Das multiple Myelom ist eine maligne Proliferation klonaler, differenzierter B-Lymphozyten im Knochenmark mit Bildung eines monoklonalen Paraproteins. Typisch ist außerdem eine Anämie und Osteolysen. Bei der Diagnose handelt es sich oft um einen Zufallsbefund in der Elektrophorese oder die Patienten stellen sich aufgrund von Knochenschmerzen im Bereich der Wirbelsäule und der Brust vor. Der folgende Artikel bereitet Sie mit allen prüfungsrelevanten Fakten zum multiplen Myelom optimal auf klinische Prüfungen und Ihr Hammerexamen vor. 

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Multiples-myelom-knochenmarkausstrich

Bild: „Histopathological image of multiple myoloma.“ von KGH. Lizenz: CC BY-SA 3.0


Definition

Plasmazelluläre Neoplasien sind monoklonale Proliferationen reifer Plasmazellen, die monoklonale Immunglobuline bilden und häufig maligne entarten. Die Stammzellen des multiplen Myeloms sind wahrscheinlich eine B-Memoryzelle oder ein Plasmoblast. Diese Stammzelle hat das Keimzentrum des Lymphknotens verlassen und weist im VH-Gen multiple somatische Mutationen auf.

Multiples-myelom-histologie

Bild: „Histopathological image of multiple myoloma. Bone marrow aspirates.“ von KGH. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Multiples Myelom

Multiples-myelom-knochenmarkausstrich

Bild: „Histopathological image of multiple myoloma.“ von KGH. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Das multiple Myelom, auch Morbus Kahler, ist ein Malignom mit diffuser Ausbreitung im Knochenmark, wodurch es zu Destruktionen des Knochens kommt. Meistens bildet es ein monoklonales Immunglobulin. Es zählt zu den aggressiven B-NHL.

Bei einer Lokalisation spricht man oftmals vom Plasmozytom, bei mehreren disseminierten Herden vom Multiplen Myelom.

Die Herde sind in 95 % medullär und in 5 % extramedullär im Oropharynx, in der Haut, den Lymphknoten, der Leber oder Milz lokalisiert. Das solitäre Knochenplasmozytom kommt in 3-5 % der monoklonalen Plasmazellerkrankungen vor, gewöhnlich bei etwas jüngeren Patienten. Da keine M-Komponente gebildet wird, kann die Diagnose nur durch eine lokale Biopsie gestellt werden.

Epidemiologie

Multiples Myelom als Krankheit höheren Lebensalters

Es handelt sich um eine Erkrankung des höheren Lebensalters mit einem mittleren Erkrankungsalter von 68 Jahren. Die Inzidenz beträgt 4:100.000 im Jahr, wobei Männer doppelt so häufig erkranken wie Frauen.

Die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz nimmt mit dem Alter deutlich zu und erreicht bei über 70-jährigen Patienten eine Prävalenz von rund 5 %.

Das Plasmozytom stellt den häufigsten Tumor des Knochens und des Knochenmarks dar.

Ätiologie und Pathogenese

Unklare Ursachen für Multiple Myelome

Eine Ursache für die Entstehung plasmazellulärer Neoplasien ist nicht bekannt. Es konnte beobachtet werden, dass die Inzidenz bei Überlebenden von Unfällen mit ionisierenden Strahlen gehäuft ist. An den Myelomzellen sind diverse zytogenetische und DNA-Anomalien nachweisbar, so kann auch von einer genetischen Prädisposition ausgegangen werden.

Die maligne Transformation bewirkt, dass die Plasmazellen vermehrt produziert werden und eine verlängerte Lebensdauer haben. Die Proliferation der Plasmazellen wird durch die Stromazellen des Knochenmarks gefördert. Die Stromazellen produzieren Interleukin-6, für das die Plasmazellen einen Rezeptor exprimieren. Außerdem binden sie mit dem Chemokinrezeptor CXCR4 an den SDF1 (stroma derived factor 1)-Liganden der Knochenmarkszellen. Aus diesem Grund siedeln sich die Myelomzellen nur im Knochenmark an, obwohl sie im lymphatischen Gewebe gebildet werden.

Klinik

Symptome des multiplen Myeloms

Die klinische Manifestation des multiplen Myeloms basiert zum einen auf der Tumormasse und zum anderen auf den pathogenetischen Effekten der Myelomzellen und der von ihnen sezernierten monoklonalen Immunglobuline.

Durch eine Aktivierung von Osteoklasten durch die Myelomzellen kommt es zur osteolytischen Zerstörung des Knochengewebes. Da sie zeitgleich die Osteoblasten durch die Sekretion von DKK1 inhibieren, können die Knochendefekte nicht repariert werden. Bei intensiver Osteolyse kommt es zur Hyperkalzämie und Hyperkalzurie, bis hin zur hyperkalzämischen Krise.

Symptome des Hyperkalzämiesyndroms sind Müdigkeit bis hin zur Bewusstseinstrübung, Agitationen oder akute Psychose. Die Patienten klagen zumeist über Knochenschmerzen und pathologische Frakturen. Diese betreffen insbesondere die Wirbelkörper, wodurch es zur Kompression des Rückenmarks oder der Nervenwurzeln mit Schmerzen und Paresen kommen kann. Auch die Ausdehnung des Tumors selbst kann die Ursache für solche Symptome sein.

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Bild: „Mechanisms of myeloma-mediated bone destruction.“ von Openi. Lizenz: CC BY 2.5

Aus noch ungeklärten Gründen ist die Erythropoese schon vor einer massiven plasmazellulären Infiltration des Knochenmarks supprimiert. Die Sekretion von Erythropoetin ist dabei meist adäquat und sinkt erst bei eintretender Niereninsuffizienz ab. Die Leuko- und Thrombozyten hingegen sind meist erst im Spätstadium oder unter zytostatischer Therapie vermindert. Etwa 50 % der Patienten stellen sich bei ihrem Arzt wegen Beschwerden vor, die auf die Anämie zurück zuführen sind. Dazu können Dyspnoe, Müdigkeit, Tachykardie und allgemeiner Leistungsabfall zählen.

Da die normalen B-Zellen im Knochenmark verdrängt werden, werden weniger normale Immunglobuline gebildet. Daraus resultiert eine oft bedrohliche Abwehrschwäche, vor allem gegen pyogene Bakterien wie Pneumokokken, Haemophilus influenza und gramnegative Bakterien. Die T-Zell-Funktion hingegen bleibt in der Regel normal, doch können die CD4-Helferzellen vermindert sein. Schwere Infektionen sind aber in seltenen Fällen das zum Arzt führende Symptom.

Es kann vorkommen, dass die im Rahmen der Erkrankung gebildeten monoklonalen Immunglobuline zufällig gegen körpereigene Strukturen gerichtet sind. Die Antigenbindungsstelle ist von Patient zu Patient und gebildetem monoklonalem Antikörper unterschiedlich. Zum Teil können die renalen Komplikationen des multiplen Myeloms auf diese Paraproteine zurückgeführt werden. Auch bei der hämatologisch noch benignen Gammopathie (MGUS) werden Läsionen durch monoklonales Immunglobulin beobachtet. Beispiele sind die primäre Amyloidose, das Skleromyxödem und das Pyoderma gangränosum.

Bei 25 % der Patienten kommt es zur renalen Manifestation mit Nierenfunktionseinschränkung, oft spricht man in diesem Fall von einer Myelomniere. Ursächlich ist eine Tubulusschädigung durch die Rückresorption von L-Ketten (meist vom Typ κ), die bei der Immunglobulinbildung im Überschuss produziert und glomerulär filtriert werden. Wenn L-Ketten präzipitieren entstehen zudem Einweißzylinder, die den Tubulus obstruieren können. Auch die Hyperkalzämie und Hyperurikämie stellen einen pathogenetischen Faktor dar.

Merke: Bei Patienten mit multiplem Myelom besteht eine erhöhte Gefahr des Nierenversagens bei Kontrastmittelgabe.

Manche monoklonale L-Ketten, überwiegend die vom κ-Typ, bilden Amyloidablagerungen, die durch eine Fibrillenstruktur und die Anfärbbarkeit mit Kongorot gekennzeichnet sind. Betroffen von der Amyloidablagerung ist in erster Linie die Niere mit Schäden an der tubulären Basalmembran, den Blutgefäßen und im Interstitium. Auch können die Glomeruli betroffen sein, sodass es zum nephrotischen Syndrom mit Proteinurie kommt. Auch in allen anderen Organen, wie dem Herz, der Haut, dem Gastrointestinaltrakt und dem Respirationstrakt sind Ablagerungen des Amyloids möglich.

Bei hohen Konzentrationen oder durch Aggregation der monoklonalen Immunglobuline kann die Plasmaviskosität auf das bis zu Dreifache der Norm ansteigen. Hierdurch wird die Mikrozirkulation erheblich beeinträchtigt, was zu Durchblutungsströrungen insbesondere des Auges und des ZNS führt. Typische Symptome sind Müdigkeit und psychische Veränderungen. Besonders häufig ist dieses Hyperviskositätssyndrom bei der Makroglobulinämie Waldenström, eher selten beim Plamsozytom zu beobachten.

Ein weiteres, im Rahmen des multiplen Myeloms, auftretendes Krankheitsbild ist die Kryoglobulinämie. Kryoglobuline sind Proteine, die bei Kälte präzipitieren und in Wärme wieder in Lösung gehen. Die Kryoglobulinämie kann zu Akrozyanose bis hin zu Nekrose und Gefäßverschlüssen, Raynaud-Syndrom und Kälteurtikaria führen.

Diagnostik

Laborbefunde bei Multiplen Myelomen

Im Rahmen von Plasmazellneoplasien findet sich häufig eine Anämie mit Hämoglobin-Werten zwischen 7 und 10g/dl und im Verhältnis zur Anämie eine zu niedrige Retikulozytenzahl. Im Differentialblutbild besteht zudem oft eine Neutropenie mit relativer Lymphozytose.

Plasmazytom-histologie

Bild: „Micrograph of a plasmacytoma.“ von Nephron. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Beweisend für ein multiples Mylom ist eine Plasmozytose von > 30 % im Beckenkammpunktat. Die Plasmazellen haben typischerweise unreife Zellkerne oder sind mehrkernig mit ausgereiftem basophilen Plasma. Beim Plasmazellmyelom schwankt der Prozentsatz der abnormen Plasmazellen im Knochenmark. Er kann gering aber auch um fast 100 % vermehrt sein. Wichtig für die Prognose ist eine zytogenetische Untersuchung der Knochenmarksbiopsie.

Die neoplastischen Plasmazellen sezernieren monoklonale Immunglobuline. Die Isotypen verteilen sich dabei annähernd wie die normalen Immunglobulinklassen. IgG macht ca. 57 %, IgA 20 %, IgD 1 %, IgE und IgM unter 1 % aus. L-Ketten werden in 22 % der Fälle gebildet.

Merke: Aus der Konzentration der M-Komponente ist auf die Masse der Myelomzellen zu schließen.

In der Serumelektrophorese liegt der M-Gradient (M steht für monoklonal) der Paraproteine gewöhnlich im Bereich der γ-Globuline und stellt sich als schmalbasiger Peak dar. Der Nachweis gelingt am besten mittels Immunelektrophorese durch eine umschriebene Ausbuchtung des Präzipitatbogens.

M-Gradient-Multiples-Myelom

Bild: „M-Gradient im Bereich der y-Globuline“ von Steven Fruitsmaak. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Serum-Elektophorese-IgA-Myelom

Bild: „Serumelektrophorese IgA-Plasmozytom“ von CS99 at German Wikipedia. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Werden L-Ketten gebildet, so können diese nicht als Gradient in der Serumelektrophorese nachgewiesen werden, da sie mit dem Urin ausgeschieden werden. L-Ketten im Harn werden dabei als Bence-Jones-Protein bezeichnet.

Serumelektrophorese

Bild: „An example serum protein electrophoresis.“ von Simon Caulton. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Die quantitative Bestimmung der Immunglobuline erlaubt eine Quantifizierung der Paraproteinämie für die Stadieneinteilung. In 90 % der Fälle zeigt sich hier ein sekundäres Antikörpermangelsyndrom.

Merke: Der Nachweis von monoklonalen Immunglobulinen und L-Ketten im Serum und Urin gelingt sicher mit der Immunfixationselektrophorese.

Typischerweise ist die Blutsenkungsgeschwindigkeit beim Multiplen Myelom stark erhöht. Ursächlich dafür ist die M-Komponente, der Anstieg der α2-Globuline und der Abfall des Albumins.

Mit dem Fortschreiten der Erkrankung steigt die Serumkonzentration der harnpflichtigen Substanzen Kreatinin und Harnstoff. Dies kann als Zeichen einer progredienten Nierenschädigung gewertet werden.

Ebenso typisch ist beim Multiplen Myelom das β2-Mikroglobulin im Serum erhöht. Das β2-Mikroglobulin ist die Leichtkette der HLA-Moleküle der Klasse I in allen kernhaltigen Zellen. Da bei neoplastischen Erkrankungen der Zellumsatz erhöht ist, ist auch das β2-Mikroglobulin erhöht.

Merke: Die Erhöhung des β2-Mikroglobulins korreliert mit der Tumorzellmasse und ist ein negativer prognostischer Faktor.

Schon bei der ersten Untersuchung ist das Serumcalcium in 30 % der Fälle aufgrund der Osteolysen erhöht. Bei weiteren 30 % steigt es im Laufe der Krankheit über den Wert von 2,75mmol/l.

Merke: CRAB: Hypercalzämie, renale Insuffizienz, Anämie, Knochenherde (Bone lesions)

Radiologische Befunde beim multiplen Myelom

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Bild: „Bony lesions in multiple myeloma. The skull demonstrates the typical “punched-out” lesions characteristic of multiple myeloma“ von Openi. Lizenz: CC BY 2.0

Standardmäßig erfolgt bei Diagnosestellung die konventionelle Röntgenaufnahme des Schädels, der Wirbelsäule, des Thoraxskeletts, des Beckens und der langen Röhrenknochen. Man bezeichnet dies als Pariser-Schema. In den Röntgenbildern zeigen sich typische ausgestanzte osteolytische Herde, zum Beispiel der Schrotschussschädel, und eine generalisierte Osteoporose. Oft lässt sich bei der körperlichen Untersuchung in diesen Bereichen auch ein Klopf- oder Druckschmerz ermitteln.

Sinterungsfrakturen der Wirbel und radikuläre Kompressionen lassen sich am besten mit der Magnetresonanztomographie darstellen. Auch die myelomatöse Knochenmarksinfiltration kann hiermit aufgedeckt werden.

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Bild: „Multiple Myeloma.“ von Blausen Medical Communications, Inc. Lizenz: CC BY 3.0

Myelom-Stadieneinteilung mod. nach Durie und Salmon

Stadium I: 

  • niedriger M-Proteinspiegel: IgG < 50 g/l, IgA < 30 g/l, Urin-Leichtketten < 4 g/24 h
  • fehlende oder einzelne Knochenherde
  • normales Hämoglobin, Serumkalzium, Ig-Spiegel (nicht-M-Protein)

Stadium II:

  • Werte zwischen I und III

Stadium III:

  • hohes M-Protein: IgG > 70 g/l, IgA > 50 g/l, Leichtketten im Urin > 12 g/24 h
  • fortgeschrittene, zahlreiche lytische Knochenherde
  • Hämoglobin < 8,5 g/dl, Serumkalzium > 12 mg/dl

Subklassifikation entsprechend der Nierenfunktion:

A: Serum-Kreatinin < 2 mg/dl

B: Serum-Kreatinin > 2 mg/dl

Differentialdiagnosen

Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS)

Das MGUS ist definiert durch ein Serum-M-Protein von < 30 g/l, klonale Plasmazellen im Knochenmark von < 10 %, den Ausschluss einer Organschädigung oder Osteolysen sowie fehlende Hinweise auf andere Grundkrankheiten, die ein M-Protein bilden könnten. Der Prozentsatz der Plasmazellen beträgt im Mittel 3 % oder ist minimal vermehrt. Ein MGUS kann in ein Multiples Myelom (bei ca. 30 %) oder in einen Morbus Waldenström übergehen, daher sind Verlaufskontrollen notwendig.

Morbus Waldenström

Der Morbus Waldenström ist ein lymphoplasmozytisches Non-Hodgkin-Lymphom mit Bildung monoklonaler IgM-Globuline, daher wird er auch Makroglobulinämie genannt. Osteolysen sind selten, dafür aber oft eine hämorrhagische Diathese und das Hyperviskosistätssyndrom. Eventuell findet sich auch eine Hepatosplenomegalie und Lymphknotenschwellungen.

Therapie

Chemotherapie beim Multiplen Myelom

Eine Chemotherapie wird bei symptomatischen Patienten im Stadium II und allen Patienten im Stadium III empfohlen. Am empfindlichsten reagieren die neoplastischen Plasmazellen auf Melphalan, Cyclophosphamid und Prednisolon. In der Regel erfolgt zunächst eine orale Therapie mit Melphalan und Prednisolon. Nach 3 erfolglosen Zyklen ist von einer Resistenz auszugehen. Bei Resistenzen oder Rezidiven kommt das VAD-Schema mit Vincristin, Doxorubicin (Adriamycin) und Dexamethason zum Einsatz.

Nur in etwa 40 % wird eine partielle Remission erreicht. Heilbar ist das Plasmozytom nicht, daher erfolgt nach der Remission auch keine Gabe einer Erhaltungsdosis. Neuere Studien haben gezeigt, dass Thalidomid eine länger anhaltende Remission induzieren kann. Ursache dafür ist wahrscheinlich eine Hemmung der Angiogenese im Knochenmark.

Bei Patienten in gutem Allgemeinzustand hat sich die autologe periphere Blutstammzellen-Transplantation bewährt. Dafür erfolgt zunächst eine Konditionierung mit Melphalan und dann eine erste Stammzelltransplantation. Nach 2 1/2 Monaten erfolgt eine zweite Konditionierungsphase mit Melphalan und Ganzkörperbestrahlung, auf die eine zweite Transplantation folgt. Dieses Vorgehen nennt man Tandem-Transplantation. Zur Nachbehandlung wird Interferon α eingesetzt. Die allogene Stammzelltransplantation mit vorheriger myeloablativer Therapie ist dagegen mit einer Letalität von bis zu 50 % sehr risikoreich und wird noch erprobt.

Die Strahlentherapie wird vor allem bei palliativen Konzepten zur Therapie von Knochenschmerzen und pathologischen Frakturen eingesetzt.

Weitere supportive Maßnahmen bei Knochenschmerzen sind die Gabe von Bisphosphonaten und Analgetika.

Zur Normalisierung der Hypercalzämie wird Calcitonin subcutan oder intramuskulär verabreicht. Auch Galliumnitrat kann zu diesem Zweck eingesetzt werden.

Bei Niereninsuffizienz kann die Applikation von Erythropoetin zur Förderung der Erythropoese erfolgen.

Aufgrund der Infektneigung der Patienten ist außerdem die frühzeitige Antibiose bei Infektionsverdacht oder Fieber anzuraten.

Zur Therapie des Hyperviskositätssyndroms eignet sich die Plasmapherese.

Prognose

Zeitpunkt der Diagnose des multiplen Myeloms entscheidet über Krankheitsverlauf

Die Prognose ist abhängig vom Stadium bei Diagnosestellung, dem Therapieschema und den zytogenetischen Anomalien. Zu den prognostisch ungünstigen Faktoren zählt ein hoher Plasmazellanteil im Knochenmark, ein Kreatinin über 2 mg/dl und eine erhöhte Serumkonzentration des β2-Mikroglobulins und der Laktatdehydrogenase.

Die mittlere Überlebenszeit nach konventioneller Chemotherapie beträgt 2-3 Jahre, nach Hochdosis-Chemotherapie 4-5 Jahre.

Beliebte Prüfungsfragen zum multiplen Myelom

Die Antworten befinden sich unterhalb der Quellenangabe.

1. Welcher Laborparameter fließt bei der Stadieneinteilung des multiplen Myeloms nach Salmon und Durie nicht ein?

  1. Serumkreatinin
  2. Hämoglobin
  3. Serum-Calcium
  4. M-Protein im Serum
  5. β2-Mikroglobulin

2. Womit sind die Amyloidablagerungen im Rahmen eines multiplen Myeloms mit Bildung eines monoklonalen Immunglobulins anfärbbar?

  1. Methylenblau
  2. Kongorot
  3. Nilblau
  4. Iodlösung
  5. Silber

3. Welcher Teil des Skeletts wird beim Pariser- Schema nicht geröngt?

  1. Schädel
  2. Beckenknochen
  3. Wirbelsäule
  4. Oberschenkelknochen
  5. Handwurzelknochen

Quellen

W. Piper: Innere Medizin, Springer, 2007

J.-M. Hahn: Checkliste Innere Medizin, Thieme, 2003

M. Michl: Basics Hämatologie, Urban und Fischer, 2011

H. Löffler, T. Haferlach: Hämatologische Erkrankungen, Springer, 2010

B. Barlogie, J. Shaughnessy, G Tricot et al.: Treatment of multiple myeloma. In: Blood., 2004, 103, S. 20–32

Lösungen: 1E, 2B, 3E

 

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