Cushing-Syndrom

Überblick

Definition

Bei dem Cushing-Syndrom handelt es sich um eine Erkrankung, bedingt durch eine chronischen Exposition gegenüber überschüssigen Glukokortikoiden (Hypercortisolismus). Der erhöhte Cortisolspiegel führt zu den typischen klinischen Merkmalen wie Stammfettsucht, Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie, Muskelschwäche, Vollmondgesicht und pathologische Glukosetoleranz. Das Cushing-Syndrom beschreibt die klinischen/körperlichen Veränderungen.

Formen des Cushing-Syndroms

Es wird zwischen einem endogenen und exogenen Cushing-Syndrom unterschieden. Die endogene Form ist bedingt durch eine erhöhte Sekretion von ACTH ACTH Hormone der Nebenniere und Cortisol. Das exogene Cushing-Syndrom entsteht meist durch eine langwierige Behandlung mit Glukokortikosteroiden oder ACTH ACTH Hormone der Nebenniere.

• Primärer Hypercortisolismus (endogenes Cusching-Syndrom):
  • ↑ Produktion von Glukokortikoiden durch die Nebennieren Nebennieren Nebennieren.
  • Adrenocorticotropes Hormon ( ACTH ACTH Hormone der Nebenniere)-unabhängiger Zustand (adrenal bedingt).
• Sekundärer Hypercortisolismus (endogenes Cusching-Syndrom):
  • Morbus Cushing (zentral):
    • ↑ Die Produktion von ACTH ACTH Hormone der Nebenniere in der Hypophyse Hypophyse Hypophyse führt zu einer Hyperplasie der Nebennieren Nebennieren Nebennieren.
    • ACTH-abhängiger Zustand
  • Ektope Form:
    • ↑ ACTH-Produktion außerhalb der Hypophyse Hypophyse Hypophyse und der Nebennieren Nebennieren Nebennieren (z. B. bei Bronchialkarzinom).
• Exogenes/iatrogenes Cushing-Syndrom :
  • Medizinische Anwendung von Glukokortikoiden, die Hypercortisolismus verursachen.

Epidemiologie

• Das iatrogene Cushing-Syndrom ist die häufigste Form.
• Die endogene Form ist selten (2–3 Fälle/1 Mio. Einwohner*innen/Jahr).
• Primärer Hypercortisolismus:
  • Häufiger bei Frauen* mittleren Alters
  • Nebennierentumore betreffen am stärksten 2 Altersgruppen:
    • Erster Gipfel in den ersten 10 Lebensjahren und wieder um das 40. Lebensjahr (Karzinome)
    • Zweiter Gipfel um das 50. Lebensjahr (Adenome).
• Sekundärer Hypercortisolismus:
  • Morbus Cushing:
    • 5–6 mal häufiger als primärer Hypercortisolismus
    • Häufiger bei Frauen* mittleren Alters
    • Am stärksten betroffene Altersgruppe: 25–45 Jahre
    • Häufigkeit: ca. 10/1 Mio. Einwohner*innen/Jahr
  • Ektope ACTH-Sekretion:
    • Häufiger nach dem 50. Lebensjahr
    • Folgt der Inzidenz von kleinzelligem Lungenkarzinom Lungenkarzinom Lungenkarzinom
• Erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Mortalität im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung.

Ätiologie

• ACTH-abhängige Form:
  • Morbus Cushing:
    • Hypophysenmikroadenom (Hypophysenvorderlappen; HVL): 90 %
    • Hypophysenmakroadenom
  • Ektope ACTH-Sekretion:
    • Karzinoide Tumoren Karzinoide Tumoren Karzinoide Tumore und Syndrome
    • Kleinzelliges Lungenkarzinom Lungenkarzinom Lungenkarzinom
    • Pankreastumore
    • Thymustumore
  • Ektope Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH)-Sekretion führt zu ↑ ACTH ACTH Hormone der Nebenniere und nachfolgender Nebennierenhyperplasie.
  • Iatrogen (Behandlung mit exogenem ACTH ACTH Hormone der Nebenniere)
• ACTH-unabhängige Form:
  • Iatrogen (Behandlung mit Glukokortikoiden)
  • Nebennierenadenom und -karzinom
  • Primär pigmentierte noduläre adrenokortikale Nebennierenhyperplasie
  • Bilaterale makronoduläre Nebennierenhyperplasie
  • McCune-Albright-Syndrom
• Pseudo-Cushing-Syndrom (physiologischer Hypercortisolismus):
  • Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung
  • Obstruktive Schlafapnoe Obstruktive Schlafapnoe Obstruktive Schlafapnoe
  • Unkontrollierter Diabetes mellitus Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus
  • Adipositas Adipositas Adipositas (Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom)
  • Schwere Depressionen
  • Stress
  • Intensives Training
  • Alkohol

Pathophysiologie

Hormonelle Regulation

• Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA)-Achse :
  • Hypothalamus Hypothalamus Hypothalamus sezerniert CRH → Freisetzung von ACTH ACTH Hormone der Nebenniere aus dem Hypophysenvorderlappen
  • ACTH-Freigabe:
    • Wie bei CRH erfolgt die Freisetzung von ACTH ACTH Hormone der Nebenniere pulsierend und entspricht dem circadianen Rhythmus.
    • ↑ in den frühen Morgenstunden (vor dem Aufwachen), mit Spitzenwerten am Morgen (ca. 8.30 Uhr) und ↓ am Abend.
  • Nebenniere (Rinde/Kortex):
    • ACTH ACTH Hormone der Nebenniere stimuliert hauptsächlich die Zona fasciculata (Cortisol) und die Zona reticularis ( Androgene Androgene Androgene und Antiandrogene).
    • Zona glomerulosa (Aldosteron) wird hauptsächlich durch das Renin-Angiotensin-System und den Kaliumspiegel reguliert.
• Cortisol:
  • Stoffwechselwirkungen:
    • ↓ Glukoseaufnahme durch Zellen und ↑ Gluconeogenese Gluconeogenese Gluconeogenese
    • ↑ Lipolyse → Freisetzung von Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide in den Kreislauf
    • ↓ Proteinspeicherung → Myopathie, Knochenabbau
  • ↑ Empfindlichkeit der glatten Muskulatur (Gefäßsystem) gegenüber Katecholaminen und Angiotensin II (führt zu ↑ Blutdruck)
  • Entzündungshemmende Wirkung:
    • Apoptose von T-Zellen T-Zellen T-Zellen
    • ↓ Antikörperproduktion
    • ↓ Migration von Neutrophilen
• Androgene Androgene Androgene und Antiandrogene:
  • Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) sind die Androgene Androgene Androgene und Antiandrogene, die im Überschuss ausgeschieden werden.
  • DHEA:
    • Schwache androgene Androgene Androgene und Antiandrogene Aktivität
    • Vorläuferstufen können peripher in stärkere Androgene Androgene Androgene und Antiandrogene (zB Testosteron Testosteron Androgene und Antiandrogene) und Östrogene (zB Östradiol) umgewandelt werden.
    • Hoden Hoden Hoden sind die Hauptquelle für Androgene Androgene Androgene und Antiandrogene bei Männern.
• Mineralokortikoide:
  • Regulierung der renalen Natrium- und Wasserresorption
  • Regulierung der Kaliumausscheidung

Hypercortisolismus

• ACTH-abhängige Ursachen:
  • Morbus Cushing:
    • Hypophysenadenom Hypophysenadenom Hypophysenadenome, das ACTH ACTH Hormone der Nebenniere sezerniert
    • ↑ ACTH ACTH Hormone der Nebenniere → bilaterale Nebennierenhyperplasie und -überfunktion → ↑ Cortisol
    • Die ACTH-Sekretion ist resistent gegenüber der negativen Rückkopplung des Cortisols.
  • Ektope ACTH-Sekretion:
    • Vorkommen bei malignen und neuroendokrinen Tumoren
    • ↑ ektopes ACTH ACTH Hormone der Nebenniere → ↑ Cortisol
  • Ektope CRH-Sekretion:
    • Sekretion von CRH durch einen Tumor
    • ↑ CRH → Hypophysenhyperplasie → ACTH-Hypersekretion → ↑ Cortisol
    • Im Allgemeinen mit Verlust der negativen Glukokortikoid-Rückkopplung
• ACTH-unabhängige Ursachen:
  • Iatrogen:
    • Gabe von synthetischen Glukokortikoiden → ↓ CRH und ACTH ACTH Hormone der Nebenniere → bilaterale Nebennierenrindenatrophie
    • Am häufigsten durch Gabe von: Prednison
  • Cortisol-sezernierende Nebennierenadenome und -karzinome:
    • Tumore sezernieren Cortisol, was zu einer ACTH-Unterdrückung und zu einer kortikotropen Atrophie der Hypophyse Hypophyse Hypophyse führt.
    • Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus kann auftreten.
    • Übermäßige Glukokortikoide Glukokortikoide Glukokortikoide stören die zentrale Regulation und führen zu einer Suppression der Gonadotropine (was zu Hypogonadismus Hypogonadismus Hypogonadismus und Amenorrhoe Amenorrhoe Kongenitale Fehlbildungen der weiblichen Geschlechtsorgane führt).
  • Makronoduläre Nebennierenhyperplasie:
    • Abnormale Membranrezeptoren in der Nebennierenrinde, die durch andere Hormone Hormone Endokrines System: Überblick stimuliert werden (z. B. Vasopressin, Glucose-abhängiges insulinotropes Peptid (GIP))
    • Die Nebennieren Nebennieren Nebennieren sind makronodulär vergrößert.
  • Primär pigmentierte noduläre adrenokortikale Nebennierenhyperplasie:
    • Auch bekannt als mikronoduläre Nebennierenhyperplasie.
    • Kann sporadisch oder familiär bedingt sein (Carney-Syndrom).
    • Gekennzeichnet durch Myxome, multiple endokrine Drüsenerkrankungen und Lentigines
    • Bilaterale Nebennierenerkrankung mit pigmentierten Knötchen, die autonom funktionieren.
    • Assoziiert mit PRKAR1A- Mutation
  • McCune-Albright-Syndrom:
    • Trias aus polyostotischer fibröser Dysplasie, Café-au-lait-Flecken und Pseudopubertas praecox (autonome endokrine Hyperfunktion).
    • Auch im Zusammenhang mit Hyperthyreose Hyperthyreose Thyreotoxikose und Hyperthyreose, Akromegalie Akromegalie Akromegalie und Großwuchs und Cushing-Syndrom.
    • Nebennierenwirkung durch eine somatische Mutation in der Alpha-Untereinheit des Gs-Proteins → konstante Aktivierung, die eine ACTH-Stimulation nachahmt.

Klinik

Diagnostik

In der Diagnostik kommt es zur Anwendung eines Stufenschemas. Zunächst erfolgt die Diagnose des Hypercortisolismus. Wenn dieser bestätigt ist, muss differenzialdiagnostisch die Ursache gefunden werden (Funktionstests, Bildgebung).

Diagnostik bei Hypercortisolismus

Klinische Anzeichen weisen auf einen Hypercortisolismus hin:

• Viele Anzeichen und Symptome sind unspezifisch.
• Zur Feststellung der Diagnose ist eine biochemische Diagnostik erforderlich.

Anwendung exogener Glukokortikoide Glukokortikoide Glukokortikoide ausschließen:

• Überprüfung der oralen, injizierten, inhalierten und topischen Anwendung und Dosierung von Glukokortikoiden
• Überprüfung von Arzneimittelwechselwirkungen (z. B. verzögert Ritonavir die Clearance von inhalierten/injizierten Steroiden)

Erste Diagnostik des Hypercortisolismus:

• Mitternächtliche Messung des Speichel- oder Serumcortisols (erhöht, kein nächtlicher Cortisonabfall).
• 24-Stunden-Urin: erhöhte Ausscheidung von freiem Cortisol
• Dexamethason-Kurztest
  • Verabreichung von 1–2 mg Dexamethason Dexamethason Antiemetika am späten Abend, unterdrückt die endogene Cortisolproduktion am nächsten Morgen (physiologische Reaktion)
  • Normaler Cutoff für die Suppression von Serumcortisol (post-Dexamethason): < 2 µg/dl
  • Wenn Cortisol nicht unterdrückt wird (dh Cortisol > 2 µg/dl) → Hypercortisolismus
• Längerer niedrig dosierter Dexamethason-Kurztest (2 mg/Tag für 48 Stunden)

Auffällige Ergebnisse erfordern eine zusätzliche Diagnostik:

• Physiologischen Hypercortisolismus ausschließen.
• Wiederholen des Tests, insbesondere wenn ein hoher Verdacht vorliegt
• Konsultieren eines Endokrinologen, um die Ursache des Hypercortisolismus zu ermitteln.

Differenzialdiagnostik: Identifizierung der Ursache des Hypercortisolismus

Nach Bestätigung erhöhter Cortisolspiegel beginnt die Bestimmung der Ätiologie mit ACTH ACTH Hormone der Nebenniere.

• ACTH-Diagnostik:
  • Identifizierung ACTH-unabhängige versus ACTH-abhängige Ursachen.
  • Ergebnisse:
    • ↓ ACTH ACTH Hormone der Nebenniere (< 5 pg/ml): primärer Hypercortisolismus (ACTH-unabhängig)
    • ↑ ACTH ACTH Hormone der Nebenniere (> 20 pg/ml): sekundärer Hypercortisolismus (ACTH-abhängig)
    • Intermediates ACTH ACTH Hormone der Nebenniere (5–20 pg/ml): wahrscheinlich ACTH-abhängig (weitere Diagnostik erforderlich)
• Bei ↓ ACTH ACTH Hormone der Nebenniere :
  • Ursache ist ACTH-unabhängig (Nebenniere, adrenal).
  • Bildgebung mit CT oder MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) der Nebennieren Nebennieren Nebennieren.
  • Möglicher Nebennierentumor, bilaterale Hyperplasie oder makronoduläre Nebennierenhyperplasie.
• Bei ↑ oder mittlerem ACTH ACTH Hormone der Nebenniere:
  • Die Ursache ist wahrscheinlich ACTH-abhängig.
  • Diagnostik erforderlich, um das Cushing-Syndrom von einem ektopen Cushing-Syndrom zu unterscheiden.
  • CRH-Test:
    • Die ACTH-Konzentration wird vor und nach der Verabreichung von CRH gemessen.
    • ↑ ACTH ACTH Hormone der Nebenniere: Morbus Cushing ( Hypophysenadenom Hypophysenadenom Hypophysenadenome)
    • Kein ↑ ACTH ACTH Hormone der Nebenniere: ektope ACTH-Sekretion
  • Hochdosierter Dexamethason-Hemmtest:
    • Es werden zweimal 8 mg Dexamethason Dexamethason Antiemetika verabreicht.
    • Cortisol wird unterdrückt: Morbus Cushing ( Hypophysenadenom Hypophysenadenom Hypophysenadenome)
    • Cortisol wird nicht unterdrückt: ektope ACTH-Sekretion
  • Vorgehen bei unterschiedlicher Ätiologie:
    • Morbus Cushing → weiter mit Hypophysen-MRT
    • Ektope Form → Suche nach Tumor/Malignom
• Katheterisierung des Sinus petrosus (selektiv):
  • Bestimmt direkt die ACTH-Sekretion aus der Hypophyse Hypophyse Hypophyse:
    • Bestimmt den ACTH-Gradienten von zentraler zu peripherer Lokalisation durch Messung von ACTH ACTH Hormone der Nebenniere aus dem SInus petrosus und Vv. jugulares nach der CRH-Verabreichung
    • Gradient von ≥ 3 nach CRH → Morbus Cushing ( Hypophyse Hypophyse Hypophyse)
  • Nachteile: invasiv, teuer und mit möglichen Risiken verbunden
  • Komplikationen: Schlaganfall, Thromboembolie
  • DurchgeführtIn bestimmten Situationen d:
    • Unterschiedliche Ergebnisse beim CRH-Test und Dexamethason-Hemmtest
    • Kein Hypophysentumor oder -läsion ist < 6 mm im MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT)

Therapie und Prognose

Exogenes Cushing-Syndrom

• Keine Gabe von Glukokortikoiden.
• Bei der Umstellung auf ein alternatives Medikament ist ein schrittweiser Entzug erforderlich.
• Wenn die Behandlung nicht abgesetzt werden kann, sollte die Dosis verringert werden.

Primäre Nebennierenerkrankung

• Funktionelles Adenom: einseitige Adrenalektomie
• Primär pigmentierte noduläre Nebennierenrindenerkrankung und makronoduläre Nebennierenhyperplasie:
  • Bilaterale Adrenalektomie
  • Nebennierenenzymhemmer (Metyrapon oder Ketoconazol) können vor der Operation verabreicht werden. Ketoconazol hat eine hohe Lebertoxizität.
• Nebennierenkarzinom:
  • Resektabler Tumor: Adrenalektomie (+/- Strahlentherapie bei unvollständiger Resektion)
  • Nicht resezierbarer Tumor/fortgeschrittene Erkrankung: Mitotan, Metyrapon oder Ketoconazol

Morbus Cushing ( Hypophysenadenom Hypophysenadenom Hypophysenadenome)

• Transsphenoidale oder transnasale Adenomentfernung.
• Konservative Therapie (zur Vorbereitung des Eingriffs oder wenn eine Operation kontraindiziert oder erfolglos ist):
  • Adrenostatische Medikamente zur Blockade der Cortisolsynthese (Mitotan)
  • Cabergolin (Dopaminagonist) oder Pasireotid (Somatostatinanalogon)
  • Mifepriston (bei Hyperglykämie Hyperglykämie Diabetes Mellitus beim Cushing-Syndrom)
• Strahlentherapie:
  • Durchführung, wenn mit chirurgischen Methoden keine Remission erreicht wird
  • Kann die primäre Behandlungsoption bei Personen unter 18 Jahren sein
• Adrenalektomie: Option bei persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing

Ektope ACTH-Sekretion

• Resezierbarer Tumor: chirurgische Exzision
• Nicht resezierbarer Tumor: Adrenostatische Medikamente (Metyrapon, Ketoconazol, Mitotan).

Ergebnisse und Prognose

• Mit Behandlung:
  • Anzeichen und Symptome bilden sich innerhalb von Monaten bis zu einem Jahr zurück.
  • Einige Komplikationen (Bluthochdruck, Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus) können bestehen bleiben, sich aber im Laufe der Zeit bessern.
  • Patient*innen mit einem Risiko für eine Nebenniereninsuffizienz Nebenniereninsuffizienz Nebenniereninsuffizienz und Morbus Addison (z. B. bilaterale Adrenalektomie) benötigen eine Glukokortikoidersatz-Therapie.
• Das Nelson-Syndrom kann sich bei bis zu 25 % der Patient*innen entwickeln, die sich einer bilateralen Adrenalektomie unterziehen:
  • Vergrößernder Hypophysentumor nach bilateraler Adrenalektomie.
  • Vermutlich von wachsenden ACTH-sezernierenden Zellen in einem zuvor unentdeckten Hypophysenadenom Hypophysenadenom Hypophysenadenome.
  • Ohne Nebennieren Nebennieren Nebennieren gibt es keine negative Glukokortikoid-Rückkopplung; somit wird das Wachstum der Hypophyse Hypophyse Hypophyse erleichtert.
  • Bei Morbus Cushing wird vor der bilateralen Adrenalektomie eine Strahlentherapie durchgeführt, um das Risiko eines Nelson-Syndroms zu verringern.
• Das Cushing-Syndrom ist ohne Behandlung tödlich und die Sterblichkeit hängt mit folgenden Faktoren zusammen:
  • Herzkreislauferkrankung
  • Thromboembolische Ereignisse
  • Infektionen
• Wenn Hypercortisolismus mit einem Tumor assoziiert ist, hängt die Prognose von der Art (zB Malignität) des Tumors und der Schwere des Hypercortisolismus ab.

Klinische Relevanz

• Hypophysenadenom Hypophysenadenom Hypophysenadenome: Tumoren, die sich im Hypophysenvorderlappen entwickeln. Hypophysenadenome werden nach ihrer Größe (Mikro- oder Makroadenome) und ihrer Fähigkeit zur Hormonausschüttung klassifiziert. Nicht funktionierende oder nicht sekretorische Adenome sezernieren keine Hormone Hormone Endokrines System: Überblick, sondern komprimieren das umgebende Hypophysengewebe, was zu Hypopituarismus führt. Sekretorische Adenome sezernieren je nach Zelltyp, aus dem sie sich entwickeln, verschiedene Hormone Hormone Endokrines System: Überblick und führen zu einer Hyperphysenüberfunktion.
• Paraneoplastisches Syndrom: eine Konstellation von Anzeichen und Symptomen, die durch, vom Tumor produzierte Substanzen und nicht durch eine direkte Wirkung des Tumors entstehen. Die klinischen Anzeichen können von immunologischen Reaktionen bis hin zum Vorhandensein eines Neoplasmas im Körper reichen, das zur Antikörperproduktion führt (Lambert-Eeaton-Syndrom). Auch Hormone Hormone Endokrines System: Überblick, Peptide Peptide Proteine und Peptide oder Zytokine, die vom Tumor produziert werden, führen zu einem paraneoplastischen Syndrom (Cushing-Syndrom aufgrund ektopischer ACTH-Sekretion).
• Nebenniereninsuffizienz Nebenniereninsuffizienz Nebenniereninsuffizienz und Morbus Addison: eine unzureichende Produktion der folgenden Nebennierenrindenhormone durch die Nebennieren Nebennieren Nebennieren: Glukokortikoide Glukokortikoide Glukokortikoide, Mineralokorticoide und adrenale Androgene Androgene Androgene und Antiandrogene. Die primäre Nebenniereninsuffizienz Nebenniereninsuffizienz Nebenniereninsuffizienz und Morbus Addison, auch Addison-Krankheit genannt, wird durch Erkrankungen der Drüse selbst verursacht. Eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz Nebenniereninsuffizienz Nebenniereninsuffizienz und Morbus Addison tritt aufgrund einer verminderten Produktion von ACTH ACTH Hormone der Nebenniere entweder aufgrund einer verlängerten Glukokortikoidtherapie oder einer Hypophysen- oder Hypothalamuserkrankung auf.
• Kleinzelliges Lungenkarzinom Lungenkarzinom Lungenkarzinom: hochaggressiver Lungenkrebs, der zum Zeitpunkt der Diagnose oft metastasiert ist. Etwa 15 % aller Lungenkrebserkrankungen sind sekundär zu kleinzelligen Lungenkarzinomen. Abgesehen von den pulmonalen Manifestationen von Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot), Husten und Kachexie können kleinzellige Lungenkarzinome aufgrund der ektopen Produktion von ACTH ACTH Hormone der Nebenniere mit einem Cushing-Syndrom auftreten. Die Diagnose basiert auf bildgebenden Untersuchungen und Biopsien. Die Behandlung hängt davon ab, ob die Krankheit begrenzt oder ausgedehnt ist.