Der Morbus Hodgkin ist eine der ersten Krebserkrankungen, für die wirksame Therapiemöglichkeiten entwickelt wurden. Während diese Erkrankung früher noch letal endete, ist die Prognose heute sehr gut. Dies liegt insbesondere an der Strahlensensibilität des Lymphoms. 80 % der Patienten können dauerhaft geheilt werden. Dieser Artikel liefert einen umfassenden Überblick über das hämatologische Krankheitsbild, die Symptomatik, Diagnostik und Grundlagen der Therapie. Damit sind Sie optimal vorbereitet für klinische Prüfungen und Ihr Hammerexamen.
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Morbus Hodgkin

Bild: “Hodgkin disease” von Yale Rosen. Lizenz: CC BY-SA 2.0


Definition

Was definiert Morbus Hodgkin?

Morbus Hodgkin

Bild: “Hodgkin disease” von Yale Rosen. Lizenz: CC BY-SA 2.0

Das Hodgkin-Lymphom ist nach seinem Erstbeschreiber Thomas Hodgkin (erste Beschreibung 1832) benannt und ist eine maligne Erkrankung des lymphatischen Systems. Die malignen Neoplasien des lymphatischen Systems werden in die Hodgkin-Lymphome mit histologisch nachweisbaren Hodgkin- und Sternberg-Reed-Zellen und die Non-Hodgkin-Lymphome unterteilt.

Es handelt sich um ein monoklonales B-Zell-Lymphom mit Entstehung in den Lymphknoten. In fortgeschrittenen Stadien kommt es zur hämatologischen Streuung aus den Lymphknoten mit Absiedlung im Knochenmark und extralymphatischem Gewebe wie der Leber.

Epidemiologie

Verbreitung des Morbus Hodgkin

Hodgkin-Lymphome machen ca. 30 % aller Lymphome aus. Die Inzidenz liegt bei 2 – 4 / 100.000. Das Manifestationsalter ist zweigipflig, mit einem Erkrankungsgipfel um das 30. und einem um das 60. Lebensjahr. Das Verhältnis von männlichen zu weiblichen Patienten beträgt 3 : 2. In den Industrienationen ist eine leicht rückläufige Neuerkrankungsrate zu beobachten.

Auch Kinder können am Morbus Hodgkin erkranken. Der Altersgipfel liegt um das 12. Lebensjahr. Die Geschlechtsverteilung entspricht der im Erwachsenenalter.

Ätiologie

Ursachen für Morbus Hodgkin

Bis heute ist die Ätiologie des Morbus Hodgkin nicht vollständig geklärt. Es liegt nahe, dass onkogene Viren wie das Epstein-Barr-Virus Auslöser sind, da bei rund der Hälfte der Patienten EBV-DNA in den Hodgkin und Sternberg-Reed-Zellen gefunden wird. In Entwicklungsländern kann sogar in 90 % der Hodgkin-Lymphome EBV-DNA nachgewiesen werden.

Das Risiko, an einem Hodgkin-Lymphom zu erkranken, ist nach einer durchgemachten infektiösen Mononukleose (Pfeiffersches Drüsenfieber) um das 3-fache erhöht. Zudem konnten auch Mutationen in Onkogenen und Tumorsuppressorgenen, die die Apoptose hemmen, nachgewiesen werden. Ein erhöhtes Erkrankungsrisiko haben Patienten mit gestörter Immunabwehr, zum Beispiel unter immunsuppressiver Therapie nach Transplantation, aber auch bei HIV-Infektion.

Klinik

Zeichen für Morbus Hodgkin

Klinisch manifestiert sich die Erkrankung meist mit Lymphknotenschwellungen. 60 % dieser Lymphadenopathie sind unilateral zervikal. Andere Lokalisationen sind die Axillen, der Inguinalbereich, das Mediastinum und das Abdomen, wobei der Lymphknotenbefall zentripetal fortschreitet. Die geschwollenen Lymphknoten sind in der Regel indolent und von fester, gummiartiger Konsistenz. In 60 % der Fälle sind schon initial die mediastinalen Lymphknoten mitbetroffen.

Merke: Jede ungeklärte Lymphknotenschwellung, die länger als 2 – 3 Wochen persistiert, muss durch eine histologische Untersuchung abgeklärt werden.

B-Symptomatik bei Morbus Hodgkin

Sehr häufig weisen die Patienten auch eine B-Symptomatik, also Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust von mehr als 10 % des Körpergewichts in 6 Monaten auf.

Typisch aber nicht sehr häufig ist das so genannte Pel-Ebstein-Fieber. Es ist charakterisiert durch einen wellenförmigen Fieberverlauf mit einer Periodik von wenigen Tagen bis Wochen und anschließender Fieberpause.

Auch eher selten ist der Alkoholschmerz. Dabei handelt es sich um Schmerzen in den betroffenen Lymphknoten unmittelbar nach Alkoholgenuss, der pathognomonisch für das Hodgkin-Lymphom ist.

Als paraneoplastisches Symptom tritt auch quälender Juckreiz auf. Andere paraneoplastische Syndrome sind Ichthyosis und Pemphigus.

Das Ophelia-Syndrom ist zwar selten, aber aufgrund der Kombination aus Hippocampussklerose und Demenz besonders eindrucksvoll.

Bei disseminiierter systemischer Erkrankung findet sich oft auch eine Hepatosplenomegalie und andere nicht-lymphatische Organe, wie Lunge, Haut und Gastrointestinaltrakt, die befallen sind, können entsprechende Symptome bereiten.

Diagnostik

Histologische Untersuchung bei Morbus Hodgkin

Die Diagnosesicherung erfolgt durch die histologische Lymphknotenuntersuchung. Wichtig ist immer einen ganzen Lymphknoten zu exstirpieren, da eine Lymphknotenpunktion nicht genügend Material liefert.

Wegweisend ist der histologische Nachweis von einkernigen Hodgkin- und mehrkernigen Sternberg-Reed-Zellen. Die Sternberg-Reed-Zellen (auch Hodgkin-Reed-Sternbergzellen) sind Riesenzellen mit einem Durchmesser über 20 μm und prominenten eosinophilen Nukleolen und blasiger Chromatinstruktur. Sie exprimieren in ihrer klassischen Form CD25 (IL2-Rezeptor), CD30 und CD20. Sie machen jedoch nur etwa 1 % des Lymphoms aus. Umgeben sind sie von einem reaktiven entzündlichen Infiltrat aus Lymphozyten, Monozyten, eosinophilen Granulozyten und Fibroblasten.

Hodgkin Lymphom:  Immunhistochemische Färbung CD30 (4)

Bild: “Hodgkin lymphoma (4) CD30 immunostain” von KGH. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Hodgkin Lymphom (1) zellulärer Mischtyp

Bild: “Hodgkin lymphoma (1) mixed cellulary type.” Lizenz: CC BY-SA 3.0

Immunhistochemische Färbung (CD30) HE-Färbung
Sternberg-Reed-Zellen: mehrere helle Kerne mit deurlichen Nukleoli

Staging bei Morbus Hodgkin

Zum Staging erfolgt die computertomographische Untersuchung von Hals, Thorax, Abdomen und Becken. Heutzutage kommt auch oft das PET-CT zum Einsatz.

PET/CT-Aufnahme eines Hodgkin Lymphoms, histologisch gesichert. SUV-max = 22 g/ml. Patientengewicht: 95 kg, injizierte Dosis: 275 MBq, Aufnahme 75 min p.I. Mit freundlicher Genehmigung: Südwestdeutsches PET-Zentrum Stuttgart am Diakonie-Klinikum Stuttgart

PET/CT-Aufnahme eines Hodgkin Lymphoms, histologisch gesichert. SUV-max = 22 g/ml. Patientengewicht: 95 kg, injizierte Dosis: 275 MBq, Aufnahme 75 min p.I. Mit freundlicher Genehmigung: Südwestdeutsches PET-Zentrum Stuttgart am Diakonie-Klinikum Stuttgart

Obligat ist ebenso eine Knochenmarkspunktion zum Ausschluss einer Knocheninfiltration.

Merke: Das pathologische Staging aus Laparatomie und Splenektomie ist heutzutage obsolet.

Ann-Arbor-Klassifikation
Die Einteilung in ein klinisches Stadium erfolgt nach der Ann-Arbor-Klassifikation, in die die Anzahl und die Lokalisation der befallenen Lymphknotenstationen, das Vorliegen extranodaler Herde, der diffuse Befall von extralymphatischen Organen und das Vorhandensein von B-Symptomen mit eingeht.

Stadium I
Befall einer einzigen Lymphknotenregion eines einzigen lokalisierten extranodalen Herdes

Morbus Hodgkin Stadium I

Bild: “Diagram showing stage 1 Hodgkin’s lymphoma.” von Cancer Resarch UK. Lizenz: CC BY-SA 4.0

Stadium II Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells oder lokalisierte extranodale Herde und Befall einer oder mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells

Morbus hodgkins Stadium II

Bild: „Diagram showing stage 2 Hodgkin’s lymphoma.” von Cancer Research UK. Lizenz: CC BY-SA 4.0

Stadium III Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells oder lokalisierte extranodale Herde auf beiden Seiten des Zwerchfells

Morbus Hodgkin Stadium III

Bild: “Diagram showing stage 3 Hodgkin’s lymphoma.” von Cancer Research UK. Lizenz: CC BY-SA 4.0

Stadium IV Verbreiterter (disseminierter) Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe oder ohne Befall von Lymphknoten

Morbus Hodgkin Stadium IV

Bild: “Diagram showing stage 4 Hodgkin’s lymphoma.” von Cancer Research UK. Lizenz: CC BY-SA 4.0

 

Bei Kindern und Jugendlichen gilt der Befall des Knochens mit Zerstörung der Substanz oder ein Befall des Knochenmarks immer als Stadium IV, unabhängig von den befallenen Lymphknotenstationen.

Zusätze:

A: ohne B-Symptomatik

B: mit B-Symptomatik

E: extranodaler Befall

S: Milzbefall

X-größere Tumormasse (Bulk oder bulky disease: Tumor >10 cm maximaler Durchmesser)

[Quelle: Hodgkin-Lymphom via wikipedia]

Weitere typische Untersuchungsbefunde sind eine relative Lymphopenie und Eosinophilie im Differentialblutbild. Bei Knochenmarksbefall mit resultierender Knochenmarksinsuffizienz kann eine periphere Panzytopenie vorliegen. Das CRP und die LDH sind oft erhöht. Eine Erhöhung der Transaminasen weist zudem auf eine Leberbeteiligung hin. Die Blutsenkungsgeschwindigkeit ist ein Aktivitätszeichen des Prozesses und ist durch den Anstieg der a2-Globuline sowie durch die Vermehrung der Gammaglobuline erhöht.

Klassifikation

Die Hodgkin-Lymphome werden nach morphologischen, zytochemischen und immunologischen Kriterien nach der WHO-Klassifikation in 2 Hauptgruppen unterteilt.

Klassisches Hodgkin-Lymphom

Das klassische Hodgkin-Lymphom macht 95 % aus. Es unterteilt sich in 4 Subformen:

  • Lymphozentreiches klassisches Hodgkin-Lymphom 4 %: Lymphohistiozytäres (B-Lymphozyten) Bild mit Befall der zervikalen oder axillären Lymphknoten. Gehäuft bei männlichen Patienten um das 30. Lebensjahr.
  • Nodulär-sklerosierende Form 60 – 80 %: knotige Infiltrate und Kollagennarben. Dazu typische zweikernige sogenannte Lakunärzellen, die eine Unterart der HRS-Zellen sind. Diese Form betrifft insbesondere junge weibliche Patienten mit mediastinalem und supraclavikulären Befall.
  • Mischtyp 15 – 30 %: Diese Form ist häufig bei Patienten im zweiten Erkrankungsgipfel. Männer erkranken an dieser Form häufiger als Frauen. Der Befall ist typischerweise zervikal oder abdominell.
  • Lymphozetnarmer Typ 1 – 2 %: Anaplastische große Zellen mit Mitosen und wenige Lymphozyten. Typisch ist diese seltene Form für Patienten in hohem Alter mit Manifestation des Lymphoms im Bauchraum

Noduläres Lymphozyten-prädominantes Hodgkin-Lymphom

Bei 5 % handelt es sich um das noduläre Lymphozyten-prädominante Hodgkin-Lymphom (noduläres Paragranulom), das im Gegensatz zum klassischen Hodgkin-Lymphom CD30- und C15-negativ ist, aber CD20-positiv (B-Zellmarker). Eine Besonderheit sind Popcorn-Zellen, eine Variation der Sternberg-Reed-Zellen.

Therapie

Drei prognostische und therapeutische Gruppen bei Morbus Hodgkin-Patienten

Die Patienten werden vor der Therapie anhand folgender Kriterien in drei prognostische und therapeutische Gruppen eingeteilt, nämlich frühes, intermediäres und fortgeschrittenes Stadium:

  • Großer Mediastinaltumor, sogenannter Bulk (> 1/3 des Thoraxdurchmessers)
  • Extranodaler Befall
  • Blutsenkungsgeschwindigkeits-Wert stark erhöht
  • Drei oder mehr Lymphknotenstationen befallen

Chemotherapie bei Morbus Hodgkin

Frühe und intermediäre Stadien erhalten eine kombinierte Radiochemotherapie. Fortgeschrittene Stadien werden mit intensivierter Chemotherapie ohne Radiatio behandelt.

In Europa bevorzugt man zur Chemotherapie die Kombination aus Bleomycin, Etoposid, Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednisolon und supportiv G-CSF (BEACOPP) oder das ABVD-Protokoll aus Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin. Die Behandlungsdauer umfasst 4 – 8 Monate.

Seit 2012 ist mit der Substanz Brentiximab-Vedotin ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat zur Behandlung des CD30+ Hodgkin-Lymphoms verfügbar. Es ist für die Therapie von Patienten nach autologer Stammzelltransplantation oder nach zwei vorangegangenen Therapien ohne Remission oder mit Rezidiv gedacht.

Merke: Das noduläre Paragranulom stellt eine Ausnahme dar. Es wird mit alleiniger Radiatio ohne Chemotherapie behandelt.

Prognose

Morbus Hodgkin hat gute Heilungschancen

In allen drei Stadien erreicht man in über 90 % eine komplette Remission und über 80 % der Patienten können langfristig geheilt werden. Negative prognostische Faktoren sind ein Alter über 60 Jahre, Rezidiverkrankung binnen drei Monaten nach Beendigung der Erstbehandlung, B-Symptomatik, unvollständige Remission und Progress unter laufender Therapie.

Verlaufskontrolle und Nachsorge

Vor der Therapie sind unbedingt Maßnahmen zur Sicherung der Fortpflanzungsfähigkeit des Patienten zu ergreifen z.B. Kryokonservierung der Spermien, da die Zytostatika, insbesondere das eingesetzte Procarbazin, toxisch auf die Spermienbildung wirken.

Restaging bei Morbus Hodgkin

Um den Therapieerfolg zu überprüfen, erfolgt in regelmäßigen Abständen eine erneute Diagnostik, Restaging genannt. Beim Restaging kommen dieselben Untersuchungsverfahren wie beim Staging im Rahmen der Erstdiagnose zum Einsatz.  Klassischerweise erfolgt das Restaging nach zwei, vier oder sechs Chemotherapie-Zyklen sowie vor und nach der Strahlentherapie.

Nach Therapieende erfolgt die Nachsorge im ersten Jahr alle 3 Monate, ab dem zweiten Jahr im 6-Monats-Rhythmus und ab dem fünften Jahr jährlich. Die Nachsorge besteht dabei im Wesentlichen aus der Sonographie des ehemals befallenen Bereichs und Blutbildkontrollen. Röntgenbilder des Thorax und CT-Untersuchungen erfolgen zur Minimierung der Strahlenbelastung in größeren Abständen.

Nach der Thoraxbestrahlung kann sich eine Hypothyreose entwickeln. Außerdem besteht das Risiko einer Herzschädigung. Daher sollten regelmäßige Kontrollen der Schilddrüsenwerte und Echokardiographien erfolgen.

Abhängig vom Bestrahlungsfeld besteht auch das Risiko eines Zweitmalignoms wie zum Beispiel dem Mamma-Ca, Schilddrüsen-Ca oder einer AML. Die Erkrankungsrate an Zweitneoplasien liegt bei 15 – 20 % in 20 Jahren. Um dieses Risiko zu minimieren ist es wichtig die Bestrahlung insbesondere bei jungen Patienten auf das unumgängliche Maß zu reduzieren, indem die Größe des Bestrahlungsfelds reduziert wird.

Beliebte Prüfungsfragen zu Morbus Hodgkin

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangaben.

1. Welche Zellen sind typischerweise nicht im Hodgkin-Lymphom zu finden?

  1. Sternberg-Reed-Zellen
  2. Eosinophile Granulozyten
  3. Eulenaugenzellen
  4. Hodgkin-Zellen
  5. Fibroblasten

2. Welcher Subtyp ist der häufigste des klassischen Hodgkin-Lymphoms?

  1. Lymphozytenreiche Form
  2. Nodulär-sklerosierende Form
  3. Mischtyp
  4. Lymphozytenarmer Typ
  5. Noduläres Paragranulom

3. Ein 36-jähriger, deutlich adipöser Mann stellt sich mit einer Schwellung im Bereich des rechten Halses in Ihrer allgemeinmedizinischen Praxis vor. Er kann nicht sagen, seit wann die Schwellung bestehe, da sie zuerst seiner Schwester aufgefallen sei, die er vor einer Woche nach längerer Zeit wieder gesehen habe. Er gibt an in den letzten Wochen stark geschwitzt zu haben, auch nachts, was er aber auf sein Gewicht geschoben habe. Sie veranlassen eine Lymphnodektomie mit histologischer und immunhistochemischer Diagnostik, wo die Diagnose Hodgkin-Lymphom gestellt wird. Welche weitere diagnostische Maßnahme gehört nicht zum Standard des Stagings bzw. der Diagnosesicherung beim Morbus Hodgkin?

  1. CT Abdomen
  2. Knochenmarkspunktion
  3. CT Thorax
  4. MRT Schädel
  5. Großes Blutbild

Quellen und Leitlinie zu Morbus Hodgkin

S3-Leitlinie Hodgkin Lymphom; Diagnostik, Therapie und Nachsorge von erwachsenen Patienten des Leitlinienprogramms Onkologie. In: AWMF online (Stand: 01.02.2013 , gültig bis 31.01.2018)

Kurt Possinger, ‎Anne Constanze Regierer: Facharztwissen Hämatologie Onkologie, 2015

Hannes Leischner: Basics Onkologie, 2013

Wolfgang Piper: Innere Medizin, 2012

Duale Reihe: Innere Medizin, 2012

A. Zambelli u. a.: Hodgkin’s disease as unusual presentation of post-transplant lymphoproliferative disorder after autologous hematopoietic cell transplantation for malignant glioma. In: BMC Cancer. 2005 Aug 23;5, S. 109

J. Cossman u. a.: Reed-Sternberg cell genome expression supports a B-cell lineage. In: Blood. (1999) 94(2), S. 411–416

T. Shinohara u. a.: Pathology of pure hippocampal sclerosis in a patient with dementia and Hodgkin’s disease: the Ophelia syndrome. In: Neuropathology. 2005 Dec;25(4), S. 353–360

Lösungen: 1C, 2B, 3D



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