Neuroblastom

Überblick

Definition

Das Neuroblastom ist ein maligner, solider, neuroektodermaler Tumor. Diese Tumorart wird zu den embryonalen Tumoren gezählt und entstammt unreifen Zellen des sympathischen Nervensystems der Neuralleiste. Das Neuroblastom kann entlang des sympathischen Grenzstrangs, im Nebennierenmark oder auch in Paraganglien entstehen, überall da wo sympathische Nervenzellen vorkommen.

Klassifizierung von Tumoren des Nervensystems

Epidemiologie

• Prävalenz: 1 von 10.000 Kindern
• Dritthäufigste maligne Erkrankung bei Kindern < 14 Jahre nach Hirntumoren und Leukämie.
• Ca. 5,5 % aller Krebserkrankungen im Kindesalter.
• Etwa 50 % der Patienten*innen haben zum Zeitpunkt der Diagnose bereits Metastasen.
• Mittleres Erkrankungsalter: 14 Monate
• Häufigkeitsgipfel: Im 2. Lebensjahr
• Jungen sind etwas häufiger betroffen als Mädchen.

Ätiologie und Pathogenese

Die Ätiologie des Neuroblastoms ist bisher noch nicht geklärt. Man weiß aber, dass der Tumor aus entarteten, unreifen Vorläuferzellen des sympathischen Nervensystems hervorgeht. Es wurden verschiedene genetischen Veränderungen in diesen Tumorzellen nachgewiesen, jedoch kommen diese Veränderungen nicht in allen Tumoren vor. Bei 1-2 % der Neuroblastome kann man eine familiäre Häufung beobachten. Bei der Mehrheit der Betroffenen entsteht die Erkrankung aber durch spontane Mutationen. Ob äußere Einflüsse zur Tumorentstehung beitragen, ist noch nicht geklärt. Neuroblastome können lymphogen oder hämatogen metastasieren.

• Assoziation mit genetischen Syndromen wie:
  • Beckwith-Wiedemann-Syndrom
  • Neurofibromatose Typ 1 Neurofibromatose Typ 1 Neurofibromatose Typ 1 (Morbus Recklinghausen)
  • Morbus Hirschsprung Morbus Hirschsprung Morbus Hirschsprung
  • Turner-Syndrom Turner-Syndrom Turner-Syndrom
• Mütterliche Risikofaktoren:
  • Opioidkonsum
  • Folsäuremangel
  • Schwangerschaftsdiabetes
• Genetik Genetik Grundbegriffe der Genetik:
  • Amplifikation des N-myc Protoonkogens (20 %): wachstumsfördernder Transkriptionsfaktor, dessen Überexpression zu einer unregulierte Zellproliferation führt und zu einer Vergrößerung des Neuroblastoms beiträgt.
  • Deletion der Chromosoms 1(1p-Deletion): In dieser Chromosomenregion ist das Tumorsuppressorgen KIF1B vorhanden.

Klinik

Etwa 40 % der Neuroblastome sind asymptomatisch und werden zufällig bei Vorsorgeuntersuchungen festgestellt. Je nach der Lage des Tumors oder der Metastasen kommt es zu unterschiedlichen Symptomen.

• Unspezifische Symptome:
  • Leichtes Fieber Fieber Fieber
  • Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
  • Anorexie und Gewichtsverlust
  • Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie:
    • Am häufigsten durch Kompression der Nierenarterie durch das Neuroblastom.
    • Die renale arterielle Kompression aktiviert das RAAS.
    • Das aktivierts RAAS führt zu einer Vasokonstriktion Vasokonstriktion Physiologie des Blutkreislaufs und Natriumretention.
    • Seltener verursacht durch Katecholaminsekretion durch den Tumor.
• Lokalisierte Symptome:
  • Abdomen (häufigste Tumorlokalisation, 65 %):
    • Unregelmäßige Schwellung am Bauch, die die Mittellinie kreuzt (im Gegensatz zum Wilms-Tumor Wilms-Tumor Wilms-Tumor (Nephroblastom), der die Mittellinie nicht überschreitet).
    • 2/3 der Tumoren befinden sich im Nebennierenmark.
    • Bauchschmerzen, Obstipation Obstipation Obstipation, Harnstau bei Kompression des Harnleiters.
  • Brustraum (ca. 15 %):
    • Ein Neuroblastom im Brustraum entsteht aus paravertebralen Ganglien. Bei ca. 5 % der Patienten*innen kann es durch das Einwachsen dieses paravertebralen Tumors in den Spinalkanal zu spinalen Kompressionen mit Querschnittssymptomatik kommen (Sanduhrtumor).
    • Rückenschmerzen Rückenschmerzen Rückenschmerzen, Schwäche und Sensibilitätsverlust durch die Rückenmarkskompression
    • Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot) und inspiratorischer Stridor durch Kompression der Trachea Trachea Trachea
    • Thorakal und zervikal gelegene Neuroblastome können das Ganglion stellatum befallen und somit ein Horner-Syndrom Horner-Syndrom Horner-Syndrom verursachen.
  • Zervikale Neuroblastome (5 %):
    • Horner-Syndrom Horner-Syndrom Horner-Syndrom durch Kompression des sympathischen Plexus
    • Irisheterochromie
    • Knötchen unter der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion
  • Orbita-Befall:
    • Periorbitale Ekchymosen („Brillenhämatom“) durch Blutergüsse um die Augen
• Symptome der Metastasierung Metastasierung TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung:
  • Knochenschmerzen
  • Leichte Hämatombildung
  • Hepatomegalie
• Paraneoplastische Syndrome Paraneoplastische Syndrome Paraneoplastische Syndrome:
  • Opsomyoklonus-Ataxie-Syndrom (OMAS): Gekennzeichnet durch unregelmäßige Augenbewegungen, Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien und rhythmische Zuckbewegungen der Extremitäten
  • Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie: Durch Katecholaminsekretion
  • Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö): Aufgrund von der Produktion von vasoaktiven intestinalen Peptiden (VIP)

Diagnostik

Bei der Diagnose handelt es sich häufig um eine Zufallsdiagnose aufgrund von einer tastbaren Raumforderung.

Labordiagnostik

• Urin:
  • Erhöhte Katecholamine und deren Abbauprodukte (z. B. Homovanillinsäure (HVS), Vanillinmandelsäure (VMS)) im 24-Stunden-Sammelurin oder im Spontanurin. Bestimmte Lebensmittel können zu falsch positiven Ergebnissen führen.
• Blutbild:
  • Erhöhte Katecholaminabbauprodukte (HVS, VMS, Dopamin)
  • Erhöhte Neuronenspezifische Enolase (NSE) als Tumormarker
  • Erhöhtes Ferritin und Laktatdehydrogenase (LDH)
• Niedrige Zellzahlen (Anämien, Thrombozytopenien) können ein Hinweis auf eine Knochenmarksmetastasierung sein.
• Nierenfunktionstests Nierenfunktionstests Nierenfunktionstests: Suche nach Nierenmetastasen
• Leberfunktionstests: Suche nach Lebermetastasen Lebermetastasen Hepatozelluläres Karzinom (HCC) und Lebermetastasen

Bildgebende Diagnostik

1. Sonographie des Abdomens zur Identifizierung von Neuroblastomen im Nebennierenmark. Eine Ultraschalluntersuchung des Halses sollte ebenfalls erfolgen. Da der Tumor an unterschiedlichen Lokalisationen vorkommen kann, schließt ein unauffälliger Sonographiebefund ein Neuroblastom nicht aus. Mögliche Befunde sind:
   1. Einmauerung von Blutgefäßen
   2. Echoreicher und inhomogener Tumor
   3. Verkalkungen
2. MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) oder CT sind alternative bildgebende Verfahren zum Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie). Sie werden z. B. eingesetzt, zum Ausschluss von intrakraniellen Metastasen oder einem Sanduhrtumor.
3. Ganzkörperszintigraphie (Iod-meta-Iodbenzyguanin, MIBG)-Scan:
   • MIBG ist chemisch ähnlich zu Noradrenalin. MIBG wird von adrenergem Gewebe aufgenommen.
   • MIBG wird von Neuroblastom- oder Phäochromozytomzellen aufgenommen.
   • Vorwiegen genutzt zur Metastasensuche (hauptsächlich im Knochen Knochen Aufbau der Knochen).

Biopsie und Histopathologie

• Die endgültige Diagnosestellung erfolgt mittels Biopsie.
• In der Probe sucht man nach einer Amplifikation des MYCN -Protoonkogens.
• Die Probe wird auf NSE- und Bombesin-Positivität untersucht.
• Probe wird auf Homer-Wright-Rosetten untersucht:
  • Tumorzellen, die rosettenartig das Neuropil umgeben.
  • Vorkommen bei Neuroblastom, Medulloblastom Medulloblastom Medulloblastom und primitiven neuroektodermalen Tumoren.

Staging (internationales Neuroblastom-Staging-System)

• Stadium 1:
  • Lokalisierter Tumor.
  • Keine ipsilateralen, regionalen Lymphknotenmetastasen.
• Stadium 2A:
  • Lokalisierter Tumor nach unvollständiger Resektion.
  • Keine ipsilateralen Lymphknotenmetastasen.
• Stadium 2B:
  • Lokalisierte Tumor nach vollständiger oder unvollständiger Resektion.
  • Ipsilaterale Lymphknotenmetastasen, keine kontralateralen Lymphknotenmetastasen.
• Stadium 3:
  • Lokalisierter Tumor mit kontralateralen Lymphknotenmetastasen oder
  • Unilateraler, nicht resektabler Tumor mit Mittellinienenüberschreitung, mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder
  • Mittellinientumor mit bilateraler Lymphknotenbeteiligung
• Stadium 4:
  • Tumor mit Fernmetastasen (z. B. Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, Leber Leber Leber, Knochen Knochen Aufbau der Knochen, Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese).
  • Metastasen, die nicht dem Stadium 4S entsprechen.
• Stadium 4S:
  • Lokalisierter Tumor bei Säuglingen < 12 Monate (Stadium 1, 2A oder 2B) mit Metastasen, die auf Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, Leber Leber Leber oder Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese beschränkt sind.

Therapie

Die Behandlung des Neuroblastoms hängt davon ab, ob die Patient*innen ein Neuroblastom mit niedrigem, mittlerem oder hohem Risiko haben. Auch das Alter ist entscheidend bei der Auswahl der geeigneten Therapie. Lokalisierte Krankheiten sind oft heilbar.

Die Risikostratifizierung ist abhängig vom Tumorstadium zum Zeitpunkt der Diagnose, der MYCN-Amplifikation, der Deletion des Chromosoms 1p und dem Alter zum Zeitpunkt der Diagnose (späteres Diagnosealter = schlechtere Prognose).

Neuroblastom mit niedrigem Risiko

• Patienten*innen mit:
  • Neuroblastomen im Frühstadium ohne MYCN-Amplifikation.
  • Neuroblastom im Stadium 4S ohne MYCN-Amplifikation.
• Therapie:
  • Chirurgische Exzision des Tumors.
  • Bei lokalisierten Tumoren ohne MYCN-Amplifikation kann abgewartet werden, da spontane Regressionen des Tumors vorkommen können.
• Prognose:
  • > 90% Heilungsraten

Neuroblastom mit mittlerem Risiko

• Patienten*innen mit:
  • Stadium 2 mit Nachweis einer Chromosomendeletion ohne MYCN-Amplifikation.
  • Stadium 3, mit Nachweis einer Chromosomendeletion, < 2 Jahre bei Diagnosestellung, ohne MYCN-Amplifikation.
  • Stadium 3, > 2 Jahre bei Diagnosestellung.
• Präoperative Chemotherapie
• Chirurgische Exzision des Tumors
• Postoperative Chemotherapie
• In Betracht ziehen einer Strahlentherapie, wenn das Neuroblastom nach einer Operation und Chemotherapie fortschreitet.
• Prognose:
  • > 90 % Heilungsraten unter Therapie.

Neuroblastom mit hohem Risiko

• Patienten*innen mit:
  • MYCN-Amplifikation.
  • Alle Patienten*innen in Stadium M (multifokale Tumore), die älter als 18 Monate sind.
• Induktionschemotherapie: Eine präoperative Chemotherapie wird erwogen, um einen großen Tumor zu verkleinern.
• Chirurgische Exzision des Tumors.
• Konsolidierungschemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation.
• Strahlentherapie
• Post-Konsolidierungstherapie:
  • Dinutuximab (monoklonaler Antikörper gegen GD2-Gangliosid, exprimiert auf Neuroblastomzellen) in Kombination mit Interleukin 2, GM-CSF und 13-cis-Retinsäure,
  • Eine alleinige Therapie mit 13-Cis-Retinsäure wird aktuell nicht mehr empfohlen.
• Prognose:
  • ca. 50 %

Differentialdiagnosen

• Wilms-Tumor Wilms-Tumor Wilms-Tumor (Nephroblastom): auch Nephroblastom Nephroblastom Wilms-Tumor (Nephroblastom) genannt. Es handelt sich um die häufigste bösartige Neoplasie der Niere. Die genaue Pathogenese ist bei diesem embryonalen Tumor noch unklar. Bei ca. 1/3 der Patienten*innen ist eine Mutation im Wilms-Tumor-Suppressor-Gen nachweisbar. Der Wilms-Tumor Wilms-Tumor Wilms-Tumor (Nephroblastom) ist meist symptomarm und fällt durch eine Zunahme des Bauchumfangs auf, die die Mittellinie nicht überschreitet. Die Diagnose erfolgt durch eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens und histopathologischen Untersuchungen (aus Biopsie oder Resektion). Der Wilms-Tumor Wilms-Tumor Wilms-Tumor (Nephroblastom) wird am häufigsten durch eine Nephrektomie und Chemotherapie behandelt. Im Gegensatz zum Neuroblastom verursacht der Wilms-Tumor Wilms-Tumor Wilms-Tumor (Nephroblastom) selten Verkalkungen und wird bei älteren Kindern (durchschnittliches Diagnosealter zwischen 3 und 5 Jahren) beobachtet.
• Phäochromozytom Phäochromozytom Phäochromozytom: ein Katecholamin-produzierender Tumor, der von chromaffinen Zellen ausgeht. Die meisten dieser Tumoren haben ihren Ursprung im Nebennierenmark, können aber auch aus sympathischen Ganglien entstehen. Zu den Symptomen zählen persistierende/paroxysmale Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie, Tachykardie, Kopfschmerzen und Schwitzen. Das Phäochromozytom Phäochromozytom Phäochromozytom wird durch Messung der Katecholaminabbauprodukte (z. B. HVS, VMS) im Blut oder Urin diagnostiziert. Die Behandlung besteht aus einer chirurgischen Exzision des Tumors. Patienten*innen mit einer kompletten Resektion haben eine gute Prognose. Im Gegensatz zum Neuroblastom verursacht das Phäochromozytom Phäochromozytom Phäochromozytom signifikante sympathische Symptome.
• Burkitt-Lymphom: ein Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphom, das bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen vorkommt. Diese Tumorentität entsteht durch eine Fehlregulation des c-Myc-Gens. Das Burkitt-Lymphom manifestiert sich entweder als Läsionen des Kiefers in endemischer Form oder als Läsionen des Beckens oder Bauches in sporadischer Form. Burkitt-Lymphome können auch mit HIV HIV Retroviren: HIV und EBV in Verbindung gebracht werden. Die Erkrankung wird anhand von einer Lymphknotenbiopsie diagnostiziert. Die Therapie besteht meist aus einer Chemotherapie. Die Heilungsrate ist bei entsprechender Behandlung gut. Im Gegensatz zum Neuroblastom sind Patienten*innen mit Burkitt-Lymphom oft immunsupprimiert (z. B. HIV HIV Retroviren: HIV) und meist älter.
• Rhabdomyosarkom: maligner Tumor aus mesenchymalen Zellen, die nicht die normale Entwicklung als Myozyten abschließen. Die meisten Rhabdomyosarkome kommen bei Kindern vor. Diese Tumorerkrankung kommt am häufigsten im Kopf-, Hals-, Urogenitalbereich oder in den Extremitäten vor. Die Behandlung hängt von der Tumorlokalisation und dem Ausmaß der Erkrankung ab. Zu den Behandlungsmöglichkeiten zählen Chemotherapie, Operation und Bestrahlung. Die Prognose ist schlecht, da es sich um einen aggressiven Tumor handelt. Im Gegensatz zum Neuroblastom entwickelt sich das Rhabdomyosarkom seltener im Bauchraum.