Die Lebenszeitprävalenz für eine behandlungsbedürftige depressive Störung liegt bei 12 – 17 %. Deshalb wird ein jeder klinisch-tätige Arzt im Laufe seiner Karriere mit Patienten in Berührung kommen, die depressive Symptome aufzeigen oder Antidepressiva einnehmen. Aus diesem Grund ist es wichtig die Indikation, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen antidepressiver Substanzen zu kennen und sich nicht vor der Verordnung dieser Medikamente zu scheuen. 

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trauriger Mann mit Tabletten im Vordergrund

Bild: “Ohne Titel” von Viktor. Lizenz: CC BY 2.0


Definition

Antidepressiva, auch Thymoleptika genannt, sind eine Klasse von chemisch unterschiedlichen Medikamenten, die zur Behandlung von depressiven Störungen, Angststörungen, Zwangserkrankungen und chronischen Schmerzen eingesetzt werden und sehr unterschiedliche Wirkprofile aufweisen. Ihre Wirkung beruht auf einer Stimmungsaufhellung und Antriebssteigerung mit der auch ein Abklingen der körperlichen Depressionssymptome einhergeht. Es besteht grundsätzlich kein Abhängigkeitspotential.

Merke: Bei psychisch gesunden weisen Antidepressiva keine Wirkung auf – ausgenommen vegetative Nebenwirkungen und leichte Beruhigung.

Das erste Antidepressivum war Imipramin, das 1957 durch den Schweizer Psychiater R. Kuhn entdeckt wurde. Zuvor wurden depressive Patienten mit Opium oder Somnifen und Barbituraten zur Induktion eines Dauerschlafs therapiert. Seit der Entdeckung des Imipramins sind zahlreiche weitere trizyklische, tetrazyklische und neuartige Antidepressiva auf den Markt gekommen. Sie werden in 8 Klassen eingeteilt:

  • klassische trizyklische Antidepressiva
  • tetrazyklische und modifizierte trizyklische Antidepressiva
  • serotoninselektive Rückaufnahmeinhibitoren (SSRI)
  • noradrenalinselektive Rückaufnahmeinhibitoren (NARI)
  • duale serotonin-noradrenalinselektive Antidepressiva
  • irreversible (nicht selektive) und reversible (selektive) Monoaminoxidase-Hemmer
  • atypische Antidepressiva
  • pflanzliche Antidepressiva

Pharmakologie und Biochemie

Die Wirkmechanismen von Antidepressiva waren für die theoretische Vorstellung über die Entstehung depressiver Erkrankungen von großer Bedeutung. Es konnte gezeigt werden, dass Antidepressiva die Konzentration der Neurotransmitter Noradrenalin und Serotonin im synaptischen Spalt erhöhen. Dies geschieht entweder durch eine Rückaufnahmehemmung oder eine Hemmung des enzymatischen Abbaus.

Untersuchungen haben ergeben, dass bei einem der Teil der depressiven Patienten die Neurotransmitter Noradrenalin und Serotonin in einer Dysbalance vorliegen oder erniedrigt sind. Bei der längerfristigen Applikation von Antidepressiva kommt es außerdem zu Empfindlichkeitsveränderungen der postsynaptischen Rezeptoren, im Sinne einer β-Down-Regulation oder 5-HT-Up-Regulation. Dies könnte auch die klinische Wirklatenz der Antidepressiva erklären. Die Zusammenhänge zwischen dem beeinflussten Transmittersystem und der akuten Wirkung sind nicht immer eindeutig. Imipramin scheint vor allem die Wiederaufnahme von Noradrenalin zu hemmen und so zur Antriebssteigerung beizutragen.

Bei Amitryptilin hingegen steht die Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme im Vordergrund, was für die dämpfende Wirkung verantwortlich zu sein scheint. Fluoxetin aber ist ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und wirkt nicht sedierend.

Trizyklische Antidepressiva

Der Name trizyklische Antidepressiva beruht auf ihrem hydrophoben dreigliedrigen Ringsystem. Die Gruppe der tri- und tetrazyklischen Antidepressiva weist keine selektive Affinität zu einem bestimmten neurochemischen Transmittersystem auf, sondern wirkt auf anderem Wege auf das Noradrenalin- und Serotoninsystem. Auch wirken sie an peripheren Rezeptoren für Acetylcholin und Histamin. Typischerweise werden die trizyklischen Antidepressiva nach ihrem klinisch-therapeutischen Wirkprofil eingeteilt.

Imipramin

Bild: “Strukturformel Imipramin” von NEUROtiker. Lizenz: Gemeinfrei

Kielholz-Schema

  • Amitryptilin-Typ: Die Substanzen wirken dämpfend und sind geeignet für die Therapie agitierter-ängstlicher Depressionen.
  • Imipramin-Typ: Sie sind antriebsneutral und wirken nur stimmungsaufhellend. Geeignet sind sie für agitierte und gehemmte Depressionen.
  • Desipramin-Typ: Diese Antidepressiva wirken antriebssteigernd und sind zur Therapie der gehemmten Depression geeignet.
Merke: Desipramin ist der natürliche Metabolit des Imipramins. Da Desipramin eine deutlich längere Halbwertszeit aufweist, wird die Therapie mit Imipramin schon nach wenigen Tagen eher zu einer Therapie mit Desipramin abgewandelt.

Ebenso wie Neuroleptika weisen die trizyklischen Antidepressiva zwei unterscheidbare Wirkungen auf. Zum einen den sofort eintretenden Effekt, der durch Beruhigung, Schläfrigkeit und einer Verminderung der geistigen und körperlichen Aktivität charakterisiert ist. Dieser Effekt ist auch bei psychisch gesunden zu beobachten. Der antipsychotische Effekt, der erst bei längerer Einnahme eintritt, ist nur bei pathologisch gesenkter Stimmungslage nachweisbar

Substanzen: Amitryptilin, Doxepin, Imipramin, Nortryptilin, Desipramin, Trazodon

Tetrazyklische Antidepressiva

Die antidepressive Wirkung dieser Gruppe kommt durch eine Blockade der zentralen α2- und von 5-HT2-Rezeptoren zustande. Ihr stimmungsaufhellender Effekt wird von einer sedativen Komponente begleitet. Sie sind bei erregten Depressions-Patienten indiziert.

Substanzen: Maprotilin, Mianserin

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

Durch Hemmung des spezifischen Serotonintransporters wird die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt des serotonergen Neurons in das präsynaptische Neuron verhindert. Im Gegensatz zu den trizyklischen Antidepressiva sind diese Wirkstoffe keine Antagonisten an Histamin- und Muscarinrezeptoren, so dass die typischen Nebenwirkungen fehlen.

Es wird berichtet, dass SSRI zu einer Blutungsneigung führen können. Dies wird auf eine Hemmung der Serotonin-Aufnahme in die Blutplättchen zurückgeführt mit nachfolgend herabgesetzter Fähigkeit zur Aggregation.

Substanzen: (Es-)Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin

Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NARI)

Reboxetin

Bild: “Strukturformel Imipramin” von Jü. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Analog dem Wirkmechanismus der SSRI erfolgt bei den NARI eine Blockade des Rücktransportes von Noradrenalin in das präsynaptische Neuron. Geeignet sind sie für die Therapie leichter Depressionen.

Substanzen: Reboxetin

Antidepressiva mit dualem Wirkmechanismus

In dieser Gruppe werden moderne Antidepressiva zusammengefasst, deren Wirkprinzip auf einer Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung, einer Noradrenalin-Serotonin-spezifischen Wirkung oder einer dual-serotonergen Wirkung beruht.

Venlafaxin hemmt die Wiederaufnahme von Serotonin, Noradrenalin und auch Dopamin. Interessant ist, dass im niedrigen Dosisbereich vorwiegend eine Serotonin-Rückaufnahmehemmung erfolgt und in höheren Dosen zusätzlich die Noradrenalin-Wiederaufnahme blockiert wird. Daher ist Venlafaxin in hoher Dosierung vor allem auch zur Therapie von Depressionen in Kombination mit einer Angststörung geeignet.

Mirtazapin hemmt zum einen zentrale α2-noradrenerge Rezeptoren, wodurch es zu einer indirekten Verstärkung der noradrenergen und serotonergen Neurotransmission kommt. Zum anderen bewirkt ein postsynaptischer Serotonin-Rezeptorantagonismus eine erhöhte Serotonin-Freisetzung. Mirtazapin wird klassischerweise vor dem Schlafen eingenommen, da es dämpfend wirkt und den Schlafrhythmus reguliert.

Substanzen: Serotonin-Noradrenlin-Wiederaufnahmehemmer: Venlafaxin; Serotonin-Noradrenalin-spezifische Antidepressiva: Mianserin, Mirtazapin

Duloxetin ein Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer mit Sonderstellung

Duloxetin ist für eine relativ spezielle Indikation vorgesehen, nämlich die belastungsbedingte Harninkontinenz depressiver Frauen. Die Wirkung beruht auf einer Beeinflussung des Onus-Kerns im Sakralmark, der das Ursprungsgebiet der motorischen Fasern des N.pudendus ist.

Monoaminoxidase-Hemmer

Monoaminoxidasen katalysieren den Abbau neuroaktiver und vasoaktiver Amine. Die Monoaminoxidase A desaminiert Noradrenalin, Serotonin und Dopamin, die Monoaminoxidase B Phenylethylamin, Benzylamin und Dopamin. Man unterscheidet irreversible nichtselektive und reversible selektive Monoaminoxidase-Hemmer. Die nichtselektiven MAO-Hemmer hemmen die Monoaminoxidase A und B und sind besonders nebenwirkungsreich, daher sind sie nur als Mittel der zweiten Wahl zu betrachten.

Des Weiteren muss während der Einnahme die Zufuhr von Tyramin beschränkt werden, da es sonst zum Serotonin-Syndrom mit Fieber, Muskelzuckungen, hypertensive Entgleisung, Schwitzen, Übelkeit und Halluzinationen kommt. Tyraminhaltige Lebensmittel sind unter anderem Schokolade, Rotwein, Bananen und gereifter Käse, weshalb man auch vom cheese-effect spricht. Bei den reversibel MAO-Hemmern sind die durch die Zufuhr von Tyramin hervorgerufenen Symptome nicht zu beobachten, da sie nur die Monoaminoxidase A hemmen.

MAO-Hemmer wirken vorwiegend antriebssteigernd – nicht stimmungsaufhellend, weshalb sie auch Thymeretika genannt werden. Das Indikationsgebiet ist beschränkt auf stark antriebsverarmte Depressionen und Altersdepressionen.

Substanzen: irreversible, nichtselektive MAO-Hemmer: Trancylpromin (obsolet); reversible MAO-Hemmer: Moclobemid

Merke: MAO-Hemmstoffe sind als alleinige Therapie bei endogenen Depressionen kontraindiziert, da sie nur den Antrieb steigern, nicht aber die Stimmung aufhellen.

Pflanzliche Antidepressiva

Johanniskraut

Bild: “Hypericum perforatum” von Urheber: Superior National Forest. Lizenz: CC BY 2.0

Johanniskraut, lat. Hypericum perforatum, ist zur Behandlung von leichten depressiven Episoden eine Therapieoption. Verantwortlich für den antidepressiven Effekt ist die Hemmung der Noradrenalin-, Serotonin-, und Dopamin-Wiederaufnahme durch das im Johanniskraut enthaltene Hyperforin. Es sollte allerdings darauf geachtet werden, dass ein Präparat mit einem ausreichend hohen Hyperforinanteil nötig ist, da die tägliche Dosis bei mindestens 900 mg liegen muss.

Ketamin

Für die Behandlung von depressiven Notfällen mit Suizidgefährdung hat sich in der klinischen Forschung die schnelle Wirkung von Ketamin, einem Antagonisten am Glutamat-NMDARezeptorkomplex, bewährt. Eine einmalige Gabe soll zu einer signifikanten Besserung der depressiven Symptome für mindestens 7 Tage führen. Auch die regelmäßige Einnahme soll zu einer anhaltenden Besserung der Stimmung, der Wahrnehmung und des Schlafs beitragen.

Praktische Anwendung

Die Antidepressiva werden im klinischen Alltag meist anhand ihrer antriebssteigernden oder sedierend-dämpfenden Wirkung ausgewählt. Die Wirksamkeit von Antidepressiva im Vergleich zu unspezifischen Therapiemaßnahmen wie stützenden Gesprächen und Placebos ist umso deutlicher und verlässlicher, je schwerer das depressive Syndrom ausgeprägt ist.

Daher ist die Kombination aus psychotherapeutischen und psychopharmakologischen Verfahren heute das therapeutische Vorgehen der Wahl. Ziel der Therapie ist die Symptomreduktion, Verbesserung der Funktionsfähigkeit des Patienten im Alltag und Rezidivprophylaxe.

Weitere Indikationen für die Verordnung von Antidepressiva sind Angststörungen, Zwangsstörungen, chronische Schmerzen und Bulimie.

Die Dosierung sollte einschleichend erfolgen und mit dem Einsetzen des antidepressiven Effekts ist erst nach ca. ein bis zwei Wochen zu rechnen. Bei der Verschreibung von antriebssteigernden Antidepressiva muss darauf geachtet werden, dass die aktivierende Komponente vor der stimmungsaufhellenden eintritt. Deshalb kommt es bei latent suizidalen Patienten in den ersten Wochen der Behandlung besonders häufig zu Selbstmordversuchen.

Oft werden für 2-3 Wochen zusätzlich Tranquilizer wie Benzodiazepine oder niedrigpotente Neuroleptika als Komedikation verabreicht, um das Suizidrisiko einzudämmen. Außerdem sind engmaschige Arztkonsultationen und die Verordnung kleinster Packungsgrößen bei Suizidalität anzuraten. Das erste Anzeichen einer Besserung ist in der Regel die Normalisierung des Schlafes. Bis zur Remission vergeht dann meist ein längerer Zeitraum mit flukturierenden Verlauf.

Sollte sich trotz mehrwöchiger Behandlung in adäquater Dosierung keine ausreichende Besserung einstellen, so kann nach Überprüfung der Diagnose die Umstellung auf ein anderes Antidepressivum erfolgen. Dies fordert von den Patienten oft ein hohes Maß an Geduld, da grundsätzlich die Umstellung auf ein Antidepressivum einer anderen Substanzklasse empfohlen wird, was oft mit Nebenwirkungen wie Übelkeit während der Umstellungsphase einhergeht.

Grundsätzlich sollte nur ein Antidepressivum verordnet werden. Die Augmentation mit Lithium ist möglich. Das Antidepressivum sollte in Abhängigkeit der Grunderkrankung und Nebenerkrankungen gewählt werden. Bei Zwangserkrankungen haben sich beispielsweise serotonerge Antidepressiva bewährt, während die neueren Antidepressiva vor allem bei älteren Patienten eingesetzt werden, da bei ihnen die anticholinergen Nebenwirkungen wesentlich geringer ausgeprägt sind, als bei den klassischen trizyklischen Antidepressiva.

Bei leichten Depressionen kann das im Johanniskraut enthaltende Hyperforin in ausreichender Dosierung eingesetzt werden. Hier sollte immer daran gedacht werden, dass Johanniskraut ein starker Cytochrom P450 Cyp3A4 Induktor ist und es zu einer Wirkabschwächung von zahlreichen anderen Medikamenten wie HIV-Proteaseinhibitoren, Antikoagulantien und Immunsuppressiva kommen kann. So wurden Todesfälle durch Transplantatabstoßung unter der Einnahme von Johanniskraut beschrieben.

Die Dauer der Behandlung muss individuell abgewogen werden. Bei einer einmaligen depressiven Episode kann eine sechsmonatige remissionsstabilisierende Erhaltungstherapie angestrebt und das Medikament danach langsam ausgeschlichen werden.

Ein abruptes Absetzen ist unbedingt zu vermeiden, da es zu abnormen Reaktionen bis hin zu Suizidabsichten kommen kann, was als Rebound bezeichnet wird. Liegen bereits mehrere depressive Krankheitsphasen vor, so ist eine etwa 5-jährige Prophylaxe mit einem Antidepressivum erwägenswert. Wird das Medikament gut vertragen, kann es auch länger verschrieben werden. Bei bipolarer Störung wird Lithium zur Phasenprophylaxe eingesetzt.

Von einer therapieresistenten Depression spricht man, wenn die Symptome bestehen bleiben, obwohl eine Behandlung mit zwei richtig gewählten und richtig dosieren Antidepressiva, die nacheinander während jeweils drei Wochen eingenommen wurden, durchgeführt wurde. In solchen Fällen hat sich die Infusionstherapie bewährt, da mit ihr höhere Plasmaspiegel erreicht werden können, die Compliance gesichert ist und das Infusions-Setting einen positiven psychodynamischen Einfluss hat.

Während der Einnahme von allen Psychopharmaka inklusive Antidepressiva sind regelmäßige ärztliche Kontrollen notwendig. Bei der Applikation von Antidepressiva sollten insbesondere das Blutbild, Nieren- und Leberwerte kontrolliert werden. Auch regelmäßige Blutdruck, EKG und EEG-Kontrollen sind empfohlen. Valdoxan beispielsweise ist ein relativ neues Antidepressivum, das den Wirkstoff Agomelatin, ein Melatonin-Analgon enthält.

Seine Wirkung basiert auf der Regulation des Schlaf-und-Wachrhythmus. 2012 riet das Arzneitelegramm vom Einsatz dieses Antidepressivums ab, da nicht nur der Nutzen nicht sicher belegt ist, sondern auch eine Hepatotoxizität mit Anstieg der Transaminasen auf das 3-fache der Referenzwerte beobachtet werden konnte.

Nebenwirkungen und Gegenanzeigen

Bei den trizyklischen Antidepressiva stehen die vegetativ-anticholinergen Nebenwirkungen im Vordergrund. Zu ihnen gehören orthostatische Hypotonie, Obstipation bis hin zum paralytischen Ileus, Mundtrockenheit, Tremor und Tachykardie.

Die SSRI sind häufig Präparate der ersten Wahl, auch aufgrund ihres geringen Nebenwirkungsprofils. Vor allem zu Beginn der Verabreichung kann es zu Übelkeit und Erbrechen sowie innerer Unruhe kommen. Seit einiger Zeit ist das S-Enantiomer des Citaloprams namens Escitalopram auf dem Markt, da es noch weniger Nebenwirkungen aufweisen soll.

Merke: Zu Beginn der Behandlung sollte kein Kraftfahrzeug oder Maschinen geführt werden.

Wichtig ist es die Nebenwirkungen von Symptomen einer schweren Depression abzugrenzen. Nebenwirkungen treten typischerweise in den ersten Behandlungstagen auf, daher auch die einschleichende Dosierung. Bei schweren, vornehmlich endogenen Depressionen gibt es selbst bei sehr hohen Dosen selten Verträglichkeitsprobleme.

Die SSRI-bedingte sexuelle Dysfunktion ist einer der häufigsten Gründe für mangelnde Compliance der depressiven Patienten und eine vorzeitige Beendigung der Therapie. Zu den Symptomen gehört eine Verminderung der Libido, Anorgasmie und genitale Gefühlstaubheit. Studien zufolge sollen bis zu 60 % der Patienten, die SSRI einnehmen betroffen sein und es wird vermutet, dass die Symptome auch Jahre nach dem Absetzen des Serotonin-Wiederaufnahmehemmers bestehen bleiben können. Man spricht in diesem Fall von Post-SSRI-sexual Dysfunction.

Substanz(-klasse) wichtigste mögliche Nebenwirkungen
trizyklische Antidepressiva Miktions-/Akkomodationsstörungen, Mundtrockenheit, Tremor, Schwindel, Erregungsleitungsstörungen, Unruhe, Gewichtszunahme, Abnahme der Libido und Potenz, Ödeme, Exantheme
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Übelkeit, Unruhe, sexuelle Dysfunktion, Kopfschmerzen, Tremor
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Unruhe, Harnverhalt, Tachykardie
Venlafaxin Übelkeit, Hypertonie, Absetzsymptome
Mirtazapin Müdigkeit, Appetitzunahme, Ödeme, Arthralgie
MAO-Hemmer Unruhe, Schlafstörungen
Hyperforin Photosensibilisierung, allergische Reaktionen

Zur Behandlung der Nebenwirkungen haben sich verschiedene Präparate bewährt. Dihydroergotamin wird bei orthostatischer Dysregulation und Hypotonie verordnet. Bei einem Tremor kann ein niedrigdosierter β-Blocker helfen.

Intoxikationen mit Antidepressiva

Intoxikationen treten vor allem bei trizyklischen Antidepressiva auf. In den meisten Fällen handelt es sich um Suizidversuche oder akzidentielle Ereignisse bei Kindern. Amitryptilin beispielweise ist bei Kindern ab 100mg tödlich, was bei einer Standarddosis von 25mg gerade ein mal vier Tabletten entspricht. Typische Symptome sind Bewusstlosigkeit, choreatisch-athetotische Zustände, Krämpfe und Arrythmien. Bei diesen Intoxikationen werden Cholinesterasehemmer wie Physostigmin eingesetzt, um dem anticholinergen Effekt der Antidepressiva entgegen zu wirken.

Kontraindikationen

Kontraindikationen sind bei trizyklischen Antidepressiva das Engwinkelglaukom, Pylorusstenose, Prostatahypertrophie und Zustand nach akutem Herzinfarkt.

Selektive Serotonin-Rückaufnahmehemmer dürfen nicht zusammen mit MAO-Hemmern, L-Tryptophan und Triptanen verordnet werden, da es hier zum Serotonin-Syndrom kommen kann.

Beliebte Prüfungsfragen zu Antidepressiva

1. Eine 34-jährige Frau stellt sich zum ersten Mal in Ihrer allgemeinmedizinischen Praxis vor. Sie berichtet davon, dass sie sich seit mehreren Wochen freudlos fühle und sehr müde sei. Sonst sei sie nach der Arbeit zum Sport oder mit Freunden ausgegangen, jetzt müsse sie sich sofort ins Bett legen und auch ihr Abwasch staple sich schon in der Küche, da sie nicht die Energie dazu aufbringen könne. Zuvor sei so ein Stimmungstief noch nie aufgetreten. Sie gehen von einer leichten bis mittelschweren depressiven Episode aus und wollen der Patienten ein Antidepressivum verschreiben. Welche Substanz ist die der 1. Wahl?

  1. Valdoxan
  2. Johanniskraut
  3. Venlafaxin
  4. Reboxetin
  5. Citalopram

2. Was wird als Antidot einer akuten Intoxikation mit Amitryptilin eingesetzt?

  1. Physostigmin
  2. Atropin
  3. Naloxon
  4. Acetylcystein
  5. Methylenblau

3. Was gehört klassischerweise nicht zu den unerwünschten Wirkungen von trizyklischen Antidepressiva?

  1. Abhängigkeitsentwicklung
  2. Orthostatische Dysregulation
  3. sexuelle Dysfunktion
  4. Miktionsstörungen
  5. Mund- und Nasentrockenheit

 

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