Oligodendrogliom

Überblick

Definition

Oligodendrogliome sind maligne neuroepitheliale Tumore, die aus neuralen Gliazellvorläufern hervorgehen. Diese Tumorzellen scheinen Oligodendrozyten histologisch ähnlich zu sein, ihnen fehlt jedoch die Fähigkeit von Oligodendrozyten, Myelinscheiden zu bilden. Oligodendrogliome gehören zu den Gliomen:

• Gliome entstehen aus Gliazellen, die das Gerüst der Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark Rückenmark Rückenmark sind.
• Oligodendrozyten sind Gliazellen im ZNS, die Myelinscheiden produzieren.
• Astrozytome und Ependymome gehören zu den anderen häufigen Gliazelltumoren.

Klassifizierung von Tumore des Nervensystems

Epidemiologie

• Häufigkeit:
  • dritthäufigste primäre Neoplasie des Gehirns (hinter dem Glioblastoma multiforme Glioblastoma multiforme Glioblastoma multiforme und dem niedriggradigem diffusem Astrozytom Astrozytom Astrozytom)
  • Etwa 5 % der primären ZNS-Tumore
  • 0,2 pro 100.000 Einwohner
• Medianes Alter bei Diagnose: 35–50 Jahre
• Etwas häufiger bei Männern als bei Frauen

Pathophysiologie

• Lokalisation:
  • Entstehen normalerweise in den Großhirnhemisphären (kortikal oder subkortikal)
  • Kann selten im Kleinhirn Kleinhirn Kleinhirn (Cerebellum), in den Ventrikeln oder im Rückenmark Rückenmark Rückenmark auftreten
• Regionale Auswirkungen auf das Hirnparenchym:
  • Kompression
  • Invasion
  • Zerstörung
• Ursachen des ↑ Hirndruck ( ICP ICP Erhöhter intrakranieller Druck (ICP)):
  • Direkte Auswirkung durch Raumforderung des Tumors
  • Ödeme im umgebenden Hirngewebe
  • ↑ Blutvolumen
  • ↑ Liquorvolumen/ Hydrozephalus Hydrozephalus Hydrozephalus bei Kindern
• Ursachen der Störungen der normalen Parenchymfunktionen:
  • Hypoxie
  • Konkurrenz um Nährstoffe
  • Freisetzung von Stoffwechselendprodukten:
    • Freie Radikale
    • Veränderte Elektrolyte Elektrolyte Elektrolyte
    • Neurotransmitter
  • Freisetzung und Rekrutierung von zellulären Mediatoren (z. B. Zytokinen)

Pathogenese

Oligodendrogliome sind histologisch definierte Tumore, die sowohl Mutationen der Isocitratdehydrogenase (IDH) 1 und 2 als auch Kodeletionen der chromosomalen Arme 1p und 19q aufweisen.

• Mutationen in IDH1 (im Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett) und/oder IDH2 (in den Mitochondrien):
  • IDH:
    • Katalysiert die reversible oxidative Decarboxylierung Decarboxylierung Abbau von Aminosäuren von Isocitrat → α-Ketoglutarat (α-KG) im Citratzyklus Citratzyklus Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels
    • Primärproduzent von NADPH in den meisten Geweben, insbesondere im Gehirn
    • Beteiligung an der Minderung von oxidativen Schäden
  • Mutationen führen zur Produktion und zum Aufbau von 2-Hydroxyglutarat (2-HG):
    • Hemmung der enzymatischen Funktion von α-KG-abhängigen Dioxygenasen (Beteiligung an der DNA-Demethylierung)
    • ↑ 2-HG → epigenetische Dysregulation → kann zur Tumorentwicklung führen
• Kodeletionen der Chromosomenarme 1p und 19q:
  • Epigenetische Veränderungen und Hypermethylierung des Genoms
  • Tritt typischerweise aufgrund einer unausgeglichenen Translokation zwischen den Chromosomen 1 und 19 auf
• Andere Mutationen:
  • Aktivierende Mutationen im Telomerase-Reverse-Transkriptase-(TERT)-Promotor:
    • TERT = katalytische Untereinheit der Telomerase Telomerase DNA Replikation → aktivierende Mutationen lassen Tumorzellen „unsterblich“ werden
    • Ein primärer diagnostischer Marker für Glioblastoma multiforme Glioblastoma multiforme Glioblastoma multiforme, kann aber auch bei Oligodendrogliomen vorhanden sein
  • Methylierung (= Stummschaltung) des O-6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Promotors: als Enzym an der DNA-Reparatur beteiligt

Einteilung

Oligodendrogliome werden von der WHO nach ihrer Histologie und den Mutationsarten, die vorhanden sind, klassifiziert. Grad-I-Tumoren gelten als benigne, daher gibt es im Gegensatz zu Astrozytomen keine Grad-I-Oligodendrogliome.

• WHO-Grad II:
  • Oligodendrogliom, IDH-mutiert und 1p/19q-kodeletiert
  • Oligodendrogliom, nicht weiter spezifiziert
• WHO-Grad III:
  • Anaplastisches Oligodendrogliom, IDH-mutiert und 1p/19q-kodiert
  • Anaplastisches Oligodendrogliom, nicht weiter spezifiziert
• Nicht weiter spezifizierte Tumore: bei der Unterziehung genetischer Tests keine schlüssigen Ergebnisse/ keine genetischen Tests durchgeführt
• Die Diagnose eines Oligoastrozytoms wird nicht mehr gestellt, da Tumore mit gemischter Histologie nach ihrem molekularen Aussehen entweder als Astrozytom Astrozytom Astrozytom oder als Oligodendrogliome klassifiziert werden sollten. Fehlt die 1p/19q-Kodeletion, wird der Tumor typischerweise als Astrozytom Astrozytom Astrozytom klassifiziert.

Klinik

Die meisten Anzeichen und Symptome hängen von der genauen Lokalisation des Tumors ab. Oligodendrogliome wachsen langsam und sind vor der Erstdiagnose oft jahrelang asymptomatisch. Das häufigste Symptom ist ein Krampfanfall.

• Anfälle: entweder fokal oder generalisiert
• Allgemeine Symptome (bei jeder Lokalisation möglich)
  • Kopfschmerzen (normalerweise morgens)
  • Übelkeit und/oder Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
  • Kognitive Schwierigkeiten:
    • Gedächtnisstörungen
    • Stimmungs- oder Persönlichkeitsveränderungen (meist bei Frontallappentumore zu sehen)
  • Papillenödem
• Fokale neurologische Defizite: abhängig von der jeweiligen Tumorlokalisation
  • Muskelschwäche (Schädigung des kontralateralen motorischen Kortex)
  • Sensorische Ausfälle (Schädigung des kontralateralen somatosensorischen Kortex)
  • Apraxie
  • Aphasie
  • Gesichtsfeldausfälle
  • Hemiparese

Diagnostik

Bildgebung

Das MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) ist die bildgebende Methode der Wahl bei der Beurteilung von Hirntumoren.

• MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns:
  • T2-gewichtete Bilder: hyperintense oder gemischte Signalintensitätsläsionen
  • T1-gewichtete Bilder: hypointense oder gemischte Signalintensitätsläsionen
  • Im Vergleich zu Astrozytomen: eher unscharfe Grenzen und uneinheitliche/heterogene Signale
  • Verkalkungen häufig zu sehen
  • Kontrastverstärkung:
    • Bei Grad-II-Läsionen typischerweise keine Verbesserung
    • Bei anaplastischen Läsionen typischerweise eine gewisse Verstärkung
• cCT:
  • Wird bei Kontraindikationen für das MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) oder in der Akutversorgung durchgeführt
  • Folgende Befunde sind zu sehen:
    • Hypodense Läsionen mit umgebendem Ödem
    • Verkalkungen und Blutungen
    • Verstärkung normalerweise nur bei anaplastischen Läsionen

Biopsie

• Makroskopisches Aussehen:
  • Gut umschriebener, grauer, gallertartiger Tumor
  • Oft mit Zysten, Blutungen und Verkalkungen
• Mikroskopisches Aussehen:
  • Bestehend aus gut differenzierten Zellen, die Oligodendrozyten ähneln
  • Schichten aus spiegeleiartigen Zellen (große Zellen mit klarem Zytoplasma und rundem hyperchromatischem Kern)
  • Maschendrahtzaun Kapillaren Kapillaren Kapillaren: Netzwerke dünner Blutgefäße im gesamten Tumor aufgrund signifikanter Angiogenese
  • Anaplastische Tumore zeigen:
    • Höhere Zelldichte
    • Nukleare Atypien
    • Mitotische Aktivität
    • Mikrovaskuläre Proliferation
    • Nekrose
• Molekulare Tests:
  • Vorhandensein von IDH1/2-Mutationen und 1p/19q-Kodeletion:
    • Immunhistochemische Färbung für IDH1/2-Mutationen
    • FISH: Untersuchung auf 1p/19q-Kodeletionen
  • Mangel an basischem Myelinprotein (MBP), das in normalen myelinproduzierenden Oligodendrozyten und Schwann-Zellen vorkommt
  • Positive Färbung auf Oligodendrozyten-Transkriptionsfaktor 2 (Olig2) möglich (ein Marker für Oligodendrozyten-Vorläuferzellen, die an der Zelldifferenzierung beteiligt sind)
  • Positive Färbung auf glial fibrillary acidic protein (GFAP) möglich, ein häufiger Marker für Astrozyten

Therapie und Prognose

Therapie

Oligodendrogliome sind infiltrative Tumore, die aufgrund ihres hohen Rezidivrisikos allgemein als unheilbar gelten. Die optimale Behandlung umfasst in der Regel Operation, Bestrahlung und Chemotherapie.

• Chirurgische Resektion: diagnostischer und therapeutischer Zweck
  • Bestätigung der Diagnose → Richtungsweisend für adjuvante Therapien
  • Ziel der Operation: eine radikale Totalresektion für ein optimales Ergebnis; je nach betroffener Hirnregion nicht immer möglich
• Strahlentherapie:
  • In der Regel nach einer Operation
  • Bestrahlung lokal um die Operationsstelle herum → Maximierung des therapeutischen Nutzens und gleichzeitig Minimierung der Nebenwirkungen
  • In der Regel keine Durchführung bei sehr kleinen Kindern aufgrund schwerer Komorbiditäten
• Chemotherapie:
  • Typischerweise nach Bestrahlung
  • Verbessert das Gesamtüberleben in Kombination mit einer adjuvanten Strahlentherapie
  • PCV als Standard Chemotherapie:
    • Procarbazin
    • Lomustin
    • Vincristin
  • Temozolomid als Mittel der zweiten Wahl bei Oligodendrogliomen (die erste Wahl bei Astrozytomen)
• Andere Therapien:
  • Antikonvulsive Therapie bei Patient*innen mit Krampfanfällen
  • Kortikosteroide bei Hirnödemen

Prognose

• Durchschnittliches 5-Jahres-Überleben:
  • Low-grade Oligodendrogliom: 5–10 Jahre
  • Anaplastisches Oligodendrogliom: 3–4 Jahre
• Faktoren, die die Prognose beeinflussen:
  • Alter der Person bei Diagnose (jüngere Patient*innen haben eine bessere Prognose)
  • Lokalisation des Tumors
  • Ausmaß der chirurgischen Resektion
  • Histologischer Grad des Tumors
  • Postoperativer Allgemeinzustand

Differentialdiagnosen

• Astrozytom Astrozytom Astrozytom: ZNS-Tumor, der aus Astrozyten entsteht. Aggressive Astrozytome vom Grad IV werden als Glioblastoma multiforme Glioblastoma multiforme Glioblastoma multiforme bezeichnet, während Astrozytome vom Grad II als niedriggradige diffuse Astrozytome bezeichnet werden. Patien*innen mit Astrozytome können ähnliche Symptome wie Patient*innen mit Oligodendrogliome aufweisen und werden mittels MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) und Biopsie diagnostiziert. Mutationen in der IDH und eine Kodeletion von 1p/19q sind erforderlich, um ein Oligodendrogliom zu diagnostizieren; wenn nur IDH-Mutationen vorliegen, handelt es sich wahrscheinlich um ein niedriggradiges Astrozytom Astrozytom Astrozytom. Wie bei Oligodendrogliomen umfasst die Behandlung von Astrozytomen chirurgische Exzision, Bestrahlung und Chemotherapie.
• Meningeom Meningeom Meningeom: gutartiger Tumor, der aus den Hirnhäuten des Gehirns oder des Rückenmarks entsteht. Meningeome treten mit Kopfschmerzen, Sehstörungen und möglichen Krampfanfällen auf. Die Diagnose wird durch MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) und Biopsie bestätigt und Meningeome werden mit chirurgischer Exzision behandelt. Im Gegensatz zu Meningeomen sind Oligodendrogliome häufiger symptomatisch und haben keine Assoziation mit der Dura.
• Hirnmetastasen: neoplastische Zellen, die sich von Primärtumoren an anderer Stelle im Körper auf das Gehirn ausgebreitet haben. Metastasierte Neoplasien sind die häufigsten Neoplasien im Gehirn. Kranielle Bildgebungen zeigen oft mehrere Herde des Tumors, was auf einen Ursprung außerhalb des Gehirns schließen lässt. Die Klinik hängt vom Primärtumor sowie vom Ort und Ausmaß der Hirnmetastasierung ab. Die Behandlung richtet sich nach dem zugrunde liegenden Primärtumor und kann eine chirurgische Resektion, Strahlentherapie und Chemotherapie umfassen.
• Zerebrale Toxoplasmose Toxoplasmose Toxoplasma/Toxoplasmose: Infektion mit Toxoplasma Toxoplasma Toxoplasma/Toxoplasmose gondii im ZNS bei immungeschwächten Patient*innen(z. B. HIV-Patient*innen). Diese Krankheit ist normalerweise nur bei Patient*innen mit einer Anzahl von CD4-T-Zellen < 100 Zellen/µl symptomatisch und verursacht Fieber Fieber Fieber, Kopfschmerzen, fokalen neurologischen Defiziten und/oder Krampfanfällen. Die zerebrale Toxoplasmose Toxoplasmose Toxoplasma/Toxoplasmose wird durch serologische Tests und ein MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns diagnostiziert, welches ringverstärkte Läsionen aufzeigt (im Gegensatz zu Oligodendrogliomen). Die zerebrale Toxoplasmose Toxoplasmose Toxoplasma/Toxoplasmose wird mit Pyrimethamin, Sulfadiazin und Leucovorin zusammen mit einer antiretroviralen Therapie behandelt.