Hämangioblastom

Überblick

Definition

Hämangioblastome sind seltene, langsam wachsende, gutartige, stark vaskuläre Neoplasien des ZNS, die in hohem Maße mit dem Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) assoziiert sind. Das Von-Hippel-Linau-Synrom ist eine autosomal-dominante Erkrankung, die durch eine Vielzahl von gutartigen und bösartigen Tumore gekennzeichnet ist.

• Einstufung durch WHO als meningealer Tumor unbekannter Herkunft
• Häufigste Lokalisation: Kleinhirn Kleinhirn Kleinhirn (Cerebellum)
• Hirnhäute Hirnhäute Hirnhäute (Meningen) sind faserige Schichten, die das Gehirn und das Rückenmark Rückenmark Rückenmark umhüllen und aus 3 Schichten bestehen:
  • Dura mater Dura mater Hirnhäute (Meningen): die äußerste Schicht; aus straffem, faserreichen Bindegewebe Bindegewebe Bindegewebe
  • Arachnoidea mater: die mittlere Schicht; ein lockeres Netz aus Kollagen Kollagen Bindegewebe und elastischen Fasern → fast durchsichtig
  • Pia mater Pia mater Hirnhäute (Meningen): die dünne innere Schicht; mit dem Gehirn und dem Rückenmark Rückenmark Rückenmark verwachsen
• Hämangioblastome sind an der Pia mater Pia mater Hirnhäute (Meningen) befestigt.

Epidemiologie

• Sporadisch: 75 %
• Assoziiert mit VHL: 25 %
• Häufigkeit:
  • Sehr selten
  • 2 % aller intrakraniellen Neoplasien
  • 5 % der Rückenmarkstumore
• Geschlecht: Die Inzidenz ist bei Männern höher als bei Frauen (2:1).
• Erkrankungsalter:
  • Kinder nur selten betroffen
  • Erstdiagnose bei den meisten Betroffenen zwischen 20 und 40 Jahren

Ätiologie

• Keine genaue Ursache bekannt
• Mutation im VHL -Gen aufgrund einer hohen Assoziation mit VHL wahrscheinlich

Pathophysiologie

Tumorlokalisation

Hämangioblastome sind an der Pia mater Pia mater Hirnhäute (Meningen) (innerste Schicht der Meningen) befestigt.

• Parenchym des Kleinhirns
• Hirnstamm Hirnstamm Hirnstamm
• Rückenmark Rückenmark Rückenmark

Pathogenese

Obwohl die sporadischen Hämangiome keine eindeutige Pathogenese haben, wird angenommen, dass die VHL-assoziierten Hämangiome durch eine Mutation im VHL -Gen verursacht werden. Bis zu 50 % der sporadischen Hämangioblastome weisen auch Mutationen oder Deletionen im VHL -Gen auf.

• VHL -Gen:
  • Tumorsuppressorgen auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 3p lokalisiert
  • Verantwortlich für die Hemmung des Hypoxie-induzierten Faktors-2α (HIF-2α) durch Ubiquitin-vermittelten proteosomalen Abbau
• HIF-2α:
  • Teil eines größeren Transkriptionsfaktor-Proteinkomplexes namens HIF, der an der Regulierung der Anpassungsfähigkeit des Körpers an sich ändernde Sauerstoffwerte beteiligt ist
  • HIF kann die Expression von über 70 Zielgenen induzieren, darunter:
    • Vascular endothelial growth factor (VEGF)
    • Platelet-derived growth factor (PDGF)
    • Erythropoetin
    • Transforming growth factor α (TGF-α)
• Bei ausreichend Sauerstoff → VHL-Protein unter anderem für Unterdrückung des HIF zuständig
• Bei dysfunktionalem VHL -Gen (verursacht durch Mutation oder Deletion) → HIF-2α nicht abbaubar → Akkumulation von HIF-2α
• Expression der Zielgene durch HIF-2α → ↑ angiogenetische Faktoren → Tumorwachstum

Entstehung von Symptomen

Verursacht durch:

• Direkte Kompression des Tumors auf neurale Strukturen
• Peritumorale Blutung
• Paraneoplastische Komplikationen

Klinik und Komplikationen

Klinik

Die Symptome hängen von der Lage und dem Fortschreiten des Tumors ab.

Die häufigsten beobachteten Symptome:

• Kopfschmerzen (am häufigsten)
• Lokale Schmerzen (häufig bei Rückenmarksläsionen)
• Kleinhirn-Ataxie und Störung der Feinmotorik
• Erhöhter Hirndruck ( ICP ICP Erhöhter intrakranieller Druck (ICP)) aufgrund eines obstruktiven Hydrozephalus Hydrozephalus Hydrozephalus bei Kindern
• Dysfunktion des okulomotorischen Nervs
• Motorische Schwäche
• Sensorische Defizite

Sporadische versus VHL-assoziierte Hämangioblastome

Komplikationen

Komplikationen treten in der Regel aufgrund einer Vergrößerung des Tumors (> 1,5 cm), einer Kompression oder einer spontanen Blutung auf:

• Symptome eines erhöhten ICP ICP Erhöhter intrakranieller Druck (ICP)/ obstruktiven Hydrozephalus Hydrozephalus Hydrozephalus bei Kindern
• Bewusstseinstrübung
• Polyzythämie durch ektopische Produktion von Erythropoetin
• Tetraplegie Tetraplegie Locked-in-Syndrom

Diagnostik

Während das primäre diagnostische Screening-Tool die Bildgebung ist, erfordert der Goldstandard der Diagnostik eine Histopathologie aus einer Biopsie.

Bildgebung

Ausschluss multipler Läsionen (häufig bei VHL) durch Abbildung der gesamten Neuraxis

• MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) mit Kontrastmittel:
  • Gadolinium-unterstütztes MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT): sensitivste bildgebende Methode zur Diagnostik eines Hämangioblastoms
  • Charakteristische Eigenschaften:
    • Stark ausgebildete Knoten im Zusammenhang mit einer Zyste (60 % der Tumoren)
    • Stark ausgebildeter solider Tumor (40 %)
  • T1: hypointense bis isointense Knoten
  • T2: hyperintensen Knoten
  • Zysten: gleiche Dichte wie Liquor
• CT:
  • Nicht die bevorzugte Methode zur Diagnostik, da Knochenartefakte kleine Tumoren in der hinteren Schädelgrube und im Spinalkanal verdecken können
  • Nicht kontrastmittelverstärktes CT: isointense Knoten
  • Mit Kontrast: intensive homogene Anreicherung der Knoten
  • CT auch zusätzlich zur Angiographie Angiographie Herzchirurgie, wenn Patient*innen einem MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) nicht zustimmen
• Zerebrale und spinale Angiographie Angiographie Herzchirurgie:
  • Beobachtung eines stark vaskularisierten Tumors, vergrößerte Arterien Arterien Arterien und erweiterte Venen Venen Venen
  • Erkennen der Blutversorgung des Tumors → hilft dem Chirurgen bei der korrekten Resektion des Tumors

Untersuchung der Netzhaut Netzhaut Anatomie des Auges

• Assoziation von VHL mit retinalen Hämangioblastomen
• Zum Ausschluss eines retinalen Hämangioblastoms Durchführung einer Netzhautangiographie möglich

Histopathologie

• Goldstandard für die Diagnose
• Makroskopische Untersuchung: gut abgrenzbare, stark vaskuläre, rote Knoten
• Mikroskopische Untersuchung:
  • Ausgedehnte Gefäßnetzwerke mit strukturell normalen Kapillaren Kapillaren Kapillaren
  • Neoplastische Stromazellen:
    • Hyperchromatische, pleomorphe Kerne
    • Niedrige Mitoserate
    • Keine Atypien
    • Rosenthal Fasern
• 2 verschiedene zelluläre Komponenten können im selben Tumor auftreten:
  • Typ 1: kleine perivaskuläre Endothelzellen mit hyperchromatischen Kernen und spärlichem Zytoplasma
  • Typ 2: multiple Vakuolen, granuläres eosinophiles Zytoplasma

Therapie und Prognose

Die chirurgische Resektion ist der primäre Ansatz zur Behandlung von Hämangioblastomen. Bei VHL-assoziierten Hämangioblastomen sind häufig adjuvante Therapien erforderlich. Zu den Optionen gehören die Strahlentherapie und die endovaskuläre Embolisation.

Operation

Die Operation ist die 1. Wahl zur Behandlung von Hämangioblastomen, da es sich um gutartige, nicht-invasive Tumore handelt.

• Abgrenzung der Tumore von den umgebenden Strukturen in der Regel gut, aber starke Vaskularität und Lokalisation in neurologisch sensiblen Bereichen
• Präoperative Angiographie Angiographie Herzchirurgie hilfreich für die Identifizierung von zuführenden Arterien Arterien Arterien
• Notwendigkeit einer adjuvanten Therapie:
  • Bei sporadischen Einzeltumoren im Allgemeinen nicht erforderlich
  • Typischerweise erforderlich bei VHL-assoziierten und/oder multiplen Tumoren

Adjuvante Therapien

• Strahlentherapie:
  • Postoperative Strahlentherapie: Reduktion des Wiederauftretens von Hämangioblastomen
  • Indikationen:
    • Chirurgisch nicht zugängliche Läsionen
    • Multiple Läsionen
• Endovaskuläre Embolisation:
  • Ziel: Verringerung der Vaskularität des Tumors und Reduktion intraoperativer Blutungskomplikationen
    • Erhebliche Verkleinerung von großen Tumoren → erleichterte Resektion
• Angiogene Inhibitoren: Bevacizumab Bevacizumab Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien
  • Wirkmechanismus: ein monoklonaler Antikörper, der an VEGF bindet und dessen Wirkung hemmt → ↓Angiogenese
  • Anwendung: VHL-Patient*innen mit Tumoren, die nicht auf eine Operation oder Bestrahlung ansprechen
• HIF-2α – Inhibitor (Beltuzifan)
  • Bei bekannter VHL-Erkrankung
  • Sowohl vor einer OP bei großen Tumoren, als auch zur Reduktion des Rezidivrisikos induziert
  • In DE noch nicht zugelassen

Prognose

Die Prognose ist bei den meisten behandelten Hämangioblastomen gut:

• Vollständige chirurgische Resektion (R0)(insbesondere bei solitären sporadischen Tumoren) → gute Prognose
• Frühzeitige Diagnostik und Intervention besonders günstig
• Hämangioblastome im Zusammenhang mit VHL:
  • Höhere Rezidivwahrscheinlichkeit als sporadische Tumore
  • Schlechtere Prognose
  • Höhere Assoziation mit neurologischen Defiziten

Differentialdiagnosen

• Meningeom Meningeom Meningeom: Tumore, die aus den Hirnhäuten des Gehirns und des Rückenmarks entstehen. Meningeome sind in der Regel asymptomatisch, können aber mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen und Sehstörungen auftreten. Die Diagnose erfolgt durch ein MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) und einer Biopsie. Asymptomatische Fälle werden typischerweise im Verlauf beobachtet, während symptomatische Patient*innen chirurgisch oder mit Bestrahlung behandelt werden. Im Gegensatz zu Hämangioblastomen befinden sich Meningeome immer in der Nähe der Hirnhäute Hirnhäute Hirnhäute (Meningen) und weisen oft bildgebende Befunde einer Durafixierung auf (z. B. Dural Tail Sign).
• Glioblastoma multiforme Glioblastoma multiforme Glioblastoma multiforme: schnell fortschreitendes Astrozytom Astrozytom Astrozytom des WHO-Grades IV, das aus Astrozyten (Gliazellen im Gehirn) entsteht und sich klinisch mit Kopfschmerzen, Übelkeit, Benommenheit, verschwommenem Sehen, Persönlichkeitsveränderungen und Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter präsentiert. Die Bildgebung, Klinik und Biopsie sind die tragenden Säulen für die Diagnose. Die Therapie umfasst eine Strahlentherapie, Chemotherapie und chirurgische Exzision. Trotz Behandlung ist die Prognose schlecht. Im Gegensatz zum Hämangioblastom ist das Glioblastoma multiforme Glioblastoma multiforme Glioblastoma multiforme nicht mit VHL assoziiert.
• Oligodendrogliom: ZNS-Tumor, der aus Oligodendrozyten entsteht. Oligodendrogliome Oligodendrogliome Oligodendrogliom können je nach Lokalisation mit fokalen neurologischen Defiziten, Krampfanfällen und Persönlichkeitsveränderungen auftreten. Die Diagnose wird durch eine MRT-Bildgebung und Biopsie gestellt. Der Kontakt mit den Hirnhäuten und das Dural Tail Sign kann helfen, Meningeome von Oligodendrogliomen zu unterscheiden, die sich am häufigsten in den Großhirnhemisphären entwickeln (in der Regel im Frontallappen). Die Behandlung umfasst eine chirurgische Resektion, die möglicherweise adjuvant von einer Bestrahlung und/oder Chemotherapie begleitet wird.
• Hirnaneurysma: Schwäche in der Wand eines das Gehirn versorgenden Blutgefäßes, die sich vorwölbt und dadurch die Gefahr besteht, zu reißen. Ein nicht rupturiertes Aneurysma ist in der Regel asymptomatisch; die Ruptur eines Aneurysmas verursacht plötzliche, starke Kopfschmerzen. Hirnaneurysmen werden mit CT, Angiographie Angiographie Herzchirurgie oder Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie) diagnostiziert. Die Therapie hängt von der Lokalisation ab und wird typischerweise mit einem endovaskulären Stent behandelt.