Krebs gehört zu den gefürchtetsten Volkskrankheiten weltweit. Der Krankheitsbeginn verläuft oft schleichend und ist initial symptomlos. Die besten Therapieerfolge bedingen eine frühzeitige Diagnostik der Erkrankung. Doch das Rennen gegen die Zeit verlieren pro Jahr circa 225.000 Menschen weltweit. Tumormarker im Blut – eine Art Alarmsignal des Organismus? Ist eine regelmäßige Blutuntersuchung die beste Prophylaxe gegen Krebs? Erfahren Sie mehr zu diesem Thema in diesem Artikel.
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Basal Cell Carcinoma

Bild: “Basal Cell Carcinoma” von philschatz. Lizenz: CC BY 4.0


Definition von Tumormarkern

Unter dem Begriff Tumormarker werden in der Medizin Substanzen oder zelluläre Veränderungen verstanden, welche durch eine qualitative und quantitative Analyse Aussagen über das Vorliegen, den Verlauf oder die Prognose von bösartigen malignen Tumoren geben können. Bei den Substanzen handelt es sich um Eiweiße mit Kohlenhydrat oder Lipidanteil, Enzyme, Antigene oder Hormone.

Einteilung der Tumormarker

Es kann eine Unterscheidung in zelluläre und humorale Tumormarker vorgenommen werden. Zelluläre Tumormarker sind beispielsweise membranständige Tumorantigene, Rezeptoren für wachstumsfördernde Substanzen und Zellmarker, die auf eine vermehrte Expression von Onkogenen und ein monoklonales Zellwachstum hindeuten. Der Nachweis erfolgt histologisch am Tumorgewebe, welches durch eine Biopsie gewonnen wird.

Humorale Tumormarker werden vom Organismus als Reaktion auf einen Tumor gebildet. Diese Substanzen kommen gegenüber physiologischen Bedingungen in Körperflüssigkeiten wie dem Blut, Urin in erhöhter Konzentration vor. Humorale Tumormarker werden vom Tumorgewebe selbst synthetisiert und sezerniert oder durch Tumorzerfall freigesetzt. Als labordiagnostisches Hilfsmittel zur Tumorerkennung werden folgende Anforderungen an den idealen humoralen oder zellulären Tumormarker gestellt:

  1. 100 %-ige Unterscheidung gesunder von Tumorerkrankten
  2. Erfassung aller Tumorpatienten, möglichst bereits in einem frühen Stadium
  3. Organspezifität, Aussage über Lokalisation des Tumors
  4. Korrelation mit Tumorstadien
  5. Anzeige aller Veränderungen beim Patienten unter Therapie und
  6. Prognostische Aussagekraft

Eine weitere Einteilungsmöglichkeit ist die Einteilung in biosynthetisch aberrierende Vorstufen normaler Antigene z.B. Blutgruppensubstanzen wie CA 19-9, ektipisch gebildete normale Antigene z.B. Hormone wie β-HCG, Enzyme wie PSA und NSE, ontogenetisch alte reaktivierte Antigene (onkofetale Antigene) z.B. AFP und CEA, hybridom-definierte Muzinsubstanzen wie MUC-1Antigene, Zytokeratine wie CYFRA21-1 und noch andere kleinere Gruppen.

Epidemiologie maligner Erkrankungen

Laut einem Bericht der deutschen Krebshilfe erkranken in Deutschland jedes Jahr rund 500.000 Menschen neu an Krebs, rund 224.000 Menschen sterben jährlich daran. 1.800 Kinder und Jugendliche unter 15 Jahren trifft jedes Jahr die Diagnose Krebs. Bei Männern ist der Prostatakrebs die häufigste Form der Krebserkrankung und die dritthäufigste Todesursache. Die Neuerkrankungen sind in den letzten Jahren kontinuierlich gestiegen und werden auf 70.000 geschätzt.

Der Brustkrebs gilt mit schätzungsweise 75.000 Neuerkrankungen pro Jahr als die häufigste Krebserkrankung bei der Frau. Bei den Kindern unter 15 Jahre beträgt die Leukämie rund 60 % aller Krebserkrankungen. Nach den Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist die Tumorerkrankung in den Industrieländern die zweithäufigste Todesursache. Statistisch gesehen erleidet jeder dritte Mensch in der westlichen Welt eine Tumorerkrankung in seinem Leben. Für jeden 4. Mensch gilt dies als Todesursache.

Tumorpathologie

Stages of Mitosis and Cytokinesis

Bild: “Stages of Mitosis and Cytokinesis” von philschatz. Lizenz: CC BY 4.0

Jeder Tumor beginnt als umschriebene Läsion einer einzelnen Zelle (Monoklonität). Beim Mensch und Tier können chemische, virale und physikalische Noxen mutagene Wirkungen auslösen. Normale Zellen hören auf zu proliferieren, sobald sie sich berühren (Kontaktinhibition). Durch Zelladhäsionsmoleküle verbinden sie sich miteinander, kommunizieren mit ihnen und bauen ein gesundes Gewebemuster auf.

Basal Cell Carcinoma

Bild: “Basal Cell Carcinoma” von philschatz. Lizenz: CC BY 4.0

Tumorzellen hingegen haben durch die Noxen ein mutiertes verändertes Genom. Die Differenzierungsmerkmale sind verändert, sodass die Zell-Zell-Kommunikation zwischen ihnen gestört ist und für sie beispielsweise keine Wachstumskontrolle mehr gewährleistet ist. Sie werden nicht mehr zusammengehalten und in der Proliferation begrenzt, sodass für sie kein Grund mehr besteht weiterhin im Zellverband zu bleiben.

Tumorzellen sind gekennzeichnet durch eine fehlende Sesshaftigkeit. Die ursprüngliche Zellgruppe „verwildert“, verändert ihre Morphologie und vermehrt sich wie Unkraut.

Kaposis Sacroma Lesions

Bild: “Kaposis Sacroma Lesions” von philschatz. Lizenz: CC BY 4.0

Dabei ersticken sie förmlich umliegende gesunde Zellen und sich selbst teilweise ebenfalls. Diese Eigenschaft wird als destruktiv-asozial bezeichnet. Diese Gewebeneubildung erfolgt infolge autonomer, progressiver und überschießender Proliferation von Zellen. Verantwortlich dafür sind aktivierte wachstumsinduzierende Gene (Onkogene) und ineffektive wachstumshemmende Gene (Tumorsuppressorgene).

Zudem liegt ein genetischer Defekt im Apoptoseprogramm vor. Durch die Genomschäden ist die Expression von regulatorischen Genen, die das Wachstum betreffen, erloschen. Die ungebremste Zellteilung wird auch Immortalisierung oder Wachstumsanarchie genannt. Zu den beteiligten Genen gehören die Hauptkontrollgene (Hox-Gene), GF-Gene (Dauerproliferation) und die oben genannten Onkogene und Suppressorgene.

Das veränderte Gewebemuster und die entfremdeten Tumorzellen werden vom Immunsystem meistens nicht als „fremd“ erkannt und werden demzufolge auch nicht ausgerottet. Defekte Differenzierungsgene haben zur Ausbildung falscher „Selbst-Merkmale“ geführt und führen so die Immunabwehr in die Irre, welche die fremd gewordenen Tumorzellen schlicht weg übersieht (Entfremdung).

Finden Tumorzellen außerhalb ihres Ursprungsgebietes neuen geweblichen Untergrund, der ihnen zusagt, sprießen sie auch in andere Organe aus. Dieser als Metastasierung bezeichnete Prozess ist wohl der gefürchtetste Prozess einer Tumorerkrankung, da nun eine Eingrenzung des erkrankten Zellgebietes nicht mehr möglich ist und überall Brandherde im Organismus vorliegen, die gleichzeitig therapiert werden müssen.

Die Zellabsiedlung erfolgt meistens auf dem Lymph- oder dem Blutweg. Die Aktivierung von Mobilitätsfaktoren begünstigt eine Metastasierung. Der Prozess wird als Zellvagabundismus bezeichnet.

Merke: Eine Tumorerkrankung zeichnet sich durch folgende Vorgänge aus: Wachstumsanarchie, Immortalisierung, fehlende Sesshaftigkeit, Entfremdung und Zellvagabundismus.

Squamous Cell Carcinoma

Bild: “ Squamous Cell Carcinoma” von philschatz. Lizenz: CC BY 4.0

Merke: „Tumor“ bedeutet jede umschriebene Volumenzunahme eines Gewebes. Je nach Verhalten (Dignität) unterscheidet man gutartige benigne von bösartig malignen Tumoren. Die Morphologie eines Tumors kann histologisch durch eine Biopsie untersucht werden und lässt Rückschlüsse auf seine Herkunft und sein biologisches Verhalten zu.

Melanoma

Bild: “Melanoma” von philschatz. Lizenz: CC BY 4.

Klinische Bedeutung

Der Nachweis von Tumormarkern im Blut als Screening zur Erfassung maligner Erkrankungen ist in der Regel nicht geeignet. Dieses wird an folgendem Beispiel deutlich: Beim Fahrradfahren oder Abtasten der Prostata wird die Drüse gereizt. In der Folge wird in der Prostata und den periurethralen Drüsen das PSA vermehrt gebildet und sezerniert. Der Anstieg des PSA Wertes im Blut kann demnach viele Prozesse, die an der Prostata ablaufen, wiederspiegeln:

  • eine Größenzunahme der Prostata (Hyperplasie),
  • eine entzündliche (Prostatitis)
  • oder neoplastische Veränderung

Das Signal für die Zellen, die Produktion des prostataspezifischen Antigens (PSA) anzutreiben und zu steigern, verursacht bei einer Blutuntersuchung demnach erhöhte Werte des PSA, die jedoch offensichtlich keinesfalls nur auf einen Tumor oder gar einer malignen Erkrankung zurückzuführen sind.

Dieses Beispiel soll zeigen, dass die Tumormarker, bis auf wenige Ausnahmen, nicht als primär diagnostisches Hilfsmittel zur Diagnose eines malignen Tumors herangezogen werden können. Auch gutartige Tumore, deren Zellmassen proliferieren, bilden vermehrt diese Marker und müssen noch lange nicht gefährlich sein. Andererseits können auch normale Markerkonzentrationen messbar sein, trotz einer unter Umständen ernsthaften Erkrankung.

Zusammengefasst bedeutet das: Tumormarker können keine spezifischen Aussagen treffen, ob und in welchem Organ sich gerade ein maligner Tumor bildet oder persistiert. Die Diagnose der Tumorlokalisation ist ungenau. Erhöhte Werte im Blut können auch aus anderen Prozessen im Körper resultieren und sind daher fast ausschließlich nicht zur primären Diagnostik geeignet.

Ausnahmen bilden AFP, HCG und PSA. Das alpha-Fetoprotein kann zum Screening bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines hepatocellulären Carcinoms genutzt werden. Also beispielsweise Patienten mit ethyltoxischer Leberzirrhose oder Hepatitis C. Auch HCG wird zum Screening von Keimzelltumoren bei Patienten mit Risikoprofil genutzt. Der PSA-Wert wird mitlerweile sogar beim Check-Up ab dem 50. Lebensjahr beim Hausarzt als individuelle Gesundheitsleistung angeboten und dient der Früherkennung von Prostata-Carcinomen.

Merke: Ergebnisse im Referenzbereich schließen einen Tumor nicht aus, da ein Markeranstieg im Blut trotz Tumor, besonders im Frühstadium, fehlen kann (mangelnde Sensitivität). Auch gutartige beninge Erkrankungen erhöhen die Markerkonzentration im Blut, sind aber ungefährlich (mangelnde Spezifität)!

Tumorerkrankungen mit ihren Referenzbereichen und Tumormarkern

CEA Karzinoembryonales Antigen Verlauf und Therapiekontrolle beim kolorektalen Ca, Mamma-Ca, Lungen-Ca 3,4 μg/l
AFP Alpha-Fetoprotein Gravidität, Frühentdeckung, Diagnostik und Verlauf beim primären Leberkarzinom, Staging bei Keimzell-Ca 9 lU/ml
CA 19-9 Carboanhydrate Antigen 19/9 oder Cancer Antigen 19/9 Diagnostik, Verlaufs- und Therapiekontrolle Pankreas-Ca, cholangiozell. Ca bis 37 lU/ml
CA 72-4 Cancer Antigen 72-4 Magen bis 4 lU/ml
CA 125 Cancer Antigen 125 Diagnostik, Verlaufs- und Therapiekontrolle beim Ovarial-Ca bis 35 lU/ml
CA 15-3 Cancer Antigen 15-3 Verlaufs- und Therapiekontrolle beim Mamma-Ca bis 25 lU/ml
NSE Neuronenspezifische Enolase Diagnostik, Verlaufs- und Therapiekontrolle beim kleinzelligen Lungen-Ca, Neuroblastom und Apudom (Insulinom, Phäochromozytom, Karzinoid) Serum: bis 18,3 g/lLiquor: 3-20 g/l
SCC Squamous-Cell-Carcinoma-Antigen (Plattenepithelkarzinomantigen) Verlaufs- und Therapiekontrolle bei Plattenepithel-Ca von Zervix, Ösophagus, Lunge, Kopf, Mund und Hals  bis 1,5 μg/l
CYFRA 21-1 Cytokeratin 19 Fragment Diagnostik, Verlaufs- und Therapiekontrolle beim nicht kleinzelliger Bronchial-Ca und HNO-Plattenepithel-Ca  2 μg/l
hCG humanes Choriongonadotropin Gravidität, Diagnostik, Staging, Verlaufs- und Therapiekontrolle bei nicht seminomatösen  Keimzelltumor, testikulären oder plazentaren Chorionkarzinom, Blasenmolen, Seminomen Männer: bis 45 Jahre: bis 2 U/l Frauen: bis 45 Jahre: bis 3 U/l ab dem 45. Jahr beide bis 7 U/l
S100 saures Protein Therapiekontrolle beim malignen Melanom <0,1ng/ml

 

PSA Prostataspezifisches Antigen Prostatahyperplasie, Prostatatumor, entzündliche Erkrankungen, nach rektaler Austastung Männer bis 40 Jahre: 1,4 μg/l bis 60 Jahre: 3,1 μg/l bis 70 Jahre: 4,1 μg/l bis 120 Jahre: 4,4 μg/l
 HTG Thyreoglobulin Schilddrüse, follikulär und papillär
 HCT humanes Calcitonin Schilddrüse, medullär
Calcitonin Diagnostik, Verlaufs- und Therapiekontrolle beim C-Zelltumor und medulläres Schilddrüsenkarzinom Männer bis 18,2 ng/l Frauen bis 11,5 ng/l
 ß2-Mikroglobulin Multiples Myelom, Lymphome, Leukämie 0,6 – 2,45 mg/l Erhöhter Wert bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bewertung der Änderung im Zeitverlauf

Die Aktivität des Tumors kann gut mit Tumormarkern festgestellt werden. Als Verlaufsparameter unter einer Therapie sind die Werte zwar weiterhin nur Anhaltspunkte und geben keine 100 %-ige Sicherheit, können aber gute Aussagen bezüglich des Therapieerfolges geben. Fällt eine der untersuchten Markerkonzentrationen unter 50 % der biologischen Halbwertszeit des Markers, spricht dies für eine Remission, also einem temporären oder dauerhaften Nachlassen der Erkrankung. Diese Situation tritt post-operativ ein.

Eine konstante Tumorpersistenz oder ein weiterer Anstieg um mehr als 25 % sprechen für eine stabile Erkrankung. Ein Anstieg der Markerkonzentration nach vorheriger Therapie und Normalisierung der Werte spricht für ein Rezidiv mit Indikation einer erneuten Diagnostik.

Zu beachten ist, dass nicht der Wert isoliert alleine, sondern der Patient als Ganzes inklusive aller diagnostischen Maßnahmen behandelt werden muss. In 50 % aller Tumorerkrankungen geht der Tumormarkeranstieg der bildgebenden Diagnostik voraus. Das heißt, dass zuerst im Blut und danach beispielsweise röntgenologisch sichtbar, ein Tumor festzustellen ist.

Merke: Die diagnostische Treffsicherheit ist bei den Laboruntersuchungen der Tumormarker gering. Dafür lassen sich der Verlauf der Krankheit und der Erfolg der Therapie ohne Belastung für den Patienten kontrollieren.

Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit als unspezifische Diagnostik

Die Blutkörperchenkungsgeschwindigkeit (BSG) ist definiert als die Geschwindigkeit der Trennung der geformten Blutbestandteile vom Plasma im Schwerefeld der Erde bei ungerinnbar gemachtem Blut. Das Verfahren erfolgt nach der Methode von Westergren, bei der man die Höhe der Plasmaschicht über den Blutzellen abliest. Der Normwert bei Männern liegt bei 3 – 8 mm in einer Stunde, der Normwert für Frauen liegt bei 6 – 11 mm pro Stunde.

Die Senkungsgeschwindigkeit ist abhängig von der Zahl der Erythrozyten (Hämatokrit) und der Form und Aggregation von Erythrozyten. Je mehr Erythrozyten vorhanden sind, desto größer ist die Reibung und Behinderung untereinander und desto langsamer sinken sie zu Boden.

Da Frauen generell einen niedrigeren Hämatokrit (42 %) als Männer (47 %) haben, ist die BSG dementsprechend erhöht. Die Erythrozyten sinken schneller. Des Weiteren haben Veränderungen der Plasmaprotein-Zusammensetzung, Wärme, Kälte oder Verunreinigungen einen Einfluss auf die BSG, der hier aber nicht näher erläutert werden soll.

Von Bedeutung ist allerdings, dass eine Erhöhung der BSG auch bei Entzündungen, Immunreaktionen und Tumoren zu erwarten ist. Doch neben der Tumormarkerkonzentration kann auch die BSG  leider nur als unspezifischer Suchtest für entzündliche und maligne Erkrankungen dienen.

Merke: Bei Tumoren beschleunigt sich die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit im antikoagulierten Blut!

Tumorprophylaxe und bildgebende Diagnostik

CT Scan

Bild: “CT-Scan” von Berto1286. Lizenz: Public Domain.

Die Onkologie gliedert den Bereich der Krebsprävention in drei Bereiche: primäre Prävention (Krankheitsverhütung), sekundäre Prävention (Krankheitsfrüherfassung) und tertiäre Prävention (Rückfallprophylaxe). Bildgebende Verfahren können in allen drei Bereichen dienlich sein. Sie dürfen und können aber die histologische Sicherung eines malignen Tumors nicht ersetzen.

In jedem Fall muss eine ganzheitliche Behandlung mit Berücksichtigung der Tumormarkerveränderung, der bildgebenden Diagnostik und der Gewebsentnahme (Biopsie) erfolgen.

Der bildgebende diagnostische Untersuchungsgang beginnt mit nichtinvasiven Verfahren. Erst bei begründetem Verdacht folgen Computertomographien (CT), Magnetresonanztomographien (MRT), digitale Subtraktionsangiographien (DSA) und Positronen-Emissions-Tomographien (PET).

Weiterführender Link:

Sehen Sie sich auch weitere Informationen und Details zum Thema Tumorpathologie an: https://www.lecturio.de/magazin/tumorpathologie/

Beliebte Prüfungsfragen zu Tumormarkern

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellen.

1. Welche Aussage ist richtig? Tumormarker…

  1. …bestehen biochemisch aus Kohlenhydraten.
  2. …kommen nur bei malignen Erkrankungen vor.
  3. …werden von Krebszellen synthetisiert.
  4. …sind nur zu Beginn der Tumorerkrankung nachweisbar.
  5. …sind organspezifisch.

2. Welche Aussage ist nicht richtig?

  1. Chemische Noxen sind potenziell mutagen.
  2. Unter humoralen Tumormarkern werden membranständige Tumorantigene verstanden.
  3. Tumormarker dienen hauptsächlich nicht der primären Diagnostik.
  4. Testergebnisse im Referenzbereich schließen dennoch einen Tumor nicht aus.
  5. Ein Anstieg der Markerkonzentration nach vorangegangener Therapie spricht für ein Rezidiv.

3. Welche Aussage stimmt?

  1. In 50 % aller Fälle geht der Tumormarkeranstieg einer radiologischen Diagnostik voraus.
  2. In 25 % aller Fälle geht der Tumormarkeranstieg einer radiologischen Diagnostik voraus.
  3. In 70 %  aller Fälle geht der Tumormarkeranstieg einer radiologischen Diagnostik voraus.
  4. Die bildgebende Diagnostik ist nur beim Mammakarzinom einzusetzen.
  5. Zur Tumordiagnostik dient nur ein Magnetresonanztomograph.



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