Der Calcium- und Eisenstoffwechsel ist für den Menschen von essentieller Bedeutung. Auf der einen Seite ist Calcium wichtig für die Knochen- und Zahnstabilität, auf der anderen Seite spielt Calcium eine sehr wichtige Rolle für die Erregbarkeit von Zellen des menschlichen Körpers. Eisen ist das vielleicht bekannteste Spurenelement des Menschen. Dabei ist es vor allem für den Sauerstofftransport im Hämo- und Myglobin wichtig, darüber hinaus kommt es in einigen Enzymen vor. Kenntnis des Stoffwechsels der beiden Substanzen ist für Mediziner von außerordentlicher Bedeutung, da die Ursache von Erkrankungen in diesen Stoffwechselwegen liegen kann.
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Calciumstoffwechsel

Calcium

Calcium ist das häufigste im Menschen vorkommende Mineral, etwa 1-1,5 kg trägt jeder Mensch in seinem Körper. Etwa 99 % davon sind in den Knochen als Calciumphosphat gespeichert. Dieses dient als Reservoir, um Schwankungen im Serum-Ca2+-Spiegel auszugleichen. Das Ca2+ im Serum ist zu 46 % an Proteine und zu etwa 6 % an Phosphat gebunden. Biologisch wirksam sind nur die übrigen 48 %, darum ist bei der Beurteilung des Serum-Ca2+ immer auch die Serumeiweißkonzentration zu beachten.

Der Ca2+-Spiegel unterliegt einer sehr genauen Regulierung, da bereits kleine Schwankungen große Auswirkungen auf die Erregbarkeit der Körperzellen haben können. So sorgen bereits kleinere Steigerungen des Ca2+-Spiegels für eine Stabilisierung der Zellmembran, d. h. die Erregungsschwelle steigt an. Im Gegensatz dazu kann die Erregungsschwelle durch niedrige Ca2+-Spiegel soweit gesenkt werden, dass tetanische Krämpfe auftreten.

Der Normalwert liegt zwischen 2,5 und 2,6 mmol/l Blut, wobei erst unter 2,2 mmol/l und über 2,65 mmol/l von einer Erkrankung ausgegangen wird. Der tägliche Bedarf eines Erwachsenen liegt bei ca. 0,8 g/Tag, der von Schwangeren oder Kindern ist etwa zweimal so hoch. Vom aufgenommenen Calcium werden lediglich 30 % im Darm resorbiert, während der Rest mit dem Stuhl ausgeschieden wird.

Parathormon

An der Regulierung des Calciumstoffwechsels sind mehrere Hormone beteiligt, das erste davon ist das Parathormon (PTH). Es wird in den vier paarig angelegten Nebenschilddrüsen (Epithelkörperchen) gebildet und erhöht den Ca2+-Serumspiegel (Merke: Parathormon stellt Ca2+ parat).

Dies gelingt dem PTH einerseits über die Aktivierung der Osteoklasten im Knochen, die Calcium und Phosphat aus dem Knochen mobilisieren. Andererseits steigert das PTH die Reabsorption von Ca2+ in der Niere, während es die Reabsorption des Phosphats herunterfährt.

Neben diesen beiden eher direkten Regulationen greift PTH auch noch an anderer Stelle in den Calciumstoffwechsel ein. So steigert es die Aktivität des Enzyms 1α-Hydroxylase, das die letzte Hydroxylierung von 25(OH)-Vitamin D3 zu 1α,25(OH)2-Vitamin D3, wobei es sich um die aktive Form des Vitamins (Calcitriol) handelt, katalysiert. Calcitriol fördert dann die Aufnahme von Ca2+ auch im Darm.

Sowohl Ca2+ als auch Calcitriol hemmen, im Sinne einer negativen Rückkopplung, die Bildung von PTH.

Calcitonin

Calcitonin wird von den sogenannten C-Zellen der Schilddrüse gebildet. Im Grunde genommen ist das Calcitonin der Gegenspieler des PTH. Demzufolge hemmt es die Osteoklastenaktivität im Knochen und reduziert folglich die Ca2+– und Phosphatfreisetzung. Gleichzeitig reduziert es die Reabsorption von Ca2+ und Phosphat in der Niere.

Gleichsinnig wirkt es jedoch im Bezug auf die Calcitriolbildung in der Niere, auch Calcitonin steigert diese.
Der Reiz zur Calcitoninausschüttung ist der kurzzeitige Anstieg des Serum-Ca2+-Spiegels. Bei längerfristig erhöhtem Ca2+-Spiegel normalisiert sich die Calcitoninsekretion allerdings wieder. Insgesamt ist die Bedeutung des Calcitonins für den Ca2+-Haushalt eher gering, da selbst nach Entfernung der Schilddrüse der Ca2+-Spiegel unverändert bleibt.

Calciferole

Das letzte, am Calciumstoffwechsel beteiligte Hormon ist das Calcitriol (Vitamin-D-Hormon, 1,25 Dihydroxycholecalziferol), das der Körper selbst über Vitamin D aus Cholesterin synthetisiert. Die Schritte der Synthese laufen in der Leber (Cholesterin zu 7-Dehydrocholesterin), der Haut (7-Dehydrocholesterin zu Cholecalciferol), wieder der Leber (Cholecalciferol zu 25-Hydroxycholecalciferol) und schließlich der Niere (25-Hydroxycholecalciferol zu 1,25-Dihydroxycholecalciferol) ab.

Das Endprodukt, das auch Calcitriol genannt wird, hat einen lipophilen Charakter und wirkt daher über intrazelluläre Rezeptoren mit Zinkfingerdomäne. Es vermittelt im Knochen eine Aktivitätssteigerung der Osteoblasten, was den Einbau von Calcium und Phosphat zur Folge hat. In der Niere sorgt die aktive Form des Cholecalciferol für eine vermehrte Reabsorption von Calcium und Phosphat. Des Weiteren steigert Calcitriol die Resorption von Ca2+ und Phosphat im Darm, dies geschieht über die Induktion von Genen für die Ca2+-ATPase und das Ca2+-bindende Protein Calbindin.

Reguliert wird die Calcitriolbildung durch einen klassischen Rückkopplungsmechanismus. So hemmen erhöhte Ca2+-Serumspiegel die Calcitriolbildung, während erniedrigte Ca2+-Serumspiegel die Calcitriolbildung fördern. Außerdem hemmt das Endprodukt seine Bildung selbst (negatives Feedback). Diese Regulierungen greifen alle an der 1α-Hydroxylase an. Calcitriol hemmt außerdem die PTH-Freisetzung.

Insgesamt erhöhen sich durch Calcitriol die Ca2+– und Phosphat-Serumspiegel, wenngleich der Knochen eher auf- als abgebaut wird.

Eisenstoffwechsel

Funktion und Verteilung

Eisen ist das vielleicht bekannteste und eines der wichtigsten Spurenelemente des menschlichen Körpers. Der Bestand an Eisen liegt bei einem Erwachsenen zwischen 3-5 g, wovon etwa 70 % im Hämo- und Myoglobin und 20 % als Depot (Ferritin, Hämosiderin) gebunden sind. Die restlichen 10 % entfallen auf Nicht-Häm-Enzyme (knapp 10 %) und weniger als 1 % auf Hämenzyme, Eisen-Schwefel-Cluster und Transporteisen (Transferrin).

Der durchschnittliche Tagesbedarf liegt bei 10 mg. Je nach aktuellem Eisenbedarf werden von dem oral zugeführten Eisen nur zwischen 10 und 40 % sekundär aktiv, über einen H+-Fe2+-Ko-Transporter (DMT1), resorbiert. Wichtig ist, dass nur zweiwertiges Eisen aufgenommen werden kann, weshalb Vitamin C oder eine Ferrireduktase Fe3+ zu Fe2+ umwandeln muss.

Nachdem das Eisen an der basolateralen Seite der Mukosazellen über Ferroportin (IREG) an das Blut abgegeben wurde bindet es an Apotransferrin (Apotransferrin + Eisen = Transferrin). Für nicht benötigtes Eisen stehen die beiden oben erwähnten Speicherformen zur Verfügung. Zur Speicherung im Ferritin (Apoferritin + Eisen) muss das Fe2+ allerdings wieder zu Fe3+ oxidiert werden. Das geschieht im Zytosol von Leber-, Knochenmark- und Milzzellen durch Caeruloplasmin. Die zweite Speicherform des Eisens ist Eisenhydroxid im Hämosiderin.

Die Regulation des Eisenstoffwechsels geschieht in erster Linie auf der Ebene der Translation des Transferrinrezeptors (TfR), des Apoferritins und der δ-Aminolävulinsäure-(δ-ALA-)synthase. Sie basiert auf dem Iron-Response-Binding-Element-Bindungsprotein (IRE-BP), das als intrazellulärer Eisensensor dient und die Translation der genannten Proteine beeinflusst.

Niedrige Eisenkonzentrationen haben zur Folge, dass das IRE-BP an das Iron-Response-Element (IRE) der mRNA der drei Proteine bindet. Der Abbau der TfR-mRNA wird gehemmt, sodass mehr Eisen aufgenommen werden kann. Gleichzeitig wird die Translation der Apoferritin- und δ-ALA-Synthase-mRNA gehemmt, was zur Folge hat, dass weniger Eisen in Form von Ferritin gespeichert und in Hämoglobin eingebaut wird.

Erhöhte Eisenspiegel sorgen dafür, dass das IRE-BP Eisen in Form von 4Fe-4S-Cluster bindet und so seine mRNA-Bindungskapazität verliert. Die TfR-mRNA wird abgebaut, während die Translation der Apoferritin- und δ-ALA-Synthase-mRNA gefördert wird.

Die wichtigste Funktion des Eisens im menschlichen Körper besteht im Transport von Sauerstoff im Hämo- bzw. Myoglobin. Des Weiteren spielt Eisen im Immun- und Nervensystem, sowie Haut, Haaren, Nägeln und dem Stoffwechsel eine wichtige Rolle.

Synthese des Häm-Moleküls

Die Synthese des Hämoglobins findet vor allem im Knochenmark und verschiedenen Vorläuferzellen der Erythrozyten statt. Das Häm stellt dabei den Porphyrin-Teil des Hämoglobins dar, während es sich bei dem „-globin“ um den Protein-Teil handelt. Ein Hämoglobin-Molekül besteht aus vier Globinketten (2α- und 2ß-Ketten) und vier Häm- bzw. Porphyrin-Molekülen. Das Grundgerüst des Porphyrins ist ein Ring aus vier Pyrrolringen, das Porphyrinogen, das noch weiter modifiziert wird, bis schließlich Porphyrin entsteht.

Die Schritte sind im Einzelnen:

  1. Succinyl-CoA und Glycin reagieren zu δ-Aminolävulinsäure (δ-ALS), das katalysierende Enzym ist die δ-ALA-Synthase, die zur Decarboxylierung Pyridoxalphosphat (PALP, Vitamin B6) benötigt. Bei der δ-ALA-Synthase handelt es sich um das Schlüsselenzym der Häm-Biosynthese, es wird durch ihr Endprodukt, das sowohl als allosterischer Inhibitor als auch auf Genebene wirkt, gehemmt. Diese erste Reaktion findet im Mitochondrium statt, von wo die entstandene δ-ALS nun ins Zytosol gelangt.
  1. Die δ-ALS-Dehydratase katalysiert die Kondensation von zwei ALS-Molekülen zu Porphobilinogen.
  1. Im Folgenden entsteht aus vier Molekülen Porphobilinogen, Uroporphyrinogen III.
  1. Das entstandene Uroporphyrinogen III wird anschließend zu Koproporphyrinogen III decarboxyliert.
  1. Koproporphyrinogen III geht nun zurück ins Mitochondrium und wird dort zu Protoporphyrinogen IX umgewandelt.
  1. Das Protoporphyrinogen IX wird nun noch zu Protoporphyrin IX oxidiert.
  1. Im letzten Schritt wird durch das Enzym Ferrochelatase das zweiwertige Eisenion eingebaut.

Häm-Abbau

Erythrozyten haben eine Lebensdauer von etwa 120 Tagen, anschließend muss der Körper das anfallende Hämoglobin entsorgen. Der Globin-Anteil wird in seine Aminosäuren aufgespalten, die in den Stoffwechsel eingeschleust werden.

Der Abbau des Häm beginnt im mononukleären Phagozytensystem (MPS) der Milz, wo der Ring des Häms durch die Cytochrom-P450-abhängige Häm-Oxygenase aufgespalten wird. Es werden Sauerstoff und NADPH/H+ benötigt.

Das Produkt dieser Reaktion ist das grüne Biliverdin, das von der Biliverdin-Reduktase mit Hilfe von NADPH/H+ zum orangefarbenen Bilirubin reduziert wird, sowie Kohlenstoffmonoxid (CO) und Eisen, das erneut in Hämoglobin eingebaut wird.

Das so entstandene Bilirubin wird, an Albumin gebunden (indirektes Bilirubin), in die Leber transportiert, wo es zweifach mit aktivierter Glukuronsäure (UDP-Glukuronsäure) gekoppelt wird. Das zuständige Enzym ist die Glukuronyl-Transferase, es entsteht Bilirubin-Diglukuronid. Dieses direkte, gut wasserlösliche Bilirubin wird nun über die Galle ausgeschieden.



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