Hereditäre Hämochromatose

Die hereditäre Hämochromatose (HH) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die am häufigsten mit Mutationen des HFE -Gens einhergeht. Die Patient*innen haben eine erhöhte Eisenaufnahme im Darm und dadurch Eisenablagerungen in verschiedenen Organen, wie Leber Leber Leber, Herz, Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und Pankreas Pankreas Pankreas: Anatomie und Funktion. Das klinische Erscheinungsbild umfasst die typische Symptomtrias aus Zirrhose, Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus und Hyperpigmentierung der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion. Andere Befunde hängen von dem/den betroffenen Organ(en) ab. Die Diagnostik setzt sich zusammen aus Anamnese, Labordiagnostik und Gentests. Bei den Laborwerten imponieren erhöhtes Transferrin Transferrin Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin (Tf) und Ferritin. Bei Familienmitgliedern wird ein genetisches Screening empfohlen. Die Therapie der Wahl ist die Aderlasstherapie, alternativ können auch Eisenchelatoren verabreicht werden und ergänzend sollte eine eisenarme Diät erfolgen. Die Prognose ist gut für Patient*innen, bei denen bereits im Frühstadium der Erkrankung eine Therapie eingeleitet wird. Eine von mehreren möglichen Komplikationen im Verlauf stellt das hepatozelluläre Karzinom (HCC) dar.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Therapie und Prognose

Differentialdiagnosen

Quellen

Kostenloser
Download

Lernleitfaden
Medizin ➜

Mit Video-Repetitorien von Lecturio kommst du sicher
durch Physikum, M2 und M3.

Kostenlos testen

Überblick

Definition

Bei der hereditären Hämochromatose (HH) handelt es sich um eine Eisenspeicherkrankheit, welche durch vermehrte Eisenresorption und damit in Verbindung stehender, ebenfalls vermehrter Eisenablagerung in den Parenchymzellen von Leber Leber Leber, Pankreas Pankreas Pankreas: Anatomie und Funktion, Hypophyse Hypophyse Hypophyse, Myokard und weiteren Organen charakterisiert ist. Man unterscheidet 5 verschiedene Typen dieser Erkrankung (Typ 1, 2a, 2b, 3, 4)

Die HH ist:

Die häufigste autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung bei Menschen europäischer Herkunft
Die häufigste Ursache für schwere Eisenüberladung
Verursacht durch verschiedene Genmutationen, die letztendlich zu einer geringen Hepcidinproduktion führen, was zu einer erhöhten Eisenaufnahme führt

Ätiologie

HFE -Gen:
- Spezifisch für HH
- Innerhalb der humanen Leukozyten-Antigen (HLA)-Region auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 6
- Häufige Missense-Mutationen im HFE -Gen:
  - C282Y (Cystein-zu-Tyrosin-Substitution an Aminosäureposition 282)
  - H63D (Histidin-zu-Asparaginsäure-Substitution an Aminosäureposition 63)
- Häufige HH-Genotypen:
  - Homozygotie für C282Y (C282Y/C282Y)
  - Zusammengesetzte Heterozygotie (C282Y/H63D)
Nicht-HFE -Gen:
- Mutationen in anderen Genen, die am Eisenstoffwechsel beteiligt sind
- Selten
- Nachgewiesen bei juveniler Hämochromatose
Auswirkungen von Genmutationen:
- ↑ Eisenaufnahme im Darm: bis zu 2–4 mg Nahrungseisen/Tag (normal: 1–2 mg/Tag)
- ↑ Eisenablagerungen in verschiedenen Organen (z. B. Leber Leber Leber)

Eisenüberlastung

Die Ursachen einer Erhöhung des Körpereisens können sich überschneiden oder gleichzeitig auftreten.

Sekundäre Hämosiderosen (erworben):

Häufige Ursachen:
- Erhöhte Eisenaufnahme (Transfusionen)
- Unwirksame Erythropoese Erythropoese Erythrozyten ( Thalassämie Thalassämie Thalassämie)
- Verlust von Hepatozyten Hepatozyten Leber, was zu einer Verringerung des Hepcidins führt (chronische Lebererkrankung)
Eisenablagerungen, die verschiedene Organe betreffen, weisen ähnliche klinische und pathologische Merkmale wie HH auf.

Epidemiologie

Typ 1: 1:1000 in Europa, häufigste autosomal-rezessiv vererbte Krankheit
Typ 2a: ca. 1:1.000.000
Typ 2b und 3: Sehr selten
Typ 4: ca. 1:1.000.000
Am höchsten bei Menschen nordeuropäischer Herkunft
Seltener bei Menschen afrikanischer Abstammung
Männer sind 2 bis 3 Mal häufiger betroffen als Frauen
Alter des Beginns:
- Männer: nach 40 Jahren
- Frauen: nach 50 Jahren
- Juvenile Hämochromatose: Beginn im Alter von 10–30 Jahren
Sterblichkeit: 1,7 Fälle pro 10.000 Todesfälle

Pathophysiologie

Eisenhomöostase

Eisen Eisen Spurenelemente aus der Nahrung wird im Duodenum Duodenum Dünndarm aufgenommen.
Wandert aus dem Duodenum Duodenum Dünndarm über den Eisen Eisen Spurenelemente Exporter Ferroportin (Fpn) und gelangt über Transferrin Transferrin Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin (Tf) in den Kreislauf.
Transferrin Transferrin Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin versorgt das Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese mit Eisen Eisen Spurenelemente für die Hämoglobinsynthese.
Wenn die Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten altern, werden sie von Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems (in der Milz Milz Milz) phagozytiert und geben das enthaltene Eisen Eisen Spurenelemente über Fpn wieder in den Kreislauf ab.
Eisen Eisen Spurenelemente, das nicht für biochemische Prozesse verwendet wird, wird in Ferritin gespeichert.

Eisenregulation über Hepcidin

Bestimmte Bedingungen erfordern eine Verringerung oder Erhöhung der Eisenaufnahme und des zirkulierenden Eisens. Diese Regulation erfolgt durch Hepcidin:

Aus der Leber Leber Leber gewonnenes Peptid, welches die Eisenkonzentration im Plasma Plasma Transfusionsprodukte reguliert
Aktionen (durch Bindung von Fpn):
- Hemmt die Eisenaufnahme im Darm
- Hemmt die Freisetzung von Eisen Eisen Spurenelemente aus Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems mit gealterten Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten
Die Eisen Eisen Spurenelemente Sensitivität wird durch verschiedene Proteine Proteine Proteine und Peptide vermittelt:
- HFE
- Transferrin Transferrin Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin (Tf)-Rezeptor 2 (Tfr2)
- Hämojuvelin
Beeinflusst durch:
- ↑ Eisen Eisen Spurenelemente: ↑ Hepcidin zur Eisenreduzierung
- ↑ Entzündung Entzündung Entzündung: ↑ Hepcidin zur Begrenzung der Eisenverfügbarkeit für Mikroorganismen
- ↑ Erythropoietin: ↓ Hepcidin zur Erhöhung des Eisengehalts bei Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese

Iron regulation hepcidin — Die Hepcidin-Fpn-Wechselwirkung bestimmt den Eisenfluss in das Plasma.
1. Nahrungseisen wird im Zwölffingerdarm aufgenommen.
2. Eisen wandert aus dem Duodenum über den Eisen Exporter Fpn und gelangt über Tf in den Kreislauf.
3. Transferrin versorgt das Knochenmark mit Eisen für die Hämoglobinsynthese.
4. Wenn die Erythrozyten altern, werden sie von Makrophagen (hauptsächlich in der Milz) phagozytiert und geben Eisen über Fpn wieder in den Kreislauf ab.
5. Bei erhöhtem Eisengehalt oder Entzündung erhöht sich das aus der Leber stammende Hepcidin, wodurch die Eisenaufnahme im Zwölffingerdarm verringert und beim Abbau alter Erythrozyten Eisen freigesetzt wird.
6. Wenn mehr Erythrozyten gebildet werden müssen, hemmt Erythropoietin das Hepcidin, um eine stärkere Eisenaufnahme (aus dem Darm) zu ermöglichen und Eisen gealterter Erythrozyten aus Makrophagen freizusetzen.
*Bild: „Hepcidin-ferroportin interaction” von David Geffen School of Medicine at UCLA, CHS 37-131, 10833 LeConte Avenue, Los Angeles, CA 90095-1690, USA. Lizenz: CC BY 3.0.*

Mutationen im Hepcidin-Weg

HH:
- Genmutationen des HFE -Proteins und der Nicht-HFE -Proteine (Tfr2, Hämojuvelin, Fpn und Hepcidin) → verminderte Hepcidinfreisetzung und erhöhte Eisenaufnahme
- Erhöhte Eisenaufnahme → Sättigung von Tf und fortschreitender Anstieg von Ferritin → Eisenüberladung → Eisenablagerung
↑ Eisen Eisen Spurenelemente führt zu übermäßigem oxidativen Stress → Entzündungen und Zellschäden Zellschäden Zellschäden und Zelltod → Organschäden

Arten von HH

Typ 1 ( HFE -bezogen): klassische Form von HH
Typ 2: Juvenile Hämochromatose:
- Typ 2a: Mutationen des Hämojuvelin-Gens
- Typ 2b: Mutationen des Hepcidin-Gens (HAMP)
Typ 3: Mutationen des Tf-Rezeptor-2-Gens (TFR2)
Typ 4: Mutationen des Fpn-Gens (SLC11A3 Ferroportin-1-Gen)

Klinik

Die Manifestationen hängen vom Grad der Eisenakkumulation ab.
Häufig asymptomatisch (In vielen Fällen handelt es sich um einen Zufallsbefund)
Leber Leber Leber: 1. betroffenes Organ
Klassische Symptomtrias:
1. Leberzirrhose Leberzirrhose Leberzirrhose
2. Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus („Bronzediabetes“ aufgrund der dunklen Hautpigmentierung)
3. Dunkle Hautpigmentierung, besonders in den Axillen

Spezifische Befunde und Komplikationen

Leber Leber Leber:
- Pathologische Leberwerte
- Hepatomegalie (bei 95 % der Patient*innen), abdominelle Schmerzen
- Chronische Lebererkrankung/Zirrhose: Palmarerythem, Spider Nävi Nävi Nävus/Nävi, Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie
- Leberversagen: Enzephalopathie, Ikterus Ikterus Ikterus, Aszites Aszites Aszites
- HCC als Komplikation einer Zirrhose
Pankreas Pankreas Pankreas: Anatomie und Funktion:
- Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus: erhöhte Glukose
- Müdigkeit, Polyurie Polyurie Kaliumregulation durch die Niere, Polydipsie, Gewichtsverlust, wiederkehrende Infektionen
Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion:
- Bronze-/schiefergraue Hautfärbung (Melanodermie)
- Auffallend im Gesicht, am Hals, an den Unterarmen, in den Axillen und im Genitalbereich
- Koilonychie (löffelförmige Nägel)
Herz:
- Sekundäre Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich aufgrund von Eisenablagerungen
- Ggf. Rhythmusstörung
- Ggf. „digitalisrefraktäre“ Herzinsuffizienz
Gelenke:
- Schmerzhafte Arthropathien
- Besonders an den Händen
Hypophyse Hypophyse Hypophyse:
- Hypogonadismus Hypogonadismus Hypogonadismus (häufigste Hypophysenfunktionsstörung): Unfruchtbarkeit Unfruchtbarkeit Unfruchtbarkeit, Libidoverlust, Amenorrhoe Amenorrhoe Kongenitale Fehlbildungen der weiblichen Geschlechtsorgane
- Nebennieren-Insuffizienz
- Hypothyreose Hypothyreose Hypothyreose
- Hypoparathyreoidismus Hypoparathyreoidismus Hypoparathyreoidismus
Verringerte Host-Abwehr:
- Beeinträchtigte Phagozytose und reduzierte Lymphozytenproliferation, mit leicht verfügbarem Eisen Eisen Spurenelemente für Mikroorganismen
- ↑ Infektionsrisiko für Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica und Vibrio Vibrio Vibrio (Vibrionen) vulnificus

Klinische Merkmale der Hämochromatose
Bild von Lecturio.

Diagnostik

Anamnese, Klinik

Labordiagnostik:

↑ Plasmaferritin (bei Frauen: >200 µg/l, bei Männern >300 µg/l)
↑ Transferrinsättigung (bei Frauen: >45&, bei Männern > 50 %)
Eine normale Transferrinsättigung schließt eine HH in der Regel aus.
Pathologische Leberwerte:
- ↑ ALT
- ↑ AST

HFE-Gendiagnostik:

Normaler HFE-Genotyp schließt das Vorliegen einer HH nicht sicher aus („non-HFE-Hämochromatose“)
Genbefund nur beurteilbar in Zusammenhang mit Klinik und Serum-Eisenparametern

Zusätzliche Untersuchungen:

Leberbiopsie mit histologischer Untersuchung
- Färbung mit Berliner-Blau
- Eisenkonzentrationsbestimmung
- Nicht notwendig für die Diagnosestellung bei erhöhten Eisenparametern im Labor und positiver Gentestung
Vorsorgeuntersuchungen alle 6 Monate zur möglichst frühen Erkennung von Leberzellkarzinomen
- Alpha-Fetoprotein Bestimmung
- Sonografische Untersuchung der Leber Leber Leber
Untersuchung von Familienmitgliedern bei HH mit bekanntem HFE-Gendefekt
Hormontests bei Hypophysenerkrankungen
Hämoglobin A1c und Stoffwechselpanel bei Diabetikern

Leberbiopsie bei Eisenhämochromatose — Eisenakkumulation in Hepatozyten bei einem Patienten mit Hämochromatose (gefärbt mit Berliner-Blau)
Bild: „Grade 3 hepatocyte iron accumulation“ von Mathew, J. et al. Lizenz: CC BY 3.0.

Therapie und Prognose

Therapie

Ziele:
- Senkung des Serumferritins < 50 µg/l
- Verringerung des Risikos für Komplikationen und Organschädigungen

Aderlasstherapie:
- Mittel der Wahl
- Mit 500 ml Blut werden in der Regel 250 mg Eisen Eisen Spurenelemente entfernt
- Initial wöchentlich bis zum Eintritt einer mikrozytären Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
- Ab dann in größeren Abständen (Erhaltungstherapie), bis Serumferritin <50 µg/l
- Kontraindikationen sind eine Herzinsuffizienz und bestehende Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
Eisenchelatoren:
- Z. B. Deferoxamin, Deferasirox, Deferipron
- Bei vorliegenden Kontraindikationen für Aderlasstherapie
- Bei juveniler Hämochromatose
- Nebenwirkungen:
  - Deferoxamin: neurotoxisch (Innenohrschwerhörigkeit, Tinnitus, Sehstörungen)
  - Deferasirox: Kreatininanstieg, Transaminasenerhöhung, Exanthembildung, gastrointestinale Beschwerden
Eisenarme Diät:
- Schwarzer Tee zu den Mahlzeiten

Prognose

In der präzirrhotischen Phase therapierte Patient*innen haben eine normale Lebenserwartung
Bereits bestehende Beschwerden in Form von Arthralgien, Impotenz und Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus verbessern sich im Verlauf in der Regel nicht mehr
Sobald es zur Manifestation einer Leberzirrhose Leberzirrhose Leberzirrhose kommt, ist diese irreversibel; HCC ist eine Spätfolge.
Haupttodesursachen:
- Herzversagen
- Leberversagen
- Leberzellkarzinom

Differentialdiagnosen

Alkoholische Lebererkrankung Alkoholische Lebererkrankung Alkoholische Lebererkrankung: Patient*innen mit chronischem Alkoholabusus in der Anamnese, die eine chronische Lebererkrankung und Zirrhose entwickelt haben, können sich mit erhöhten Eisenwerten vorstellen. Die Behandlung besteht im Idealfall in der Beendigung des Alkoholkonsums.
Mehrfachtransfusionen: Bei Patient*innen, die viele Bluttransfusionen benötigen ( Thalassämie Thalassämie Thalassämie, myelodysplastischem Syndrom), kann ein erhöhter Eisenspiegel auftreten, vergleichbar mit Patient*innen mit Hämochromatose. Die Spiegel kehren nach Beendigung der Transfusionen auf den Normalwert zurück.
Chronische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen: eine Erkrankung mit chronisch niedriger Erythrozytenzahl. Aufgrund der Anpassung des Körpers an die chronische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen kommt es zu einer erhöhten effizienten Erythropoese Erythropoese Erythrozyten und Eisenaufnahme. Die Behandlung besteht in einem Eisenersatz zusätzlich zur Behandlung der zugrunde liegenden Ursache.

Quellen

Bacon, B. (2019). Clinical manifestations and diagnosis of hereditary hemochromatosis. In Mentzer, W., Lindor, K., Tirnauer, J., & Kunins, L. (Eds). UpToDate. Abgerufen am 21. November 2020 von UpToDate – Klinische Manifestationen und Diagnose der hereditären Hämochromatose
Duchini, A., Sfier, H., & Klachko, D. (2017). Hemochromatosis. In Roy, P. Medscape. Abgerufen am 21. November 2020 von https://emedicine.medscape.com/article/177216-overview
Friedman, L.S. (2021). Hemochromatosis. In Papadakis M.A., & McPhee S.J., & Rabow M.W. (Eds.), Current Medical Diagnosis & Treatment 2021. McGraw-Hill.
Kelley, M., Joshi, N., Xie, Y., & Borgaonkar, M. (2014) Iron overload is rare in patients homozygous for the H63D mutation. Can J Gastroenterol Hepatol. 28(4): 198–202. doi: 10.1155/2014/468521
Nemeth, E., & Ganz, T. (2009). The role of hepcidin in iron metabolism. Acta Haematol. 122(2–3): 78–86. doi: 10.1159/000243791
Porter, J., & Rawla, P. (2020). Hemochromatosis. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430862/
owell, L.W. (2018). Hemochromatosis. In Jameson J., Fauci A.S., Kasper D.L., Hauser S.L., Longo D.L., & Loscalzo, J. (Eds.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20e. McGraw-Hill.
G. Herold et. al. “Hämochromatose“. In: Herold Innere Medizin 2020. 1. Auflage. S. 543ff.