Primäre ciliäre Dyskinesie: Klinik und Diagnostik

Primäre ciliäre Dyskinesie

Die primäre ciliäre Dyskinesie (PCD), auch bekannt als immotiles Ziliensyndrom, ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die zu einer Beeinträchtigung der mukoziliären Clearance führt. Die primäre Ziliendyskinesie wird durch eine gestörte Zilienfunktion in den Atemwegen verursacht und ist durch den Verlust der Oszillation (Immobilität), abnorme Oszillation (Dyskinesie) oder das Fehlen von Zilien (Aplasie) gekennzeichnet. In den meisten Fällen geht die PCD mit wiederkehrenden Infektionen der oberen und unteren Atemwege einher. Zu den klinischen Merkmalen gehören Bronchiektasien, chronische Rhinosinusitiden und ein Situs inversus. Es gibt keinen Goldstandard für die Diagnostik der PCD, da mehrere Tests für die Diagnostik verwendet werden. Die Behandlung ist individuell und zielt in erster Linie darauf ab, festsitzenden Schleim zu entfernen und Infektionen zu behandeln. Patient*innen mit PCD haben in der Regel eine normale Lebenserwartung.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Therapie und Prognose

Differenzialdiagnosen

Quellen

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Überblick

Definition

Die primäre ciliäre Dyskinesie (PCD) ist eine genetisch bedingte Erkrankung, bei der die Flimmerhärchen in den Atemwegen nicht richtig funktionieren, was zu einer unzureichenden mukoziliären Clearance führt.

Epidemiologie

Betroffen ist 1 von 16.000–20.000 Lebendgeburten
Männern = Frauen
Betrifft alle Ethnien

Ätiologie

Autosomal-rezessiver Erbgang
Es wurden mehr als 30 verschiedene genetische PCD-Varianten nachgewiesen.

Pathophysiologie

Normale Physiologie

Zilien sind mikroskopisch kleine, fingerartige Strukturen, die aus der Zelloberfläche herausragen.
Flimmerhärchen (Kinozilien) kleiden die Atemwege, die Geschlechtsorgane und andere Organe aus.
Normale, bewegliche Flimmerhärchen im oberen und unteren Atemtrakt bestehen aus:
- Alpha- und Beta-Tubulin Monomeren
- Einer komplexen zentralen (axonemale) Kernstruktur, die Folgendes umfasst:
  - Dynein-Arme
  - Radiale Speichen
  - Nexin-Verbindungen
Die Flimmerhärchen schlagen normalerweise koordiniert, um die Sekrete der Atemwege zu bewegen.

Cilia histology — Ein histologisches Präparat der Atemwegsschleimhaut, bestehend aus mehrreihigem hochprismatischem Epithel mit Kinozilien, das die Lamina propria der Nasenmuscheln bedeckt:
Der von diesem Epithel produzierte Schleim dient als Filter, indem er Partikel aus der Luft, die größer als 2–3 Mikrometer sind, zurückhält.
Bild von Lecturio.

Pseudostratified ciliated columnar epithelium — Ein histologisches Präparat der Atemwegsschleimhaut, bestehend aus mehrreihigem hochprismatischem Epithel mit Kinozilien, das die Lamina propria der Nasenmuscheln bedeckt:
Der von diesem Epithel produzierte Schleim dient als Filter, indem er Partikel aus der Luft, die größer als 2–3 Mikrometer sind, zurückhält.
Bild von Lecturio.

Ciliäre Dysfunktion

PCD ist ein sehr heterogenes Syndrom, das durch einen Defekt in einer der folgenden Komponenten verursacht werden kann:
- Eine der vielen Polypeptide im zentralen Kern der Flimmerhärchen
- Proteine Proteine Proteine und Peptide, die für den korrekten Zusammenbau der Zilien benötigt werden
Mutationen, an denen Dynein (meist fehlende Dynein-Arme) beteiligt ist, werden häufig mit PCD in Verbindung gebracht.
Auswirkungen:
- Abnorme Bewegung der Zilien (ziliäre Dyskinesie)
- Unfähigkeit, sich zu bewegen (ziliäre Immobilität)
- Fehlende Flimmerhärchen (ziliäre Aplasie)
Eine physiologische Zilienfunktion ist für die Rotation der Organe im Abdomen und Thorax erforderlich.
Bei einer Funktionsstörung kann es zu einem Situs inversus und/oder Lageanomalien der Organe kommen.

Klinik

Beginn

Tritt häufig bei Kindern auf, kann aber auch bei Erwachsenen vorkommen
Medianes Alter bei der Diagnose:
- Bei Kindern im Alter von 5–5,5 Jahren
- Bei Erwachsenen im Alter von 22 Jahren

Anzeichen und Symptome

Wiederkehrende Infektionen der oberen und unteren Atemwege:
- Häufigstes Symptom
- Zu den häufigsten Erregern gehören Bakterien:
  - Hämophilus influenzae
  - Streptococcus pneumoniae
  - Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus aureus
  - Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas aeruginosa
  - Nicht-tuberkulöse Mykobakterien
Chronische Rhinosinusitis:
- Tritt bei fast 100 % der Patient*innen auf
- Ganzjährig laufende und verstopfte Nase Nase Anatomie der Nase
- Beginnt oft in der frühen Kindheit
- Betrifft in der Regel die Kieferhöhle und die Siebbeinzellen
- Kann mit Kopfschmerzen verbunden sein
- Kann zur Polyposis nasi et sinuum führen
Leichte Atembeschwerden (bei Neugeborenen):
- Tachypnoe Tachypnoe Untersuchung der Lunge
- Hypoxämie
Bronchiektasien:
- Auskultatorische Knistergeräusche
- Keuchen Keuchen Keuchen, das dem Asthma ähnelt
Chronische seröse Otitis media mit wiederkehrenden Schüben einer akuten Otitis media (↓ Häufigkeit nach der Pubertät Pubertät Pubertät)

Weitere Symptome

Situs inversus:
- Bei etwa 50 % der Patient*innen mit PCD vorhanden
- Situs inversus stellt sich als Situs inversus totalis dar, d. h. als eine vollständige spiegelbildliche Umkehrung des Kreislaufsystems und der Eingeweide, einschließlich des Herzens (Dextrokardie).
- Verursacht keine offensichtlichen Gesundheitsprobleme und bleibt oft unentdeckt, bis eine Röntgenaufnahme der Brust angeordnet wird
- Kann Teil des Kartagener-Syndroms sein: eine Trias aus Situs inversus, chronischer Sinusitis Sinusitis Sinusitis (Rhinosinusitis) und Bronchiektasien
Heterotaxie-Syndrom (Situs ambiguus):
- Defekt der Rechts-Links-Anordnung, der zu Anomalien in der Anordnung von Herz, Leber Leber Leber, Darm oder Milz Milz Milz führt
- Die Organe können Fehlbildungen oder eine Lageanomalie aufweisen.
- Die Patient*innen können eine Asplenie Asplenie Asplenie oder Polysplenie aufweisen.
Transposition der großen Arterien Transposition der großen Arterien Transposition der großen Arterien (TGA)
Hydrozephalus Hydrozephalus Hydrozephalus bei Kindern
Probleme bezüglich der Fertilität:
- Infertilität bei Männern aufgrund von lebenden, aber unbeweglichen Spermien
- Eingeschränkte Fertilität bei Frauen aufgrund einer gestörten Zilienfunktion in den Eileitern
Epispadie
Pylorusstenose

Diagnostik

Bewertung der Ziliarfunktion

Es gibt keinen Goldstandard für die Diagnostik der PCD, aber die folgenden Untersuchungen helfen bei der Diagnostik:

Bestimmung von nasalem Stickstoffmonoxid (nNO):
- Messung der NO-Werte nasal
- Erniedrigt bei PCD
- Bestätigungstest (Bestätigung ist obligat, da in seltenen Fällen ähnliche Befunde bei Virusinfektionen und Mukoviszidose Mukoviszidose Mukoviszidose (Zystische Fibrose) festgestellt werden)
Bewertung der Zilienbewegung und deren Struktur mittels Hochfrequenz-Videomikroskopie-Analyse (HVMA) und Transmissionselektronenmikroskopie:
- Flimmerepithel, gewonnen durch Bürstenbiopsie mittels Bronchoskopie (mindestens 4-6 Wochen nach einer Atemwegsinfektion)
- Zilienschlagfrequenz und -muster mittels Video beobachten
- Strukturelle Defekte von Zilien durch Elektronenmikroskopie erkennen
Zellkulturen von Flimmerzellen:
- Mittels Zytoloigiebürste werden Epithelien gewonnen.
- Die Flimmerhärchen wachsen nach und ihre Fähigkeit, Zellen zu drehen, wird beobachtet.
- PCD: Die Zellen drehen sich nicht
Genetische Untersuchungen sind bei Personen mit charakteristischer Klinik sinnvoll.
Untersuchung des mukoziliären Transports:
- Geringe Verfügbarkeit und geringe Sensitivität
- Selten verwendet

Elektronenmikroskopische Aufnahme der Ziliarstruktur in der Bronchiole mit Anmerkungen — Elektronenmikroskopische Aufnahme der Kinozilienstruktur in einem Bronchiolus:
Links: innerer Aufbaus eines Kinoziliums
Mitte: elektronenmikroskopisches Querschnittsbild
Rechts: Die Mikrotubuli sind beschriftet.
Linkes Bild von Lecturio.
BilderMitte und rechts: „Bronchiolar area cilia cross-sections 1“ von Louisa Howard, Michael Binder. Lizenz: Public Domain, bearbeitet von Lecturio.

Weiterführende Diagnostik

Spirometrie Spirometrie Lungenfunktionstests: zeigt eine leichte bis mittelschwere obstruktive Ventilationsstörung mit unterschiedlicher Reaktion auf Bronchodilatatoren Bronchodilatatoren Asthma-Medikamente
Bildgebung:
- Bevorzugt sollte eine Schnittbildgebung mittels MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) erfolgen.
- Alternativ können auch ein Röntgen Röntgen Röntgen Thorax oder eine hochauflösende Computertomografie (Englisches Akronym: HRCT) erwogen werden.
- Besonders bei Kindern ist auf die Strahlenbelastung zu achten.
- Mittels Bildgebung kann ein Aufschluss über eine verschlechterte Lungenfunktion erfolgen:
  - Lungenüberblähung (Hyperinflation)
  - Peribronchiale Verdickung
  - Atelektasen
  - Bronchiektasien
Eine MRT- oder CT-Untersuchung der Nasennebenhöhlen Nasennebenhöhlen Nasennebenhöhlen wird bei Patient*innen mit chronischer Sinusitis Sinusitis Sinusitis (Rhinosinusitis) durchgeführt, die folgende Anzeichen und Symptome aufweisen:
- Anhaltende nasale Sekretion
- Nasale Obstruktion
- Schmerzen oder Druck im Gesicht
HNO-Untersuchungen: jährliche Überprüfung des Hörvermögens

Röntgen Thorax zur Diagnose des Kartagener-Syndroms:
Leichte Kardiomegalie mit Lungenstauung und Dextrokardie (Pfeil) bei einem Patient*innen mit einer Form der primären ciliären Dyskinesie. Kartagener-Syndrom (primäre ciliäre Dyskinesie: Situs inversus, chronische Sinusitis und Bronchiektasien)
Bild: „Chest X-ray“ von Madeeha Subhan, Waleed Sadiq. Lizenz: CC BY 3.0

Therapie und Prognose

Therapie

Bisher existiert keine kausale Therapie. Die Behandlung ist individuell und richtet sich nach dem klinischen Bild der Patient*innen. Die Leitlinien beruhen v. a. auf Expert*innenmeinungen und sind weniger evidenzbasiert. Die Therapie wird multiprofessionell durch viele Fachrichtungen begleitet: Pneumologie, Kardiologie, Pädiatrie, HNO, Transplantationschirurgie, Mikrobiologie, Radiologie, Psychologie/ Psychotherapie Psychotherapie Psychotherapie, Rehabilitation und Sozialdienst.

Hauptziele der Therapie:
- Prävention und Behandlung aller Infektionen
- Verbesserung der mukoziliären Clearance in der Lunge Lunge Lunge: Anatomie und den Atemwegen
- Die Therapiemöglichkeiten basieren auf den Erfahrungen bei der Behandlung der zystischen Fibrose und anderer Formen der Bronchiektasien.
Monitoring:
- Enge und kontinuierliche Überwachung
- Eine ärztliche Vorstellung sollte alle 3–6 Monate erfolgen: Regelmäßige Spirometrie Spirometrie Lungenfunktionstests, mikrobiologische Untersuchungen und erwägen weiterer Diagnostik z. B. in der HNO oder Radiologie.
Die Behandlung richtet sich nach dem klinischen Verlauf des Patient*innen:
- Therapie der unteren Atemwege:
  - Regelmäßige Physiotherapie und körperliches Training
  - Impfung Impfung Impfung gegen Influenza Influenza Influenzaviren/Influenza und Pneumokokken
  - Raucherentwöhnung
  - Inhalative und sekretolytische Therapie, bspw. mit hypertoner Kochsalzlösung
  - Antibiotische Therapie bei pulmonalen Exazerbationen:
    - Antibiotische Therapie unter Beachtung des Resistogramms
    - Bei Exazerbationen ohne Notwendigkeit der Hospitalisierung Anwendung oraler Breitbandantibiotika, bspw. Amoxicillin Amoxicillin Penicilline/ Clavulansäure Clavulansäure Cephalosporine
    - Bei schwerer Exazerbation oder fehlendem Ansprechen auf orale Antibiotika kann intravenöse antibiotische Therapie notwendig werden.
  - Antibiotische Dauertherapie:
    - Inhalation von Colistin oder Tobramycin, v. a. bei Besiedlung mit Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas aeruginosa
    - Ggf. Einsatz von Azithromycin zur Senkung der Exazerbationen
- Chiurgische Therapie von Bronchiektasien:
  - Sehr zurückhaltende Indikationsstellung: Eine Operation führt durch Entfernung auch gesunden Lungengewebes meist zu einer Verschlechterung der Lungenfunktion.
  - Lungenteilresektion als Ultima ratio bei konservativ nicht beherrschbaren Komplikationen
- Chronische Rhinosinusitis und Polyposis nasi et sinuum:
  - Nasale Kochsalzspülung
  - Intranasale Glukokortikoide Glukokortikoide Glukokortikoide bei Polyposis nasi et sinuum
  - Antibiotika bei Exazerbationen
  - Ggf. operative Therapie der Polypen
- Chronische seröse Otitis media:
  - Kann zu Hörverlust führen
  - Erwägen einer Paukendrainage.
- Männliche Infertilität: Erwägen einer In-vitro-Fertilisation In-vitro-Fertilisation Unfruchtbarkeit (Kinderwunschzentrum)
Respiratorische Insuffizienz im Endstadium:
- Beidseitige Lungentransplantation Lungentransplantation Organtransplantation
- Im Falle eines Situs inversus: Herz-Lungen-Transplantation

Prognose

Die Patient*innen haben im Allgemeinen eine normale Lebenserwartung.
Langsamerer Rückgang der Lungenfunktion als bei Mukoviszidose Mukoviszidose Mukoviszidose (Zystische Fibrose)
Rezidivierende und chronische Infektionen können die Fähigkeit, Vollzeit zu arbeiten, beeinträchtigen.

Differenzialdiagnosen

Mukoviszidose Mukoviszidose Mukoviszidose (Zystische Fibrose): eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im CFTR-Gen verursacht wird und zu einer Fehlfunktion der Chloridkanäle führt. Die defekten Chloridkanäle führen zu hyperviskösem Schleim und einem Sekretstau. Mukoviszidose Mukoviszidose Mukoviszidose (Zystische Fibrose) äußert sich in der Regel durch wiederkehrende Atemwegsinfektionen, Pankreasinsuffizienz und Gedeihstörungen. Die Diagnostik erfolgt durch einen Schweißtest, der die Chloridionen-Konzentration misst, gefolgt von einer genetischen Untersuchung. Mukoviszidose Mukoviszidose Mukoviszidose (Zystische Fibrose) hat eine schlechtere Prognose als die PCD.
IgG-Subklassenmangel: Abnahme einer oder mehrerer Subklassen von IgG-Antikörpern bei normalen Konzentrationen der anderen Immunglobuline Immunglobuline Immunglobuline. Die Patient*innen sind oft asymptomatisch, können aber rezidivierende Infektionen der Ohren, Bronchien, Nasennebenhöhlen Nasennebenhöhlen Nasennebenhöhlen und der Lunge Lunge Lunge: Anatomie haben. Aktuelle Impfungen und Antibiotika sind Teil der Behandlung. Eine Immunglobulintherapie ist eine Option, wenn die anfängliche Behandlung nicht zur Kontrolle der Infektionen führt.
Granulomatose mit Polyangiitis Granulomatose mit Polyangiitis Granulomatose mit Polyangiitis: eine Form der Vaskulitis, die zu einer Schädigung verschiedener Organsysteme führt, insbesondere der Nieren Nieren Niere und der Atemwege. Die Granulomatose mit Polyangiitis Granulomatose mit Polyangiitis Granulomatose mit Polyangiitis kann zu konstitutionellen Symptomen, chronischen Infektionen der oberen Atemwege, Nasenbluten, Ohrenschmerzen, Hämoptysen und/oder Hämaturie führen. Bei den Patient*innen kann es zu Nierenversagen kommen. Die Patient*innen mit einer Granulomatose mit Polyangiitis Granulomatose mit Polyangiitis Granulomatose mit Polyangiitis weisen erhöhte cANCA-Werte auf. Sie werden mit Kortikosteroiden und einem Immunsuppressivum behandelt.

Quellen

Bergström, S. (2021). Primary ciliary dyskinesia (immotile-cilia syndrome). https://www.uptodate.com/contents/primary-ciliary-dyskinesia-immotile-cilia-syndrome (Zugriff am 02.03.2020)
Husain, A. (2021). The Lung. In Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders.
MedlinePlus (2020). Primary ciliary dyskinesia. https://medlineplus.gov/genetics/condition/primary-ciliary-dyskinesia/ (Zugriff am 02.03.2020)
National Heart, Lung, and Blood Institute. Primary Ciliary Dyskinesia. https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/primary-ciliary-dyskinesia (Zugriff am 02.03.2020)
National Organization for Rare Disorders (2020). Primary Ciliary Dyskinesia. https://rarediseases.org/rare-diseases/primary-ciliary-dyskinesia/ (Zugriff am 02.03.2020)
Raidt J, Brillault J, Brinkmann F, et al. Management der Primären Ciliären Dyskinesie [Management of Primary Ciliary Dyskinesia]. Pneumologie. 2020;74(11):750-765. doi:10.1055/a-1235-1520
Ahrens, P. Die primäre ziliäre Dyskinesie. Pneumologe 9, 217–230 (2012). https://doi.org/10.1007/s10405-012-0583-1