Cephalosporine: Wirkung und Indikationen

Cephalosporine

Cephalosporine sind eine Gruppe von bakteriziden Beta-Lactam-Antibiotika (ähnlich den Penicillinen), die über eine Behinderung der bakteriellen Zellwandsynthese wirken, was letztendlich zum Zelltod Zelltod Zellschäden und Zelltod führt. Cephalosporine sind nach Generationen klassifiziert und alle Arzneimittelnamen beginnen mit „cef-“ oder „ceph-“. Cephalosporine haben im Vergleich zu den meisten Penicillinen eine erhöhte antimikrobielle Aktivität und sind wirksamer gegen Enterobacteriaceae ; einige Medikamente sind auch gegen Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas und/oder anaerobe Spezies wirksam. Cephalosporine werden häufig zur Behandlung von Haut-, Weichgewebe-, Knochen-, Lungen-, Harnwegs-, intraabdominalen und Beckeninfektionen verwendet, die durch sensitive Organismen verursacht werden.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Chemische Struktur

Wirkmechanismus und Resistenzentwicklung

Pharmakokinetik

Klassifikation

Indikationen

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Vergleich der Antibiotikaklassen

Quellen

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Chemische Struktur

Cephalosporin-Struktur

Cephalosporine gehören zu den Beta-Lactam-Antibiotika und bestehen aus:

Einem Beta-Lactam-Ring: ein 4-gliedriger Ring mit 2 Kohlenstoffatomen (α- und β-Kohlenstoff), einem Stickstoff und einer Carbonylgruppe (ein Kohlenstoff, der doppelt an Sauerstoff gebunden ist)
- Gruppe, die für antibakterielle Aktivität verantwortlich ist
- Kann durch Beta-Lactamasen, die von bestimmten resistenten Bakterien produziert werden, hydrolysiert (d. h. abgebaut) werden
- Bei Bruch des Beta-Lactam-Rings verliert das Medikament seine antibakteriellen Eigenschaften.
- Alle Beta-Lactame enthalten einen Beta-Lactam-Ring.
Einer Seitenkette (R-Gruppe):
- Gebunden an den α-Kohlenstoff im Beta-Lactam-Ring
- Unterscheidet Cephalosporine voneinander
- Verantwortlich für einzigartige Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik und Wirkungsspektren
- Bestimmte Strukturen können die Hydrolyse des Beta-Lactam-Rings durch Beta-Lactamasen sterisch hemmen.
Einem 6-gliedrigen Ring, der sowohl Schwefel als auch Stickstoff enthält, mit einer zweiten R-Gruppe

Struktur von Beta-Lactamen:
Alle Beta-Lactam-Antibiotika enthalten den gleichen 4-gliedrigen „Beta-Lactam“-Ring (rot hervorgehoben). Dieser Ring ist für die antibakteriellen Eigenschaften der Wirkstoffe verantwortlich, da er die Region ist, die an Penicillin-bindende Proteine (PBPs) bindet und diese hemmt. Die PBPs katalysieren die Bildung der Zellwand, indem sie Querverbindungen zwischen den Peptidketten in den Peptidoglykanmolekülen erzeugen; PBPs bilden diese Querverbindungen zwischen Acyl-D-Ala-D-Ala-Peptiden, die eine ähnliche Struktur wie der Beta-Lactam-Ring aufweisen.
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Wirkmechanismus und Resistenzentwicklung

Alle Beta-Lactame, einschließlich Cephalosporine, üben ihre Wirkung durch Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese aus.

Hintergrund: Aufbau von Zellwänden

Bakterielle Zellwände enthalten Peptidoglykanketten (große, dicke Schichten bei grampositiven Organismen und relativ kleinere/dünnere Schichten bei gramnegativen Organismen).
Peptidoglykanketten bestehen aus:
- Einer Zucker-Kette mit 2 abwechselnden Zuckern:
  - N-Acetylmuraminsäure (NAM)
  - N-Acetylglucosamin (NAG)
- Kurzen Oligopeptiden, die von den NAM-Zuckern abzweigen
Die kurzen Peptide Peptide Proteine und Peptide bilden Brücken zwischen den benachbarten Peptidoglykanketten und bilden so eine Netzstruktur.
- Vernetzte Brücken sind für die Peptidoglykan- (und damit Zellwand-)Struktur notwendig.
- Penicillin-bindende Proteine Proteine Proteine und Peptide (PBPs) sind Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme, die diese vernetzten Brücken bilden.

Aufbau bakterieller Zellwände Cephalosporine — Aufbau bakterieller Zellwände
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Wirkmechanismus

Alle Beta-Lactame wirken, indem sie irreversibel an die PBPs binden und diese inhibieren → Beta-Lactam-Antibiotika hemmen die Zellwandsynthese.

Penicillin-binding protein (PBP) forms cross-linked bridges between adjacent peptidoglycan chains (1) — (1) Penicillin-bindendes Protein (PBP), das vernetzte Brücken zwischen benachbarten Peptidoglykanketten bildet
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(2) Penicillin-binding protein (PBP) forming cross-linked bridges between adjacent peptidoglycan chains — (1) Penicillin-bindendes Protein (PBP), das vernetzte Brücken zwischen benachbarten Peptidoglykanketten bildet
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Bakterizide Aktivität

Beta-Lactame, einschließlich Cephalosporine, wirken bakterizid (und nicht bakteriostatisch).

Bakterielle Zellwand ist überlebensnotwendig → bei Fehlen wird der Zelltod Zelltod Zellschäden und Zelltod eingeleitet
Bei der Replikation stoßen die Bakterien ihre Zellwände ab.
In Anwesenheit von Beta-Lactamen sind Bakterien jedoch nicht in der Lage, eine neue Zellwand zu bilden.
Bakterien können sich nicht effektiv teilen und die verbleibende Zelle stirbt ab.

Bakterien, die versuchen, sich in Gegenwart von Penicillin zu teilen — Bakterium, das versucht, sich in Gegenwart von Penicillin zu teilen:
Das Bakterium stößt seine Wand ab und wird zu einem Sphäroplasten. Der Sphäroplast ist nicht in der Lage zu überleben und autokatalysiert (stirbt).
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Resistenzentwicklung

Bakterien nutzen 3 primäre Mechanismen, wodurch sie gegenüber Cephalosporinen resistent sind:

Resistenz durchBeta-Lactamase (Cephalosporine sind unwirksam):
- Beta-Lactamase ist ein Enzym, das den Beta-Lactam-Ring spaltet und das Antibiotikum inaktiviert.
- Bei einer Cephalosporinresistenz sind Cephalosporinasen beteiligt.
- Kann sowohl von grampositiven als auch gramnegativen Organismen produziert werden
- Wird nur in Gegenwart eines Antibiotikums freigesetzt
- Häufigster Resistenzmechanismus
- Die meisten gramnegativen Stäbchen besitzen ein Beta-Lactamase-Gen.
PBP-vermittelte Resistenz (↓ Cephalosporin-Bindung an PBPs) :
- Mutationen in PBPs → ↓ Affinität von Cephalosporinen zu PBP
- Trotz der Mutationen können diese PBPs eine Zellwand bilden.
Porin-vermittelte Resistenz (↓ Cephalosporin-Aufnahme) :
- Cephalosporine dringen in Bakterien durch Kanäle in den Zellwänden ein, die Porine genannt werden.
- Bakterien können Porinproduktion vermindern → ↓ Antibiotikakonzentration innerhalb der Zelle → Antibiotikaresistenz
- Häufiger Resistenzmechanismus bei Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas aeruginosa

Beta-Lactamase-resistente Medikamente

Einige Medikamente können Beta-Lactamasen umgehen, indem sie als Beta-Lactamase-Hemmer wirken.
Beta-Lactamase-Hemmer können mit Beta-Lactamase-empfindlichen Cephalosporinen kombiniert werden, um deren Aktivität zu verstärken.
Beta-Lactamase-Hemmer umfassen:
- Tazobactam
- Avibactam
- Clavulansäure (nicht in Kombination mit Cephalosporinen erhältlich)
- Sulbactam (nicht in Kombination mit Cephalosporinen erhältlich)

Pharmakokinetik

Resorption und Halbwertszeit

Orale Cephalosporine werden schnell resorbiert.
Halbwertszeiten sind in der Regel kurz.
- Die meisten Cephalosporine haben eine Halbwertszeit < 1 Stunde und sollten bei Personen mit normaler Nierenfunktion etwa 2-4 mal täglich eingenommen werden.
- Cephalosporine mit längerer Halbwertszeit:
  - Ceftriaxon (alle 24 Stunden)

Verteilung

Alle Cephalosporine erreichen therapeutische Wirkspiegel in:
- Pleuraflüssigkeit
- Perikardflüssigkeit Perikardflüssigkeit Anatomie des Herzens
- Peritonealflüssigkeit
- Synovialflüssigkeit
- Urin
Eindringen über die Blut-Hirn-Schranke Blut-Hirn-Schranke Nervensystem: Histologie in den Liquor:
- 1. und 2. Generation: geringfügig
- 3. und 4. Generation (insbesondere Ceftriaxon, Cefotaxim, Ceftazidim, Cefepim): Sehr gute ZNS-Gängigkeit, Gabe bei Meningitis Meningitis Meningitis
Die Proteinbindung variiert erheblich zwischen den Wirkstoffen:
- < 20 %: Cefalexin, Ceftazidim, Cefepim, Ceftolozan-Tazobactam, Ceftarolin
- 20‒80 % : Cefuroxim, Cefoxitin
- > 80%: Cefazolin, Cefotetan, Ceftriaxon

Elimination

Hauptsächlich renal
Alle Cephalosporine außer Ceftriaxon erfordern bei Nierenversagen eine Dosisanpassung.

Ceftriaxon-Fällung

Ceftriaxon kann in Gegenwart von Calcium, insbesondere in Lunge Lunge Lunge: Anatomie und Nieren Nieren Niere, ausgefällt werden.

Daher sollte Ceftriaxon nicht rekonstituiert/direkt mit kalziumhaltigen Produkten wie Ringer-Laktat oder totaler parenteraler Ernährung gemischt werden.

Klassifikation

Cephalosporine werden im Allgemeinen nach Generationen eingeteilt, wobei die Wirkstoffe der 1. Generation die ältesten in dieser Klasse sind. Einige der am häufigsten verwendeten Medikamente sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

**Tabelle: Klassifikation der Cephalosporine**
Generation	Parenterale Wirkstoffe	Orale Wirkstoffe
1. Generation	Cefazolin	Cefalexin
2. Generation	Cefuroxim	Cefuroxim, Cefotiam
3. Generation	Ceftriaxon Cefotaxim Ceftazidim	Ceftibuten Cefixim
4. Generation	Cefepim	Keine
5. Generation und erweiterte Kombinationen	Ceftarolin Ceftolozan Ceftolozan-Tazobactam Ceftazidim-Avibactam	Keine

Indikationen

Aktivitätsspektrum

**Tabelle: Wirkungsspektrum von Cephalosporinen**
Wirkstoffe	Gram-positive Kokken	Gram-negative Stäbchen			Gram-negative Kokken	Anaerobier
Wirkstoffe		Streptokokken Streptokokken Streptococcus, Methicillin-sensibler Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus aureus (MSSA)	Escherichia coli Escherichia coli Escherichia coli Klebsiella Klebsiella Klebsiella pneumoniae Haemophilus Haemophilus Haemophilus influenzae	SPACE-Organismen	Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas	Neisseria Neisseria Neisseria spp	Peptostreptokokken
1. Generation Cefalexin Cefazolin	x	X*				x
2. Generation Cefuroxim Cefotiam	x	x			X**	X ⁺
3. Generation Ceftriaxon Cefotaxim Ceftazidim	x	x		X ⁺⁺	x	x
4. Generation Cefepim	x	x	x	x		X ⁺
5. Generation und Kombinationen: Ceftarolin Ceftolozan-Tazobactam Ceftazidim-Avibactam		x	x	x	x	X ⁺

SPACE-Organismen(gramnegative Bakterien, die induzierbare, chromosomale AmpC Beta-Laktamase-Gene besitzen): Serratia marcescens, Proteus mirabilis, Acinetobacter spp., Citrobacter spp. und Enterobacter spp.
*Nur nicht-Beta-Lactamase-produzierende Spezies
**Nur Cephamycine: Cefoxitin und Cefotetan
+Cefoxitin und Ceftolozan-Tazobactam wirken auch gegen „anaerobe Bacteroides unterhalb des Zwerchfells“
++Nur Ceftazidim

Klinische Anwendung

Cephalosporine werden zur Behandlung von Infektionen angewendet, die durch sensitive Organismen verursacht werden, einschließlich:

Präoperative Prophylaxe gegen Wundinfektionen (Cefazolin)
Haut- und Weichteilinfektionen
Knochen- und Gelenkinfektionen
Atemwegsinfektionen durch S. pneumoniae und S. pyogenes
- Infektionen der oberen Atemwege, einschließlich Pharyngitis Pharyngitis Pharyngitis
- Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung)
- Exazerbation der Mukoviszidose Mukoviszidose Mukoviszidose (Zystische Fibrose)
Otitis media durch sensitive Organismen
Harnwegsinfektionen aufgrund sensitiver gramnegativer Organismen, insbesondere Escherichia coli Escherichia coli Escherichia coli, Klebsiella Klebsiella Klebsiella oder Proteus Proteus Enterobacteriaceae: Proteus spp.
Sepsis Sepsis Sepsis und septischer Schock durch sensitive Organismen
Bakterielle Meningitis Meningitis Meningitis durch Enterobacteriaceae : Cephalosporine der 3. und 4. Generation (Therapie der Wahl)
Infektionen „unterhalb des Zwerchfells“: Cephalosporine der 3. Generation
- Entzündliche Erkrankungen des Beckens
- Endometritis Endometritis Endometritis
- Neisseria Neisseria Neisseria gonorrhoeae

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Nebenwirkungen

Allergische Reaktionen sind die häufigsten Nebenwirkungen.

IgE-vermittelte allergische Reaktionen:
- Auftreten mit Pruritus, Urtikaria Urtikaria Urtikaria (Nesselsucht), Angioödem Angioödem Angioödem, Hypotonie Hypotonie Hypotonie und/oder Anaphylaxie Anaphylaxie Typ-I-Allergie
- Personen mit Penicillin-Allergien haben aufgrund von Kreuzreaktionen eher eine Cephalosporin-Allergie
  - Am häufigsten bei Cephalosporinen der 1. und 2. Generation aufgrund von Ähnlichkeiten der R-Gruppen
  - Cephalosporine der 3. bis 5. Generation zeigen eine geringere Kreuzreaktivität.
Dermatologische Reaktionen:
- Morbilliformes Exanthem: ein makulopapulöser Ausschlag aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion
- Erythema multiforme: akut auftretende zielscheibenförmige Läsionen
- Stevens-Johnson-Syndrom Stevens-Johnson-Syndrom Stevens-Johnson-Syndrom: stammbetontes Exanthem mit flächigen Hautablösungen und Beteiligung der Schleimhäute
Neurologische Reaktionen:
- Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter (Cefepim, insbesondere bei Niereninsuffizienz)
Gastrointestinale- und Leber-assoziierte Reaktionen:
- Pseudomembranöse Kolitis Pseudomembranöse Kolitis Pseudomembranöse Kolitis (PMC)
- Suppression der Darmflora führt zu Vitamin-K-Mangel Vitamin-K-Mangel Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen
- Bildung von biliären Konkrementen und Cholelithiasis Cholelithiasis Cholelithiasis (Ceftriaxon, insbesondere bei Kindern)
Renale Reaktionen:
- Cephalosporine können die renale Toxizität von Aminoglykosiden verstärken.
- Glomerulonephritis Glomerulonephritis Membranoproliferative Glomerulonephritis wird in Verbindung mit allergischen Reaktionen beobachtet.
Hämatologische Reaktionen:
- Hämolytische Anämie hämolytische Anämie Anämie: Überblick und Formen
- Neutropenie Neutropenie Neutropenie
- Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie

Kontraindikationen

Alle Cephalosporine:
- Überempfindlichkeitsreaktionen
- Anaphylaktische Reaktionen auf Penicilline Penicilline Penicilline
Ceftriaxon-spezifische Kontraindikationen:
- Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie des Neugeborenen bei Neugeborenen (insbesondere bei Frühgeborenen)
- Säuglinge < 28 Tage, die kalziumhaltige Produkte intravenös erhalten
Besondere Vorsicht bei:
- Personen mit erhöhtem INR
- Anderen Penicillinallergien
- Epilepsie Epilepsie Epilepsie
- Nierenfunktionsstörung

Vergleich der Antibiotikaklassen

Vergleich nach Wirkmechanismen

Antibiotika können auf verschiedene Arten klassifiziert werden. Eine Möglichkeit besteht darin, sie nach ihrem Wirkmechanismus zu klassifizieren:

**Tabelle: Antibiotika klassifiziert nach primärem Wirkmechanismus**
Mechanismus	Antibiotikaklassen
Hemmstoffe der bakteriellen Zellwandsynthese	Penicilline Penicilline Penicilline Cephalosporine Carbapeneme Carbapeneme Carbapeneme und Aztreonam
Bakterielle Proteinsynthesehemmer	Tetracycline Tetracycline Tetracycline Makrolide Makrolide Makrolide und Ketolide Ketolid Lincosamide Lincosamide Lincosamide Aminoglykoside Aminoglykoside Aminoglykoside Linezolid
Wirkstoffe, die gegen DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA und/oder Folat Folat Folsäure und Vitamin B12 wirken	Sulfonamide Sulfonamide Sulfonamide und Trimethoprim Trimethoprim Trimethoprim Sulfonamide und Trimethoprim Fluorchinolone Fluorchinolone Fluorchinolone
Antimykobakterielle Wirkstoffe Antimykobakterielle Wirkstoffe Antimykobakterielle Wirkstoffe	Antituberkulotika Antilepra-Mittel Atypische mykobakterielle Wirkstoffe

Vergleich nach Erregerspektrum

Verschiedene Antibiotika weisen unterschiedliche Wirkungsstärken gegen verschiedene Bakterien auf. In der folgenden Tabelle sind die Antibiotika aufgeführt, die gegen 3 wichtige Bakterienklassen wirksam sind, darunter grampositive Kokken, gramnegative Stäbchen und Anaerobier.

Tabelle zur Antibiotika-Empfindlichkeit — Antibiotikaempfindlichkeit:
Diagramm zum Vergleich der mikrobiellen Abdeckung verschiedener Antibiotika für grampositive Kokken, gramnegative Stäbchen und Anaerobier.
Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Quellen

McCormack, J., Lalji, F. (2019). The “best” antibiotic sensitivity chart. https://therapeuticseducation.org/sites/therapeuticseducation.org/files/Antibiotic_Sensitivity_FINAL_Nov_2019.pdf (Zugriff am 12. Juli 2021).
Letourneau, A.R. (2019). Beta-lactam antibiotics: Mechanisms of action and resistance and adverse effects. In Bloom, A. (Ed.), UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/beta-lactam-antibiotics-mechanisms-of-action-and-resistance-and-adverse-effects (Zugriff am 20. Mai 2021).
Letourneau, A.R. (2019). Cephalosporins. In Bloom, A. (Ed.), UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/cephalosporins (Zugriff am 20. Mai 2021).
Bui, T., and Preuss, C.V. (2021). Cephalosporins. StatPearls. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551517/ (Zugriff am 12. Juli 2021).
Lexicomp, Inc. (2021). Drug Information Sheets, UpToDate (Zugriff am 12. Juli 2021):
- Cephalexin, https://www.uptodate.com/contents/cephalexin-drug-information
- Cefazolin, https://www.uptodate.com/contents/cefazolin-drug-information
- Cefaclor, https://www.uptodate.com/contents/cefaclor-drug-information
- Cefotetan, https://www.uptodate.com/contents/cefotetan-drug-information
- Cefoxitin, https://www.uptodate.com/contents/cefoxitin-drug-information
- Cefuroxime, https://www.uptodate.com/contents/cefuroxime-drug-information
- Ceftriaxone, https://www.uptodate.com/contents/ceftriaxone-drug-information
- Ceftazidime, https://www.uptodate.com/contents/ceftazidime-drug-information
- Cefepime, https://www.uptodate.com/contents/cefepime-drug-information
- Ceftolozane and tazobactam, https://www.uptodate.com/contents/ceftolozane-and-tazobactam-drug-information
- Ceftaroline, https://www.uptodate.com/contents/ceftaroline-drug-information
Gelbe Liste Pharmindex Cephalosporine, Autorin Ellen Reifferscheid, Stand 26.06.2018, https://www.gelbe-liste.de/wirkstoffgruppen/cephalosporine#:~:text=Cephalosporine%20geh%C3%B6ren%20zu%20den%20Betalaktam,an%20unterschiedlichen%20Bindungsstellen%20modifiziert%20werden (Zugriff am 16. August 2022).

Cephalosporine

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