Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Erkrankung des ersten und zweiten Motoneurons. Die Krankheit ist daher durch das gleichzeitige Auftreten von typischen Symptomen der unterschiedlichen Läsionshöhen gekennzeichnet, zum Beispiel ein Nebeneinander von schlaffen und spastischen Paresen. Die Diagnose wird klinisch gestellt. Es gibt derzeit keine kausale Therapiemöglichkeit, daher erfolgt die Behandlung rein supportiv und palliativ. Die Erkrankung verläuft progredient bis zum Tod durch respiratorische Insuffizienz.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Definition

Neurodegenerative Erkrankung, an der sowohl das erste als auch das zweite Motoneuron beteiligt sind
Fortschreitende Erkrankung, die zu Lähmungen und letztendlich zum Tod führt
Die Krankheit ist nicht heilbar.

Klassifikation

Sporadisch: keine weiteren bekannten Fälle der Krankheit innerhalb einer Familie
Familiäre ALS: Gehäuftes Auftreten der Krankheit innerhalb einer Familie

Epidemiologie

Häufigste progrediente Erkrankung der Motoneuronen
Ein Teil der Fälle wird autosomal-dominant vererbt.
Inzidenz: Etwa 3 pro 100.000 in Deutschland
Geschätzte Zahl Erkrankter in Deutschland: 6.000-8.000
Alter bei Beginn: 40-60 Jahre
Männer* > Frauen*

Risikofaktoren

Alter
Familiäre Vorbelastung
Rauchen

Ätiologie

Die Ursache der sporadischen ALS ist unbekannt. Es gibt jedoch mehrere Faktoren, die eine Rolle spielen können:

Instabilität der mutierten Superoxiddismutase Typ 1 (SOD1), die zu einer Toxizität durch freie Radikale führt
Mutationsbedingte Störungen von RNA-Processing, -Transport und -Stoffwechsel:
- C9ORF73
- TDP-43
- FUS
Entzündungsreaktionen
Beschleunigter Zelltod Zelltod Zellschäden und Zelltod
Erhöhte Glutamat-Konzentrationen
Familiäre Form assoziiert mit:
- C9ORF72-Mutation
- SOD1-Mutation

Pathophysiologie

Der genaue Entstehungsmechanismus der ALS ist unbekannt. Es scheint sowohl auf molekularer, als auch auf genetischer Ebene Pathways zu geben, die in Kombination eine Apoptose der ersten und zweiten Motoneurone verursachen.

Molekulare Ebene:
- Verminderte Aufnahme von Glutamat aus dem synaptischen Spalt verursacht Exzitotoxizität durch Glutamat
- Bedingt durch eine Funktionseinschränkung des exzitatorischen Aminosäure-Transporter 2 (EAAT2) auf Astrozyten
- Neurodegeneration vermittelt über Ca ²⁺-abhängige enzymatische Signalwege
Genetik Genetik Grundbegriffe der Genetik:
- Mutationen in folgenden Genen:
  - C9ORF72
  - TDP-43
  - FUS
  - SOD1
- Fehlregulation des RNA-Stoffwechsels durch Mutationen:
  - Abnorme Translation
  - Bildung intrazellulärer Aggregate in Neuronen Neuronen Nervensystem: Histologie
- Mutation im SOD1 -Gen:
  - Verursacht eine Dysfunktion der Mitochondrien
  - Vermehrt freie Radikale → oxidativer Stress
  - Weitere Akkumulation intrazellulärer Aggregate
  - Gestörter axonaler Transport
Aktivierung vom Mikrogliazellen:
- Sekretion proinflammatorischer Zytokine
- Zytokine tragen weiter zur Neurotoxizität bei

Pathophysiologischer Mechanismus von ALS — Theorien zur zellulären Pathophysiologie der ALS:
1. Die Exzitotoxizität von Glutamat induziert intrazelluläre neurodegenerative enzymatische Prozesse.
2. Die durch Mikrogliazellen vermittelte Aktivierung von Monozyten verursacht die Sekretion proinflammatorischer Zytokine.
3. Spezifische Genmutationen verursachen eine abnorme RNA-Translation, die zu einer intranukleären und zytoplasmatischen Proteinaggregation führt (4).
5. Es kommt zu einer mitochondrialen Dysfunktion, die es den Neuronen unmöglich macht, sich an oxidativen Stress anzupassen.
6. Intrazelluläre Aggregate beeinträchtigen den axonalen Transport.
7. Ein beeinträchtigter axonaler Transport führt zu einer ineffektiven Aktivierung der neuromuskulären Endplatte.
Bild von Lecturio.

Klinik

Anamnese

Betroffene berichten über:
- Muskelschwäche
- Krämpfe am frühen Morgen
- Ganginstabilität
- Fallneigung mit Stürzen
- Schwäche beim Gehen
- Steifigkeit der betroffenen Extremität(en)
- Koordinationsstörungen der betroffenen Extremität(en)
Schmerzen:
- Häufig aufgrund von Muskelspastik oder eingeschränkter Mobilität
- Traumatische Verletzungen durch Stürze sind ebenfalls eine häufige Schmerzursache.
Die durchschnittliche Zeit zwischen Auftreten der ersten Symptome und der Diagnose beträgt etwa 1 Jahr.

Körperliche Untersuchung

Beim üblichen natürlichen Krankheitsverlauf sind mit der Zeit immer mehr Muskelgruppen betroffen, beginnend mit einer asymmetrischen Verteilung der Paresen, später symmetrisch.

Neurologische Untersuchung

Simultanes Auftreten von Symptome einer Schädigung des ersten und des zweiten Motoneurons
Bei progressiver Bulbärparalyse (bulbäre Form):
- Sprechstörungen (z. B. Dysarthrie)
- Dysphagie Dysphagie Dysphagie und Sialorrhoe durch progrediente Schwäche der Kau- und Schlundmuskulatur mit Schluckstörung
Frontotemporale Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen (Frontallappendysfunktion):
- Frühe Verhaltensauffälligkeiten und Persönlichkeitsveränderungen
- Gewichtsverlust (Prädiktor für ein schlechtes Outcome)
- Beeinträchtigung exekutiver Funktionen
- pathologisches Lachen und Weinen (pseudobulbärer Affekt)
Obstipation Obstipation Obstipation durch Immobilität
Auftreten extrapyramidaler Symptome und Parkinsonismus möglich
Auf Schwäche folgt mit Fortschreiten der Krankheit Muskelatrophie.

**Tabelle: Symptome der Motoneuronenschädigung bei ALS**
Schädigung des 1. Motoneurons	Schädigung des 2. Motoneurons
Asymmetrische Paresen (frühestes Zeichen) kann beiden zugeschrieben werden.
Spastik Spastische Gangstörung Spontaner Klonus Hyperreflexie	Muskelatrophie Faszikulationen (gute Spezifität) Proximale Arm- und Beinparese Eingeschränkter Zehen- und/oder Hackengang Eingeschränktes Aufstehen vom Stuhl Steppergang Watschelnder Gang Hyporeflexie

Diagnostik

Die Diagnose wird klinisch gestellt, aber Labortests und Bildgebung werden in der Regel zum Ausschluss anderer Krankheiten durchgeführt.

Diagnosekriterien

Die spezifischen Kriterien für die Diagnose der ALS der World Federation of Neurology.

Einschlusskriterien:

Klinischer, elektrophysiologischer oder neuropathologischer Nachweis einer Degeneration des 1. Motoneurons
Klinischer, elektrophysiologischer oder neuropathologischer Nachweis einer Degeneration des 2. Motoneurons
Hinweise auf eine Ausbreitung oder Intensivierung der Symptome innerhalb einer Region oder auf andere Regionen

Ausschlusskriterien:

Elektrophysiologische oder histologische Hinweise auf andere Krankheitsprozesse, die die Degeneration des Motoneurons erklären könnten
Befunde in bildgebender Diagnostik für andere Krankheiten, die die beobachteten klinischen und elektrophysiologischen Symptome erklären könnten

Laboruntersuchungen

Wird verwendet, um andere Störungen auszuschließen und umfasst:

Großes Blutbild
Serum-CK-Konzentration
Elektrolyte Elektrolyte Elektrolyte:
- Kalzium Kalzium Elektrolyte
- Phosphat Phosphat Elektrolyte
- Magnesium Magnesium Elektrolyte
Lues-Serologie
HIV-Screening
ACE-Aktivität
HbA _1c -Spiegel
Schilddrüsenfunktionsparameter
Parathormon im Serum
Vitamin _B12 -Spiegel

Elektromyographie (EMG)

Der Nachweis einer akuten und chronischen Denervation und chronischen Reinnervation stützt die ALS-Diagnose.

Bildgebende Diagnostik ( MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT))

Wird hauptsächlich verwendet, um andere Krankheiten auszuschließen
Befunde im Zusammenhang mit ALS (T2-gewichtet):
- Verminderte Intensität des motorischen Kortex
- Hyperintense Läsionen der kortikospinalen Bahnen

Genetische Untersuchung

Nur sinnvoll bei Erkrankten mit positiver Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter
Die verfügbaren Gentests decken nur einen kleinen Bruchteil der ursächlichen Gene für ALS ab.
Insbesondere der C9ORF72-Genotyp kommt bei einem hohen Prozentsatz der Patient*innen mit sporadischer ALS vor.

Therapie

Keine kausale Behandlung. Die derzeit mögliche Behandlung ist supportiv.

Atemunterstützung

Die nichtinvasive Beatmung Nichtinvasive Beatmung Nicht-invasive Beatmung (NIV) (NIV) kommt infrage, bei Symptomen der chronischen Hypoventilation oder bei Hyperkapnie
Eine invasive Beatmung kann unter strenger Indikationsstellung, nach Betrachtung der individuellen Situation und Beachtung des Patient*innenwillens, in Betracht gezogen werden.

Medikamentöse Therapie

Die medizinische Therapie richtet sich nach der zugrunde liegenden Erkrankung und dem klinischen Erscheinungsbild.

Krankheitsmodifizierend:
- Riluzol wurde mit einem verbesserten Überleben (2–3 Monate) in Verbindung gebracht.
- Hat mehrere Angriffspunkte:
  - Blockade der präsynaptischen Freisetzung von Glutamat
  - Partielle Blockade postsynaptischer N -Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren
  - Blockade von Na⁺-Kanälen
Muskelkrämpfe und Spastiken:
- Ranazolin
- Antispastika
- Cannabinoide Cannabinoide Cannabinoide
Sialorrhoe:
- Anticholinergika Anticholinergika Anticholinergika (Atropin, Ipratropiumbromid, Amitryptilin)
- Incobotulinumtoxin-A-Injektionen
- ggf. Bestrahlung der Speicheldrüsen Speicheldrüsen Speicheldrüsen (Glandulae salivariae)
Dicker Bronchial-/Schleimsekret:
- Mukolytika
Schmerztherapie Schmerztherapie Schmerztherapie:
- Schmerzmedikation nach WHO-Stufenschema ( NSAIDs NSAIDs Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika, Opiate Opiate Opioid-Analgetika, Koanalgetika)
- Spezielle Matratzen, Kissen und Rollstühle können das Auftreten von Schmerzen verhindern.
Depression:
- Amitriptylin Amitriptylin Trizyklische Antidepressiva (TCA) ist ein trizyklisches Antidepressivum
- Kann gleichzeitig Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit Insomnie/Schlaflosigkeit, Sialorrhoe und pseudobulbären Affekt behandeln (anticholinerge Wirkung)

Nicht-medikamentöse Therapie

Ernährung:

Angemessene Nahrungsergänzung mit kalorienreichen Lebensmitteln
Eine perkutane Gastrostomie sollte bei fortschreitender Erkrankung in Betracht gezogen werden, um die Auswirkungen einer Dysphagie Dysphagie Dysphagie (z. B. Gewichtsverlust oder Aspiration) zu verringern.

Psychotherapie Psychotherapie Psychotherapie:

Beim Auftreten von Depressionen oder Angst, als Alternative oder in Kombination zur pharmakologischen Therapie

Physiotherapie, Ergotherapie und Kommunikationshilfen:

Das übergeordnete Ziel dieser Therapien ist es, Aktivitäten des täglichen Lebens möglichst lange zu ermöglichen. Dazu werden unterschiedliche Hilfsmittel verwendet, zum Beispiel ein Rollstuhl, Orthesen, Alphabettafeln oder elektronische Kommunikationshilfen.

Betreuung am Lebensende/palliative Versorgung

Der Patient*innenwille in Bezug auf lebensverlängernde Maßnahmen und Betreuung am Lebensende sollte in einer Patient*innenverfügung festgehalten werden, sobald die Diagnose gestellt wird (z. B. zur Einstellung einer Beatmung oder einer enteralen Ernährung über Magensonde oder PEG-Sonde).
Opioide Opioide Opioid-Analgetika und Benzodiazepine Benzodiazepine Benzodiazepine werden zur symptomatischen Behandlung von Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot) und Angstzuständen eingesetzt.
Eine Palliativversorgung kann auch ambulant im häuslichen Umfeld stattfinden.

Komplikationen

Respiratorische Insuffizienz mit Bedarf an Beatmungsunterstützung
Kachexie
Progredienter Funktionsverlust

Prognose

Progredienter Verlauf ohne kausale Therapiemöglichkeit
Mediane Überlebenszeit nach Diagnosestellung: 3–5 Jahre
Gewichtszunahme, jüngeres Alter und peripher-motorische Symptomatik sind mit einem verlängerten Überleben assoziiert.
Mindestens 30 % der Patient*innen entwickeln eine kognitive Beeinträchtigung.
Betroffene versterben schließlich an respiratorischer Insuffizienz.

Differentialdiagnosen

Spinale Muskelatrophie Spinale Muskelatrophie Spinale Muskelatrophie (SMA) (SMA): Eine Gruppe autosomal-rezessiv vererbter Syndrome, gekennzeichnet durch progressive proximale Muskelschwäche und Atrophie aufgrund von Degeneration der Vorderhornzellen im Rückenmark Rückenmark Rückenmark und motorischen Kernen im unteren Hirnstamm Hirnstamm Hirnstamm. Es gibt 5 klinische Arten von SMA, jede mit ihrem charakteristischen klinischen Erscheinungsbild. Die Diagnose wird zuerst klinisch gestellt und dann mittels Gentest gesichert. Die Therapie ist meist supportiv und die Prognose ist abhängig vom klinischen Typ.
Myasthenia gravis Myasthenia gravis Myasthenia gravis: Eine Autoimmunerkrankung, gekennzeichnet durch Schwäche und Ermüdbarkeit der Skelettmuskulatur Skelettmuskulatur Muskelphysiologie der Skelettmuskulatur, verursacht durch eine antikörper-vermittelte Dysfunktion/Zerstörung von Acetylcholinrezeptoren an der motorischen Endplatte. Betroffene klagen über Müdigkeit, Ptosis, Diplopie Diplopie Strabismus, Dysphagie Dysphagie Dysphagie, Atembeschwerden und fortschreitender Schwäche der Gliedmaßen, die zu Bewegungseinschränkungen führen. Die Diagnose wird klinisch gestellt und durch elektrophysiologische Untersuchungen bestätigt. Die Behandlung erfolgt mit Acetylcholinesterase-Hemmern und Immuntherapien.
Lambert-Eaton-Syndrom: Autoimmunerkrankung der motorischen Endplatte mit Assoziation zum kleinzelligen Bronchialkarzinom. Dieses Syndrom betrifft die spannungsgesteuerten Kalziumkanäle an der präsynaptischen Membran und zeigt sich mit einer proximale Muskelschwäche und Symptomen einer autonomen Dysfunktion wie Mundtrockenheit und träger Pupillenreflexe. Die Diagnostik umfasst elektrophysiologische Untersuchungen und den Nachweis spezifischer Antikörper. Die Behandlung erfolgt durch Behandlung der Grunderkrankung oder mittels Kaliumkanalblockern und Immunsuppressiva Immunsuppressiva Immunsuppressiva.
Poliomyelitis Poliomyelitis Poliovirus/Poliomyelitis: durch das Poliovirus Poliovirus Poliovirus/Poliomyelitis verursachte Infektionskrankheit. Die Mehrheit der infizierten Personen mit Poliomyelitis Poliomyelitis Poliovirus/Poliomyelitis bleiben asymptomatisch oder entwickeln grippeähnlichen Symptomen. Ein kleiner Teil der Infizierten entwickelt eine paralytische Poliomyelitis Poliomyelitis Poliovirus/Poliomyelitis mit neurologischer Symptomatik (einschließlich asymmetrischer schlaffer Lähmungen). Die Diagnose wird durch das klinische Erscheinungsbild gestellt und kann durch Nachweis des Virus gestützt werden. Aktuelle antivirale Medikamente sind nicht wirksam und die Therapie erfolgt rein symptomatisch. Durch eine weltweite Impfkampagne konnte diese Krankheit fast ausgerottet werden.
Thyreotoxische Krise: Klassische Manifestation einer plötzlichen überschießenden Ausschüttung von Schilddrüsenhormonen. Eine thyreotxische Krise ist nicht gleichbedeutend mit einer Hyperthyreose Hyperthyreose Thyreotoxikose und Hyperthyreose, kann sich jedoch auf deren Grundlage entwickeln. Klinische Symptome einer thyreotoxische Krise sind meist auf eine Erhöhung der Stoffwechselrate und eine Überaktivität des sympathischen Nervensystems zurückzuführen und können Muskelschwäche, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma Koma Koma beinhalten. Die Behandlung erfolgt unter intensivmedizinischer Überwachung mittels Thyreostatika Thyreostatika Thyreostatika und symptomatischer Therapie. Ultima Ratio ist eine Thyreoidektomie.

Quellen

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Huppert L.A., Dyster T.G. (Eds.). (2021). Diseases & pathophysiology in neurology. Chapter 12-04 of Huppert’s Notes: Pathophysiology and Clinical Pearls for Internal Medicine. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?sectionid=257403728&bookid=3072&Resultclick=2
Brown, R.H., Jr. (2018). Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron diseases. Chapter 429 of Jameson J.L., et al. (Ed.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2129&sectionid=192532519
Fearon, C., Murray, B., Mitsumoto, H. (2022). Disorders of Upper and Lower Motor Neurons. In: Jankovic J., et al. (Ed.), Bradley’s Neurology in Clinical Practice. 5th ed., pp. 1535–1567.
Elman, L.B., McCluskey, L. (2021). Clinical features of amyotrophic lateral sclerosis and other forms of motor neuron disease. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-of-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-other-forms-of-motor-neuron-disease
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