Multiples Myelom

Multiples Myelom

Das Multiples Myelom (MM) ist eine maligne Erkrankung der Plasmazellen (aktivierte B-Lymphozyten), die hauptsächlich bei älteren Menschen auftritt. Die monoklonale Proliferation von Plasmazellen führt zu einer übermäßigen Sekretion von IgG-Antikörpern, sowie zytokingetriggerter osteoklastischer Aktivität, welche Knochenresorption Knochenresorption Knochenumbau und -heilung, Knochenschmerzen, pathologische Frakturen und Stoffwechselstörungen zur Folge hat. Durch die übermäßige Sekretion von Antikörpern kommt es außerdem zu Proteinurie und damit verbundenen Nierenschäden sowie zur Produktion und Gewebeablagerung von Amyloidfibrillen. Stoffwechselstörungen in Kombination mit Amyloidablagerungen im Gewebe verursachen Endorganschäden. Die Diagnostik erfolgt durch Plasmaelektrophorese und Knochenmarkbiopsie. Die Therapie zielt auf die Verlangsamung des Krankheitsverlaufs ab; Es gibt jedoch keine Heilung für das MM. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei unter 50 %.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Definition

Das Multiple Myelom (MM) ist eine maligne Knochenmarkerkrankung, die aus monoklonalen Plasmazellen entsteht.

Epidemiologie

MM macht 10 % aller hämatologischen Malignome aus
Jährlich ca. 3.600 Neuerkrankungsfälle bei Männern und ca. 2.900 Neuerkrankungsfälle bei Frauen in Deutschland (abhängig je nach Abstammung).
Höchste Inzidenz bei Menschen mit afroamerikanischer Herkunft.
Männer > Frauen
Medianes Erkrankungsalter in Deutschland beträgt bei Diagnose bei Männern 72 Jahre und bei Frauen 74 Jahre (abhängig je nach Abstammung).

Ätiologie

Monoklonale Proliferation von Plasmazellen, die monoklonale Antikörper produzieren
MGUS (monoklonlae Gammopathie unklarer Signifikanz) gilt als Vorläufer.
Der ursächliche Mechanismus ist unbekannt, aber vermutete und/oder beitragende Mechanismen umfassen:
- Chronische Entzündung Entzündung Entzündung:
  - Chronische Infektion ( Hepatitis B Hepatitis B Hepatitis-B-Virus, Hepatitis C Hepatitis C Hepatitis-C-Virus)
  - Autoimmunerkrankung ( rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom)
- Umwelt-/Berufsexposition:
  - Herbizide und Insektizide
  - Benzol und andere organische Lösungsmittel
  - Strahlung
- Genetische Ursachen:
  - Keine stichhaltigen Beweise für ein erbliches Muster
  - 13q14-Deletionen, 17p13-Deletionen und 11q-Anomalien überwiegen
  - Die häufigste Translokation ist t(11;14)(q13;q32).
  - C-myc-, NRAS- und KRAS -Mutationen wurden uneinheitlich mit der Krankheit in Verbindung gebracht.

Pathophysiologie

Pathogenese

Klinische Vorstufen des Multiplen Myeloms sind die MGUS und das schwelende (smouldering) Myelom, die dann zu einem ausgewachsenen Multiplen Myelom fortschreiten
Ungefähr 1 % der MGUS pro Jahr schreitet zu einem Multiplen Myelom fort.
Der genaue Progressionsmechanismus ist unbekannt, wahrscheinlich sind aber zusätzliche Mutationen beteiligt
Tumorzellen zeigen eine gemischte Morphologie:
- Manche sehen aus wie reife Plasmazellen
- Einige erscheinen unreif (groß, vielkernig, bizarr geformt)
- Zellen sind positiv für CD138 und CD56.
Die Proliferation monoklonaler Plasmazellen ist mit der Antikörperproduktion verbunden:
- IgG > IgA > IgD > IgM
- Paraprotein (Monoklonales Protein/M-Protein) ist ein monoklonaler Antikörper und wird in> 95 % der Fälle nachgewiesen:
  - 1 schwere Kette + 1 leichte Kette
  - ODER nur leichte Ketten
Zytokine:
- Förderung der Proliferation und des Überlebens von Myelomzellen
- Von den Tumorzellen selbst und den Stromazellen des Knochenmarks sezerniert:
  - Tumornekrosefaktor Tumornekrosefaktor Tumornekrosefaktor (TNF) ( TNF TNF Tumornekrosefaktor (TNF))
  - Interleukin-1 (IL-1)
  - Interleukin-6 (IL-6)

Pathophysiologische Effekte

Knochenläsionen:
- Myelomzellen regulieren die Expression von RANKL („Receptor Activator of NF-κB Ligand“) durch Stromazellen des Knochenmarks hoch.
- RANKL stimuliert die Osteoklastenaktivität.
- Tumorzellen setzen auch Modulatoren des Wnt-Signalwegs frei, was zu einer Hemmung der Osteoblasten Osteoblasten Knochenentwicklung und Ossifikation führt.
- Die Folge sind lytische Knochenläsionen und Hyperkalzämie Hyperkalzämie Hyperkalzämie.
Knochenmarkinfiltration:
- Tumorzellen infiltrieren und ersetzen normales Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese.
- Das Ergebnis ist eine Zytopenie.
Produktion monoklonaler Antikörper:
- Bence-Jones-Proteinurie:
  - Leichtketten werden von den Nieren Nieren Niere ausgeschieden.
  - Leichtketten sind für das Nierentubulusepithel toxisch.
  - Die Folge ist eine Nierenfunktionsstörung.
- Amyloidose Amyloidose Amyloidose: von Ablagerung überschüssiger Leichtketten in Nieren Nieren Niere und anderen Geweben
Hyperviskosität:
- Assoziiert mit übermäßigen M-Proteinen
- Verklumpungen in Kapillarbetten
- Meistens bei MM-Subtypen, die mit übermäßigem IgA assoziiert sind (etwa 7 % der Patient*innen)

Knochenresorption bei Vorliegen eines Multiplen Myeloms:
Die Zytokinfreisetzung durch Plasmazellen führt zu einer Aktivierung der Osteoklasten.
FRP2: N-formyl Peptide Receptor 2
DKK1: Dickkopf-1
RANKL: Receptor Activator of Nuclear Factor kappa-B Ligand
Bild von Lecturio

Klinik

Skelett:
- Knochenschmerzen
- Pathologische Frakturen
- Mögliche Rückenmarkskompression mit Wirbelbeteiligung
Allgemeinsymptome:
- Gewichtsverlust
- Unwohlsein/Müdigkeit
- Fieber Fieber Fieber
Hyperkalzämie Hyperkalzämie Hyperkalzämie:
- Nierensteine
- Verwirrung
- Verstopfung
Hämatologische Anomalien:
- Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
- Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
- Neutropenie Neutropenie Neutropenie: erhöhte Anfälligkeit für Infektionen (Harnwegsinfektionen (HWI), Lungenentzündung Lungenentzündung Pneumonie (Lungenentzündung))
- Koagulopathie: M-Protein interagiert direkt mit Gerinnungsfaktoren und verhindert Aggregation.
Hyperviskosität:
- Mikrovaskuläre Blutung (Purpura, Netzhautblutung usw.)
- Koronare Ischämie
- Schlaganfall
- Schläfrigkeit, Kopfschmerzen
Nierenversagen (multifaktoriell):
- Amyloidablagerung
- Nierensteine
- Hyperkalzämie Hyperkalzämie Hyperkalzämie
- Direkte tubuläre Schädigung durch Filtrationsbelastung (Protein, Kalzium Kalzium Elektrolyte usw.)
Amyloidose Amyloidose Amyloidose:
- AL-Subtyp: IgG-Lambda-Leichtkette
- Klinische Manifestationen, die für Amyloidose Amyloidose Amyloidose typisch sind:
  - Muskelaufbau: Schulterpolster-Zeichen
  - Zungenablagerung: Makroglossie
  - Blutergüsse: Periorbitale Hämatome (Waschbäraugen)
Neuropathie:
- Kompressionsneuropathien: Karpaltunnelsyndrom Karpaltunnelsyndrom Karpaltunnelsyndrom bei Amyloidose Amyloidose Amyloidose
- Periphere Neuropathie aufgrund einer Erkrankung der kleinen Gefäße (Amyloidablagerung in den Nerven und im Vasoneurosum)
- Dermatomale neurologische Defizite durch Rückenmarkskompression

Eselsbrücke

Merkmale von MM: “CRAB“

HyperCalcemia (Hypercalcämie)
Renal abnormality (Nierenfunktionsstörungen)
Anemia and Amyloidosis ( Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen und Amyloidose Amyloidose Amyloidose)
Bone fractures (Knochenfrakturen)

Diagnostik

Labordiagnostik

Kleines Blutbild:
- Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen (normozytär)
- Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
- Leukopenie
Chemie:
- Ca
- ↑ LDH
- ↑ Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)
- ↑ Albumin
- ↑ 𝛽2-Mikroglobulin
- ↑ Kreatinin
Screening Urinanalyse:
- Erhöhtes Protein
- Erhöhte Anfälligkeit für HWI
24-Stunden-Sammelurin:
- Bence Jones Proteinurie (freie Lambda-Leichtketten im Urin)
- Kreatinin-Clearance Kreatinin-Clearance Nierenfunktionstests (zeigt den Schweregrad der Nierenfunktionsstörung an)
Immunfixations-Elektrophorese im Serum und Urin (M-Spike)
Blutausstrich: Geldrollenbildung (Aggregation von Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten)
Knochenmarkbiopsie:
- Bestätigungstest
- > 10 % Plasmazellen

SPEP showing the M-spike in patients with Multiple Myeloma — Serumelektrophorese zeigt den M-Spike bei Patient*innen mit MM
Bild von Lecturio.

Bone marrow infiltration multiple myeloma — Serumelektrophorese zeigt den M-Spike bei Patient*innen mit MM
Bild von Lecturio.

Bildgebende Verfahren

Low-Dose-Ganzkörper-CT ohne Kontrastmitttel zur Diagnostik von:
- Osteolysen
- Osteopenie
- Stabilitätsbeurteilung
Low-Dose-Ganzkörper-CT ist Röntgendiagnsotik nach Pariser Schema in Sensitivität und Spezifität hinsichtlich der Detektion von Osteolysen überlegen
und ggf. MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) zur Diagnostik von:
- diffuser Knochenmarkinfiltraion
- fokaler Knochenherde
- extramedullärer Manifestation

Multiple Lytic lesions (arrows) on the skull — Mehrere lytische Läsionen (Pfeile) am Schädel
Bild: “X‐ray of skull bone shows multiple punched‐out lesions (arrows)” von Ya‐Ting Hsu and Kung‐Chao Chang. Lizenz: CC BY 4.0

Multiple myeloma lytic lesions with osteopenia — Mehrere lytische Läsionen (Pfeile) am Schädel
Bild: “X‐ray of skull bone shows multiple punched‐out lesions (arrows)” von Ya‐Ting Hsu and Kung‐Chao Chang. Lizenz: CC BY 4.0

Therapie

Asymptomatische Patient*innen: watch and wait (abwartendes Verhalten)
Patient*innen für Hochdosistherapie geeignet:
- Zytoreduktion (Steroide/Immunmodulatoren) gefolgt von Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation ggf. gefolgt von zweiter Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation gefolgt von Erhaltungstherapie
- Zytoreduktions- (auch bekannt als primäre Induktionstherapie) Schemata:
  - Bortezomib Bortezomib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien/Lenalidomid/ Dexamethason Dexamethason Antiemetika oder
  - Bortezomib Bortezomib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien/Cyclophosphamid/ Dexamethason Dexamethason Antiemetika oder
  - Bortezomib Bortezomib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien/Thalidomid/ Dexamethason Dexamethason Antiemetika oder
  - Bortezomib Bortezomib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien/ Dexamethason Dexamethason Antiemetika
Patient*innen nicht für Hochdosistherapie geeignet:
- Die Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation wird schlecht vertragen und wird nicht routinemäßig durchgeführt.
- Chemotherapie:
  - Bortezomib Bortezomib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien/Lenalidomid/ Dexamethason Dexamethason Antiemetika oder
  - Bortezomib Bortezomib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien/Cyclophosphamid/ Dexamethason Dexamethason Antiemetika oder
  - Lenalidomid/ Dexamethason Dexamethason Antiemetika oder
  - Bortezomib Bortezomib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien/Lenalidomid/ Dexamethason Dexamethason Antiemetika
Supportive Behandlung:
- Behandlung von Hyperkalzämie Hyperkalzämie Hyperkalzämie:
  - Bisphosphonate Bisphosphonate Bisphosphonate
  - Calcitonin Calcitonin Weitere antiresorptive Medikamente
  - Flüssigkeitszufuhr
  - Natriurese
- Bestrahlung von schmerzenden Bereichen oder drohenden pathologischen Frakturen
- Plasmapherese
- Erythropoietin bei Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
- Impfungen zur Vorbeugung von Pneumokokken-Infektionen
- Schmerztherapie Schmerztherapie Schmerztherapie:
  - Analgetika
  - Wirbelsäulendekompression:
    - Kyphoplastie
    - Chirurgische Dekompression
  - Nervenwurzelblockaden/periphere Nervenblockaden

Prognose

Zu den schlechten prognostischen Faktoren gehören:
- Tumorbelastung
- Hyperkalzämie Hyperkalzämie Hyperkalzämie
- Bence Jones Proteinurie
- Nierenbeteiligung
5-Jahres-Überlebensrate < 50 %
Infektionen sind eine wichtige Ursache für den frühen Tod bei MM.

Differentialdiagnosen

Waldenström-Makroglobulinämie: eine weitere Plasmazell-Neoplasie, bei der es zur Produktion von spezifischen IgM-Antikörpern kommt, was zu einem Hyperviskositätssyndrom Hyperviskositätssyndrom Perinatale Polyzythämie – Hyperviskositätssyndrom und Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie führt. Die Waldenstrom-Makroglobulinämie (auch bekannt als lymphoplasmozytisches Lymphom) ist indolenter als das MM. Die Diagnose wird durch Elektrophorese (IgM-Spike) und Knochenmarkbiopsie gestellt. Asymptomatische Fälle erfordern nicht immer eine Behandlung. Die Chemotherapie ist der wichtigste Bestandteil der Therapie symptomatischer Erkrankungen.
Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz: mäßige Erhöhung des M-Proteins ohne klinische Symptome. Serum-M-Proteinkonzentration beträgt < 3 g/dl und die Plasmazellkonzentration < 10 %. Die Krankheit zeigt keine Hinweise auf eine Schädigung der Endorgane. Die Diagnose wird durch Plasmapherese und Knochenmarkbiopsie gestellt. Von Bedeutung ist das Risiko einer Progression zum MM. Es ist keine spezielle Behandlung erforderlich.
Knochenmetastasierung: Ausbreitung von Primärtumoren auf die Knochen Knochen Aufbau der Knochen. Knochenmetastasen werden unter anderem häufig bei Prostata-, Brust- und Lungenkrebs beobachtet. Die Klinik kann Knochenschmerzen, pathologische Frakturen und konstitutionelle Symptome umfassen. Die Diagnose wird bei bekannter Malignität in der Regel durch bildgebende Verfahren gestellt. Die Behandlung ist meist supportiv.

Quellen

Azevedo, A. (2020). Multiple myeloma. https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/25360/ (Zugriff am 26. Februar 2021).
Longo, D., et al. (2012). Harrisons Manual of Medicine, 18th Edition. US: McGraw-Hill Professional. Pages 2107–2114.
Shah, D. (2021). Multiple Myeloma. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/204369-overview (Zugriff am 26. Februar 2021).
Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. (2015). 9th Edition. Pages 599–601.
Van de Donk N.W.C.J., Pawlyn C., Yong K.L. (2021). Multiple myeloma. Lancet. 397(10272),410–427. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33516340/ (Zugriff am 26. Februar 2021).
Wörmann, B., Driessen, C., Einsele, H., Goldschmidt, H., Gunsilius, E., Kortüm, M., Kröger, N., Ludwig, H., Mügge, L.-O., Naumann, R., Pritzkuleit, R., Röllig, C., Scheid,C., Taverna, C., Weisel, K., Weißinger, F. Onkopedia, Multiples Myelom. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/multiples-myelom/@@guideline/html/index.html#ID0EVRAE (Zugriff am 7. September 2022).

Mit Video-Repetitorien von Lecturio kommst du sicher
durch Physikum, M2 und M3.