Zellen des angeborenen Immunsystems

Überblick

Immunsystem

Das Immunsystem bietet Abwehr (Immunität) gegen eindringende Krankheitserreger, die von Viren bis zu Parasiten reichen und deren Komponenten über den Blut- und lymphatischen Kreislauf miteinander verbunden sind.

Es gibt 2 Verteidigungsmechanismen (die sich überschneiden):

• Das angeborene Immunsystem (das unspezifisch ist)
• Das adaptive Immunsystem (basierend auf spezifischer Antigenerkennung):
  • Zelluläre Immunantwort: Adaptive Reaktion in Zellen und Geweben, an denen die T-Zellen T-Zellen T-Zellen beteiligt sind
  • Humorale Immunantwort: Adaptive Reaktion im Blut (humoral = in Flüssigkeiten gelöst) mit Beteiligung von B-Zellen B-Zellen B-Zellen und Immunglobulinen

Angeborene versus adaptive Immunität

Bestandteile des angeborenen Immunsystems

Angeborene Immunität

• Barrieren:
  • Erste Verteidigungslinie (mechanisch, chemisch und biologisch)
  • Definieren und begrenzen Körperoberflächen
  • Sezernieren Substanzen, um Krankheitserreger zu entfernen und zu reduzieren
• Erkennung von Mikroorganismen: Das angeborene System erkennt Pathogene mittels:
  • Pattern-recognition Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren (Englisches Akronym: PRRs): Proteine Proteine Proteine und Peptide, die eigenes von fremdem Material unterscheiden und für Mikroorganismen spezifische Komponenten erkennen:
    • Pathogen-Associated Molecular Patterns (Englisches Akronym: PAMPs): Strukturen, die unter mikrobiellen Spezies typisch sind
    • Damage-associated Molecular Patterns (Englisches Akronym: DAMPs), auch Alarmine genannt: körpereigene Moleküle, die von beschädigten Zellen freigesetzt werden
  • Je nach Ort der Interaktionen von PRRs und PAMPs können PRRs zellassoziiert sein (transmembrane oder intrazelluläre Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren):
    • Toll-like Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren (Englisches Akronym: TLRs)
    • retinoic acid inducible gene I-ähnliche Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren (Englisches Akronym: RLRs)
    • NOD-like Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren (Englisches Akronym: NLRs)
    • C-Typ-Lectin-Rezeptoren (Abkürzung: CTLs)
  • Wenn Körperflüssigkeiten interagieren (Blutkreislauf und interstitielle Flüssigkeiten), werden PRRs sezerniert und zirkulieren:
    • Antimikrobielle Peptide Peptide Proteine und Peptide (Abkürzung: AMPs)
    • Collectine
    • Lektine
    • Pentraxine
    • Antimikrobielle Oligosaccharide Oligosaccharide Chemie der Kohlenhydrate
• Ein Durchbruch der Barrieren löst mehrere Prozesse aus → Entzündung Entzündung Entzündung:
  • Tritt als Reaktion auf eine Infektion oder Verletzung auf
  • Führt zu den Kardinalzeichen (Rubor, Calor, Tumor, Dolor, Functio laesa)
  • Sobald der Erreger über PRRs identifiziert wird, werden Proteine Proteine Proteine und Peptide sezerniert:
    • Zytokine (Funktionen umfassen Rekrutierung, Zell-Zell-Kommunikation sowie antivirale, antibakterielle und antimykotische Wirkungen)
    • Chemokine Chemokine Zellen des erworbenen Immunsystems (Zellmigration)
    • Komplementsystem (hilft bei der Eliminierung der Erreger)
    • Einige PRRs (z.B. AMPs) sind auch an der Elimination von Krankheitserregern beteiligt.
• Zelluläre Immunantwort: Verschiedene Zellen (z.B. Makrophagen) werden rekrutiert und beteiligen sich an der Elimination von Pathogenen.
• Die Immunantwort wird beendet, wenn kein Bedarf mehr besteht (Homöostase).

Zellen des angeborenen Immunsystems

• Viele Untergruppen von Zellen (die an der angeborenen Reaktion beteiligt sind) entwickeln sich aus hämatopoetischen Stammzellen (Englisches Akronym: HSCs) im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese (einem primären lymphatischen Organ):
  • HSCs → Myeloische Stammzellen → differenzieren zu:
    • Granulozyten: professionelle Phagozyten (Neutrophile Granulozyten, Monozyten/Makrophagen), Eosinophile Granulozyten, Basophile Granulozyten, Mastzellen
    • Megakaryozyten → Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten
  • HSCs → lymphatische Stammzelle → differenzieren zu Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten (die im Allgemeinen in den sekundären lymphatische Organen aktiviert werden und dort proliferieren) wie:
    • B-Zellen B-Zellen B-Zellen und T-Zellen T-Zellen T-Zellen (adaptive Immunität)
    • Natürliche Killerzellen Killerzellen Lymphozyten (NK; meist angeborene Immunität)
    • NK– T-Zellen T-Zellen T-Zellen (Verbindung zwischen angeborener und adaptiver Immunität)
• Individuell haben die Zellen unterschiedliche Funktionen und Ziele bei der Immunantwort.
• Zu den entscheidenden Funktionen gehören:
  • Phagozytose: Mikroorganismen oder beschädigte Partikel werden eingehüllt und verdaut.
  • Antigenpräsentation: wird von dendritischen Zellen, Makrophagen und B-Zellen B-Zellen B-Zellen durchgeführt und sorgt für die Antigenerkennung durch das adaptive Immunsystem

Professionelle Phagozyten

Phagozyten „fressen“ das körperfremde Material und helfen, beschädigtes Gewebe zu erkennen, zu „reinigen“ und zu reparieren, indem sie Pathogene über PRRs oder Opsonierung (durch das Komplementsystem oder Immunglobuline Immunglobuline Immunglobuline) erkennen.

Neutrophile

• Beschreibung:
  • Zellen, die zuerst zum Infektionsherd rekrutiert werden
  • Chemokine Chemokine Zellen des erworbenen Immunsystems werden von Immun- oder Epithelzellen (am jeweiligen Ort) sezerniert, um Neutrophile anzuziehen:
    • N-Formylmethionin
    • Komplementfaktor C5a
    • Leukotrien B4 (wird von zahlreichen Immunzellen sezerniert)
    • IL-8
• Mikrobizide Funktionen:
  • Phagozytose und Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies, die für bakterielle Krankheitserreger zytotoxisch sind
  • Neutrophile Granula mit im Zytoplasma wirksamen Proteasen: Neutrophile Elastase und Cathepsin G
  • Produktion von Zytokinen wie Tumornekrosefaktor Tumornekrosefaktor Tumornekrosefaktor (TNF) ( TNF TNF Tumornekrosefaktor (TNF))
  • Verwendung extrazellulärer Chromatinfasern (neutrophile extrazelluläre Fallen, englisches Akronym: NETs), die mit antimikrobiellen Proteinen (s.o.) versetzt sind. NETs können Krankheitserreger einfangen und abtöten.

Monozyten/Makrophagen

• Beschreibung: Monozyten entwickeln sich im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese und gelangen in den Blutkreislauf.
  • Einige Zellen bleiben Monozyten, nehmen Antigene auf und transportieren sie zu den Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem.
  • Wenn Monozyten aus dem Blutkreislauf auswandern und in Gewebe gelangen, differenzieren sie zu Makrophagen.
  • Makrophagen kommen vor in:
    • Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem, Milz Milz Milz, Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese, perivaskulärem Bindegewebe Bindegewebe Bindegewebe und serösen Körperhöhlen
    • In anderen Geweben: Lunge Lunge Lunge: Anatomie (Alveolarmakrophagen), Leber Leber Leber (Kupffer-Zellen), Knochen Knochen Aufbau der Knochen ( Osteoklasten Osteoklasten Knochenentwicklung und Ossifikation), ZNS (Mikrogliazellen) und Synovialis (Typ-A-Synovialzellen)
  • Können bei Entzündungen auch zu dendritischen Zellen differenzieren
• Funktionen:
  • Reagieren schnell auf Krankheitserreger, was durch die hohe Dichte an Oberflächen-PRRs ermöglicht wird
  • Verwenden NO, um Krankheitserreger abzutöten, und produzieren große Mengen an Zytokinen
  • Antigenpräsentation gegenüber Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten (Stimulierung der adaptiven Immunantwort)
  • Spielen eine Rolle bei der Eisenhomöostase

Dendritische Zellen

• Beschreibung:
  • Effektivste antigenpräsentierende Zellen
  • Name leitet sich vom Vorhandensein von dendritischen (verzweigten) Auswüchsen ab
  • Stammen aus dem Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese
  • Verbinden die angeborene und adaptive Immunität durch Antigenpräsentation und setzen Chemokine Chemokine Zellen des erworbenen Immunsystems frei, die T- und B-Zellen B-Zellen B-Zellen anziehen, wenn ein Pathogen entdeckt wird.
• Arten von dendritischen Zellen:
  • Myeloide dendritische Zellen:
    • Auch konventionelle dendritische Zellen genannt
    • Können interstitielle dendritische Zellen (im Blut und Interstitium von Lunge Lunge Lunge: Anatomie, Herz, Niere) oder Langerhans-Zellen sein
  • Plasmazytoide dendritische Zellen:
    • Lymphatische Zellreihe
    • Plasmazytoide dendritische Zellen befinden sich hauptsächlich in lymphatische Organen und zirkulieren mit dem Blut durch diese hindurch.
    • Es sind ineffizient antigenpräsentierende Zellen, die jedoch massiv Typ-I-Interferon (IFN) produzieren, wenn es zu Virusinfektionen kommt.
• Funktionen (variieren mit dem Grad der Reife):
  • Phagozytose von Erregern, Molekülen aus geschädigtem Gewebe, Autoantigenen, Tumoren
  • Nachfolgende Entwicklungsschritte führen zur Ausreifung (Expression von MHC II und kostimulatorischen Molekülen, PRRs, mit Hochregulierung von Zytokinrezeptoren)
  • Mit zunehmender Reife werden sie antigenspezifischer und nehmen an der adaptiven Immunantwort teil.
  • Wenn sie ausgereift sind, präsentieren dendritische Zellen die Antigene den T-Zellen T-Zellen T-Zellen, die sich dann vermehren.
  • Positives Feedback: Effektorzellen Effektorzellen Erworbene Immunantwort sezernieren IFN‒ɣ → Produktion von IL-12 in dendritischen Zellen ↑ und mikrobizide Aktivität von Makrophagen ↑

Dendritische Zellen versus follikuläre dendritische Zellen

Es ist wichtig zu wissen, dass sich follikuläre dendritische Retikulumzellen in Bezug auf Abstammung und Funktion völlig von dendritischen Zellen unterscheiden.

Follikuläre dendritische Retikulumzellen:

• Kommen konzentriert in den sekundären lymphatischen Organen vor, wo die B-Zell-Aktivierung stattfindet
• Fangen Antigene auf ihren Oberflächen ein, die dann von den B-Zell-Rezeptoren der B-Zellen B-Zellen B-Zellen gebunden werden (B-Zell-Aktivierung)

Phagozytose

• Die Anheftung erfolgt entweder über die Erkennung des PRR oder wird durch Opsonine vermittelt ( Proteine Proteine Proteine und Peptide, die Krankheitserreger binden/markieren und sie für Phagozyten „attraktiv“ machen).
  • Es folgt die Einschleusung des Erregers in ein Vesikel.
  • Der Phagozyt bildet eine Pseudopode, die sich um den Erreger legt, und dann zu einem Membranbläschen abgeschnürt wird, das als Phagosom bezeichnet wird.
  • Ein Phagolysosom entsteht, wenn das Phagosom mit einem Lysosom verschmilzt.
  • In diesem Zellkompartiment wird der Erreger durch verschiedene antimikrobielle Mechanismen eliminiert.
• Wenn der Erreger zerstört ist, geht der Phagozyt in Apoptose über oder die entstandenen Fragmente werden durch Exozytose eliminiert.
• In antigenpräsentierenden Zellen werden Teile des Erregermaterials oder Peptide Peptide Proteine und Peptide zur Antigenpräsentation an die Zelloberfläche transportiert.

Weitere beteiligte Zellen

Eosinophile Granulozyten

• Beschreibung:
  • Erkennbar an ihren prominenten eosinophilen zytoplasmatischen Granula
  • Befinden sich überwiegend in der Lamina propria des GI-Trakts
• Funktionen:
  • Die Granula enthalten zytotoxische und proinflammatorische Substanzen wie z. B. Major Basic Protein und verschiedene Interleukine Interleukine Interleukine.
  • Wirken zytotoxisch gegen Helminthen und andere Parasiten
  • Haben auch umfangreiche antibakterielle und antivirale Wirkungen
  • Vermittlung von eosinophilen GI-Erkrankungen

Basophile Granulozyten

• Beschreibung:
  • Zirkulierende Leukozyten; nicht in Geweben auffindbar
  • Expression hoch-affiner Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren für IgE
• Funktionen:
  • Mit IgE-Rezeptoren nehmen Basophile an Formen der allergischen Reaktion des Soforttyps (Typ 1) teil
  • Wirkung gegen Helminthen
  • Ihre Aktivität wird durch Histamin, Cathelicidin und andere Mediatoren vermittelt
  • Produktion von IL-4 und IL-13, welche die Th2-Antwort fördern

Mastzellen

• Beschreibung:
  • Morphologisch ähnlich wie Basophile
  • In großer Zahl in interstitiellen Geweben auffindbar
  • Expression von:
    • TLRs 1, 2, 4 und 6 (für das Komplement-Anaphylatoxin C5a)
    • Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren für Mannose-bindendes Lektin (MBL)
• Funktionen:
  • Beteiligt an allergischen Reaktionen und haben antimikrobielle und antiprotozoische Funktionen
  • Bei Aktivierung Freisetzung von:
    • TNF-ɑ
    • IL-8
    • Entzündungsmediatoren (Heparin, Histamin, Plättchenaktivierender Faktor, Leukotriene)
    • Proteasen (z. B. Tryptase, Chymase)
    • Antimikrobielle Peptide Peptide Proteine und Peptide wie Cathelicidin und Defensine

Natürliche Killerzellen Killerzellen Lymphozyten

• Beschreibung:
  • Lymphatische Zellen, die keine T- oder B-Zell-Rezeptoren exprimieren
  • Exprimieren eine Reihe aktivierender und hemmender Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren
  • Tragen Granula mit Perforinen und Granzymen
  • Gehen im Alter und bei Adipositass in eine Seneszenz über
• Funktionen:
  • Aktivierende Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren sind der Schlüssel zur „Killerfunktion“ bei Virusinfektionen und bösartigen Tumoren und bewirken das Absterben der Krankheitserreger über den:
    • Fas-Fas-Ligand-Caspase-Weg
    • Granzym-/Perforin-Weg
  • Verhinderung von Angriffen auf Wirtszellen durch Erkennung von MHC I-Molekülen, die in allen gesunden Wirtszellen exprimiert werden
• NK– T-Zellen T-Zellen T-Zellen: haben sowohl T-Zell- als auch NK-Zell-Oberflächenmarker und -funktionen

Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten (Bluttplättchen)

• Beschreibung: zirkulierende kleine Zellfragmente (entsprechen Abschnürungen von Megakaryozyten)
• Funktionen:
  • Exprimieren PRRs
  • Produzieren Zytokine
  • Rekrutieren Leukozyten an Orten mit Verletzungen oder Entzündungen
  • Megakaryozyten sezernieren IFN-α und IFN-β

Antigenpräsentation

Antigenpräsentierende Zellen (wie dendritische Zellen und Makrophagen) erkennen, verarbeiten und präsentieren die Antigene für T-Zellen T-Zellen T-Zellen, was es dem adaptiven Immunsystem ermöglicht, jedes Mal, wenn ein Pathogen angetroffen wird, dieses zu erkennen und eine Reaktion zu starten (immunologisches Gedächtnis).

Major Histocompatibility Komplex ( Englisches Akronym: MHC)

• Proteine Proteine Proteine und Peptide in antigenpräsentierenden (und anderen) Zellen, die von den HLA-Genen kodiert werden, die sich auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 6 befinden
• Hauptfunktion: Präsentation von Antigenen für das adaptive Immunsystem
• Bildet die Verbindung zwischen dem angeborenen (z. B. antigenpräsentierenden Zellen) und dem adaptiven Immunsystem ( T-Zellen T-Zellen T-Zellen)
• MHC klassifiziert als:
  • MHC I:
    • Auf allen kernhaltigen Zellen exprimiert
    • Wenn eine Zelle ein intrazelluläres Pathogen (z.B. ein Virus) hat, bringt MHC Antigene an die Zelloberfläche und präsentiert sie CD8+ T-Zellen T-Zellen T-Zellen.
    • Struktur: eine lange Kette (ɑ-Kette mit 3 Domänen: ɑ1, ɑ2, ɑ3), assoziiert mit dem β₂-Mikroglobulin
  • MHC II:
    • Nur auf bestimmten Immunzellen (APCs) exprimiert
    • Präsentieren exogener Antigene (z. B. bakterielle Proteine Proteine Proteine und Peptide) an CD4+ T-Zellen T-Zellen T-Zellen
    • Struktur: zwei ɑ- und zwei β-Ketten gleicher Länge

Wege der Antigenpräsentation

• MHC I:
  • Proteasomen bauen Proteine Proteine Proteine und Peptide (innerhalb der Zelle) zu Peptiden ab
  • Peptidfragmente werden (über Transporter, die mit der Antigenprozessierung verbunden sind) zum endoplasmatischen Retikulum (ER) transportiert
  • Im ER zerkleinern Aminopeptidasen die Peptide Peptide Proteine und Peptide weiter
  • Antigenpeptide werden dann auf die MHC I-Moleküle geladen → Transport in den Golgi-Apparat zur posttranslationalen Modifikation
  • Anschließend werden die Komplexe an die Zelloberfläche transportiert, wo sie CD8+ T-Zellen T-Zellen T-Zellen präsentiert werden
• MHC II:
  • Antigenpräsentierende Zellen nehmen extrazelluläre Antigene auf und diese werden von Phagosomen verschlungen
  • Phagosomen fusionieren mit Lysosomen (die proteolytische Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme enthalten, die die phagozytierten Proteine Proteine Proteine und Peptide in kleine Peptide Peptide Proteine und Peptide spalten)
  • Im ER:
    • Neu synthetisierte MHC-II-Moleküle haben die invariante Kette (CD74), die an der antigenbindende Domäne bindet
    • Wenn die Stelle verschlossen ist, können andere ständig im ER vorkommende Peptide Peptide Proteine und Peptide die Domäne nicht binden
    • Vom ER leitet die invariante Kette den MHC II-Komplex zum sauren Endosom mit den Antigenpeptiden
    • Im Endosom wird die invariante Kette freigesetzt → Peptide Peptide Proteine und Peptide werden auf MHC II Komplexe geladen (begleitet von HLA-DM)
    • Mit Peptid beladene MHC II-Komplexe werden an die Zelloberfläche transportiert und ermöglichen die Antigenpräsentation an CD4+ T-Zellen T-Zellen T-Zellen

MHC I versus MHC II

Verwandte Krankheiten

Die HLA-Region kodiert mehrere Moleküle, die Schlüsselfunktionen im Immunsystem erfüllen. Es besteht ein starker Zusammenhang zwischen der HLA-Region und verschiedenen Krankheiten.

Klinische Relevanz

• Schwere angeborene Neutropenie Schwere angeborene Neutropenie Schwere angeborene Neutropenie (Englisches Akronym: SCN): Erkrankung mit einem Mangel an Neutrophilen. Eine schwere angeborene Neutropenie Schwere angeborene Neutropenie Schwere angeborene Neutropenie manifestiert sich im Säuglingsalter mit lebensbedrohlichen bakteriellen Infektionen. Das Kostmann-Syndrom (SCN3) hat ein autosomal-rezessives Vererbungsmuster, während der häufigste Subtyp (SCN1) eine autosomal-dominante Vererbung Autosomal-dominante Vererbung Autosomal-rezessive und autosomal-dominante Vererbung zeigt. Die häufigste Ursache ist eine Mutation im ELANE -Gen. Als wirksam hat sich die Gabe eines Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors erwiesen, der die verringerte Neutrophilenzahl erhöht.
• Chediak-Higashi-Syndrom (CHS): autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen verursacht wird, die ein lysosomales Regulationsprotein betreffen. Dieses Protein spielt eine entscheidende Rolle bei der Unfähigkeit von Neutrophilen, phagozytierte Mikroben abzutöten. In einigen Fällen wird auch eine Hyporeaktivität von NK-Zellen festgestellt. Personen mit CHS zeigen rezidivierende pyogene Infektionen, Blutungsneigung und Hämatombildung bei kleinen Traumata sowie neurologische Manifestationen.
• Chronische Granulomatose (CGD): genetische Erkrankung, die durch wiederkehrende schwere bakterielle und pilzverursachte Infektionen mit Granulombildung gekennzeichnet ist. Eine defekte Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NADPH)-Oxidase (verantwortlich für den oxidativen Schutz) in Neutrophilen und Makrophagen führt zu einer gestörten Phagozytose. Infektionen betreffen häufig Lunge Lunge Lunge: Anatomie, Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem und Leber Leber Leber. Ein neutrophiler Funktionstest, der sogenannte Dihydrorhodamin-123 Test (DHR), ist auffällig und eine Genotypisierung bestätigt die Diagnose.