Das Neuroblastom – Tumor im Kindesalter

Bild: “Neuroblastom Abdomen” von RadsWiki. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Definition

Das Neuroblastom ist ein maligner Tumor, der insbesondere im Kindesalter auftritt und von Stammzellen des sympathischen Nervensystems ausgeht. Etwa die Hälfte der Neuroblastome ist zum Zeitpunkt der Diagnosestellung schon metastasiert, dennoch ist die Prognose gut und spontane Remissionen sind nicht selten.

Epidemiologie

Das Neuroblastom als extrakranieller maligner solider Tumor

Das Neuroblastom ist nach den Hirntumoren der häufigste extrakranielle maligne solide Tumor im Kindesalter und macht 10 % der kindlichen Krebserkrankungen aus. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei zwei Jahren, doch auch bei älteren Kindern ist eine Erkrankung am Neuroblastom möglich. Vor allem bei Säuglingen kann es sogar bei metastasierten Erkrankungen zu Spontanremissionen kommen.

Ätiologie

Ursachen des Neuroblastoms

Bild: “Entstehung des Neuralrohrs mit der Neuralleiste (grüne Punkte) aus der Neuralplatte.” von NikNaks. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Seinen Ursprung hat das Neuroblastom in Zellen der embryonalen Neuralleiste, aus denen sich später die Ganglien des Sympathikus und des Nebennierenmarks bilden. Die Neuroblasten verbleiben in einem unreifen Stadium anstatt auszudifferenzieren und entarten bösartig. Es wird vermutet, dass die Amplifikation des zellulären Onkogens N-myc zur Progression des Neuroblastoms beiträgt.

Diese Amplifikation ist Folge einer 1p-Deletion, also einem Verlust des p-Arms des 1. Chromosoms, und wird in 20 % der Tumoren beobachtet. Es wurde beobachtet, dass die spontane Tumorregression nicht auftritt, wenn eine MycN-Amplifikation vorliegt, somit hat sie hohen Einfluss auf die Therapieentscheidung.

Etwa 50 % der Neuroblastome entwickeln sich im Nebennierenmark. Andere Lokalisationen sind zervikal, thorakal und abdominal entlang des sympathischen Grenzstrangs, wobei aber 70 % im Bauchraum lokalisiert sind.

Metastasen treten vor allem im Knochenmark, den Knochen und lokoregionären Lymphknoten auf. Vom Pepper-Syndrom spricht man bei Lebermetastasen. Seltener ist auch eine intrakranielle Metastasierung zu finden.

Klinik und Symptome

Lokalisationsbedingte Symptome des Neuroblastoms

Bild: “Horner-Syndrom” von Davplast. Lizenz: CC BY-SA 4.0

Je nach Lokalisation sind typische Symptome möglich. Ist das Neuroblastom zervikal gelegen, kann ein Horner-Syndrom mit Miosis, Ptosis und Enophthalmus auf der ipsilateralen Seite auftreten. Husten und Dyspnoe sind bei zervikaler und thorakaler Lokalisation ebenfalls mögliche Symptome. Typisch für einen Sanduhrtumor sind Querschnittssymptomatik und Ausfälle von Nerven, da der Tumor durch die Neuroforamina intraspinal vorwächst. Ein vorgewölbtes Abdomen ist bei abdomineller Lokalisation häufig zu finden.

Allgemeinsymptome des Neuroblastoms

Allgemeinsymptome wie Fieber, Schmerzen, Inappetenz, Abgeschlagenheit und Knochenschmerzen weisen auf eine Metastasierung hin. Charakteristisch sind auch Lidekchymosen bei Orbitainfiltration.

Durch die Hormonproduktion des Tumors können auch Symptome, die auf eine Überaktivierung des Sympathikus wie arterielle Hypertonie oder Diarrhoe hinweisen, auftreten. Dieser therapieresistente Durchfall entsteht durch eine erhöhte Sekretion von vasointestinalem Peptip (VIP) und ist zwar selten, aber charakteristisch für das Neuroblastom.

Neuroblastom als Opsomyoklonus-Ataxie-Syndrom (Kinsbourne-Syndrom)

In seltenen Fällen, etwa 2 %, präsentiert sich das Neuroblastom mit dem paraneoplastischen Bild einer zerebellären Ataxie mit Myoklonien von Rumpf und Extremitäten und ungerichtetem Nystagmus (Opsomyoklonus), daher wird es auch dancing feet and dancing eye syndrome genannt. Manchmal bleiben aus noch unbekanntem Grund bei diesem als Opsomyoklonus-Ataxie-Syndrom bezeichneten Krankheitsbild, permanente neurologische und kognitive Defizite mit psychomotorischer Retardierung zurück, auch wenn das Neuroblastom erfolgreich geheilt wird.

Diagnostik

Zunächst sollte bei dem dringlichen Verdacht auf das Vorliegen eines Neuroblastoms eine sonographische oder röntgenologische Darstellung des Tumors erfolgen, auch um einen Sanduhrtumor wegen drohender Querschnittsbildung auszuschließen.

Bild: “Neuroblastom Abdomen” von RadsWiki. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Szintigraphie des Neuroblastoms

Szintigraphisch lässt sich das Neuroblastom mit J131-Meta-Benzylguanidin (MIBG) darstellen, da das adrenerge Gewebe diesen Metaboliten, der ein Noradrenalinanalogon ist, aufnimmt. Die Szintigraphie ist auch zur Verlaufsbeurteilung gut geeignet, da mit ihr die Größenreduktion gut beobachtet werden kann.

Im Urin lässt sich eine vermehrte Ausscheidung und im Serum eine erhöhte Konzentration von Vanillinmandelsäure und Homovanillinsäure nachweisen. Sie sind Metabolite des gesteigerten Katecholaminstoffwechsels und beweisend für das Neuroblastom, da es ebenso wie die chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks Katecholamine produziert.

Differentialdiagnostisch kommen das Nephroblastom und Lymphome in Frage, bei denen diese Katecholaminabbau-Produkte aber nicht erhöht sind. Auch erhöht sind häufig unspezifische tumorassoziierte Parameter wie die Lactatdehydrogenase, Ferritin und die neuronenspezifische Enolase.

Wichtig ist immer auch der Nachweis der Amplifikation des N-myc-Onkogens aus Tumormaterial und Knochenmarkpunktionen aus 4 Punktionsstellen zum Ausschluss eines Befalls des Knochenmarks, der eine andere Therapie erfordert.

Klassifikation

Histologische Einteilung des Neuroblastoms nach Hughes

Die histologische Einteilung des Neuroblastoms erfolgt nach Hughes in 3 Malignitätsgrade. In 50 % der Fälle liegt Grad 3 vor.

Differenziert das Neuroblastom durch die Bildung zahlreicher reifer Ganglienzellen aus, so handelt es sich um ein benignes Ganglioneuroblastom.

International Neuroblastoma Staging System (INSS) bei Neuroblastomen

Weiterhin ist die Einteilung in die 5 klinischen Stadien nach dem International Neuroblastoma Staging System (INSS) wichtig. Über 60 % der Kinder werden im Stadium IV diagnostiziert.

Stadium IV-S mit vorgewölbtem Abdomen und Umgehungskreisläufen

• Stadium I: Der Tumor ist auf das Ursprungsorgan begrenzt.
• Stadium II: Das Neuroblastom ist lokalisiert, aber infiltriert die Umgebung, überschreitet aber nicht die Mittellinie.
• Stadium III: Der Tumor überschreitet die Mittellinie.
• Stadium IV: Hämatogene Organmetastasen liegen vor.
• Stadium IV-S: Das Neuroblastom tritt im Säuglingsalter auf und es sind Metastasen in Leber, Haut oder Knochenmark nachweisbar. Skelettmetastasen fehlen (bessere Prognose als Stadium 4)

Therapie

Therapiearten bei Neuroblastomen

Die Therapie des Neuroblastoms richtet sich nach dem Erkrankungsalter des Kindes und dem Stadium. Bei lokalen Befunden ohne N-myc-Amplifikation kann nach einer Op eine spontane Regression des Tumors abgewartet werden, dies ist nicht selten. In Stadium I und II ist zunächst eine Operation anzustreben und anschließend wie bei Stadium III eine Kombinationschemotherapie mit eventueller Radiatio durchzuführen. Im Stadium IV ist zudem eine 131J-MIBG-Therapie und autologe Knochenmarktransplantation nötig.

Prognose

Die Prognose ist im Stadium I und II mit über 90 % Heilungsrate sehr gut. Im Stadium III und IV-S liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei etwa 60 – 70 %. Für das Stadium IV ist die Prognose sehr schlecht.

Negative prognostische Faktoren sind eine hohe LDH, ein Alter über 1 Jahr, eine schlechte Resektabilität des Tumors und die N-myc-Amplifikation.

Beliebte Prüfungsfragen zum Neuroblastom

1. Wie ist das Stadium III des Neuroblastoms definiert?

1. Hämatogene Organmetastasen liegen vor.
2. Der Tumor überschreitet die Mittellinie.
3. Der Tumor hat einen intraspinalen Anteil, der so genannte Sanduhrentumor.
4. Der Tumor infiltriert die Umgebung, überschreitet aber nicht die Mittellinie.
5. Der Tumor infiltriert das Knochenmark.

2. Bei einem 4 Monate alten Mädchen fällt den Eltern ein Brillenhämatom auf. Sie stellen den Säugling in der Kinderklinik vor, wo die Verdachtsdiagnose Neuroblastom mit orbitaler Metastasierung gestellt wird, Stadium IV-S. Es erfolgt eine vollständige Entfernung des circa 5 x 4 x 4 cm großen intraabdominellen Tumors. Immunhistochemisch erfolgt die Bestätigung, dass es sich um ein  Neuroblastom handelt. Eine N-Myc Amplifikation kann nicht nachgewiesen werden. Welches weitere Vorgehen ist anzuraten?

1. Hochdosis-Chemotherapie aufgrund der Metastasierung.
2. Radiatio des OP-Gebiets.
3. Radiatio beider Orbitae.
4. Mega-Chemotherapie mit myelotoxischen Dosen und anschließende Knochenmarktransplantation.
5. Abwarten einer spontanen Regression.

3. Das Kindbourne Syndrom ist nicht definiert durch…

1. …zerebelläre Ataxie.
2. …Opsomyoklonus.
3. …Neuroblastom.
4. …Rumpf- und Extremitäten-Myoklonien.
5. …ungerichteter Nystagmus.

Quellen und Leitlinie zum Neuroblastom

S1- Leitlinie der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie – Neuroblastom; In: AWMF online (Stand 2011, gültig bis 06.2016)

Christian P. Speer, ‎Manfred Gahr: Pädiatrie, Springer 2009

Ludwig Gortner, ‎Sascha Meyer, ‎Friedrich Carl Sitzmann: Duale Reihe Pädiatrie, Thieme 2012

Hero B, Berthold F: Neuroblastom. Leitlinie der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie AWMF

Hero B, Simon T, Spitz R, Ernestus K, Gnekow AK, Scheel-Walter HG, Schwabe D, Schilling FH, Benz-Bohm G, Berthold F: Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. Journal of clinical oncology 2008, 26: 1504

Ladenstein R, Berthold F, Ambros I, Ambros P: Neuroblastome. In: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer R, Ritter J (Hrsg.). Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Springer Verlag, 2006

Brodeur G, Pritchard J, Berthold F, Carlsen N, Castel V, Castelberry R, De Bernardi B, Evans A, Favrot M, Hedborg F, : Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 1993, 11: 1466

Lösungen zu den Fragen: 1B, 2E, 3C

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