleimhäute sind blass. Eine Blutuntersuchung ergibt: Hämoglobinkonzentration 120 g/l, Hämatokrit 0,35, Retikulozytenzahl, MCH und MCV sind vermindert. Welche Diagnose ist am wahrscheinlichsten?

  1. Vitamin B 12-Mangel
  2. Folsäuremangel
  3. Reanal bedingte Anämie
  4. Eisenmangelanämie
  5. Aplastische Anämie

3. Eine Linksverlagerung der Sauerstoffanlagerungskurve des Hämoglobins…

  1. …bedeutet eine Abnahme der Sauerstoffaffinität des Hämoglobin.
  2. …wird durch Bindung von2,3-Biphosphoglycerat an das Hämoglobin erreicht.
  3. …führt zu einer erschwerten Sauerstoffgabe im Gewebe.
  4. …ist das Ergebnis eines erhöhten CO2-Partialdrucks im Blut.
  5. …kann auf einer Erhöhung der Körpertemperatur auf über 37 Grad Celsius beruhen.

Quellen

Begemann, Michael: Praktische Hämatologie, Stuttgart 1999 (11. Auflage)

Genzwürker et al. (2014): AllEX – Alles fürs Examen. Thieme Verlag.

Hoffbrand, A.V.; Pettit, J.E.: Grundkurs Hämatologie, Berlin 2003 (2.Auflage)

Michl, Marlies: Hämatologie – Basics, München 2013.

Theml, Harald: Taschenatlas der Hämatologie, Stuttgart 2002 (5.Auflage).

Lösungen zu den Prüfungsfragen: 1C, 2D, 3C



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