Das Mammakarzinom II – Diagnostik, Therapie und Prognose

Abtasten der Brust durch den Arzt

Diagnostik

Anamnese und Klinische Untersuchung bei Mammakarzinom

Es gilt, die Patientin gezielt nach den hier beschriebenen Symptomen und individuellen Risikofaktoren zu befragen. Weiterhin erfolgt die Inspektion bei vollständig entkleidetem Oberkörper sowohl mit hängenden als auch mit erhobenen Armen. Hierbei ist ebenfalls auf die beschriebenen Symptome zu achten (Größenveränderungen, Seitendifferenzen, Hauteinziehung usw.)

Die Palpation soll postmenstruell im Stehen und im Liegen erfolgen. Hierbei wird die Brust gemäß ihrer Einteilung in vier Quadranten mit der Thoraxwand als Widerlager abgetastet. Es ist durch leichten Druck auf den Drüsenkörper auf Sekretaustritt aus der Mamille zu achten. Ferner gilt es, die supraklavikulären und axillären Lymphknoten abzutasten.

Ist eine Hauteinziehung sichtbar, ist darauf zu achten, ob sie sich bei Elevation der Arme verstärkt. Weiterhin ist der Jackson-Test durchzuführen: Hierbei wird die Haut über der tastbaren Verdichtung zusammengeschoben. Verstärkt sich hierbei die Hauteinziehung, ist der Test als positiv zu werten.

Zur Früherkennung von Brustkrebs soll Frauen ab 30 Jahren die klinische Untersuchung jährlich angeboten werden.

Patientinnen sollte geraten werden, die Inspektion und Palpation der Brust regelmäßig selbst durchzuführen, da nicht alle Karzinome mittels Mammographie entdeckt werden können. Die Mehrheit der Karzinome (> 70 %) wird von den Frauen selbst entdeckt, weshalb die Selbstuntersuchung eine wichtige Methode der Früherkennung darstellt. Nur durch sie allein kann die Mortalität jedoch nicht gesenkt werden.

Bild: “Self exam” von Stevenfruitsmaak. Lizenz: public domain

Apparative Diagnostik bei Mammakarzinom

Mammographie 

Die Mammographie gilt als Goldstandard der apparativen Untersuchung der Brust zur Früherkennung von Mammakarzinomen. Sie wird im Rahmen des Screeningprogramms bei 50- bis 70-jährigen Frauen im Abstand von zwei Jahren bzw. jährlich durchgeführt, wenn ein familiärer Risikofaktor vorliegt (hier bereits ab dem 30. Lebensjahr). Ebenso ist sie bei Auffälligkeiten in der klinischen Untersuchung ab dem 35. Lebensjahr einzusetzen, während Frauen unter 35 Jahren zunächst eine Sonographie erhalten sollten.

Bild: “Mammogram” von Bruce Blaus. Lizenz: CC BY 3.0

Um aussagekräftige Aufnahmen zu erzielen und um die Strahlendosis so gering wie möglich zu halten, ist es nötig, die zu untersuchende Brust zwischen Objekttisch und Plexisglasplatte zu komprimieren, was als schmerzhaft empfunden werden kann.

Bei der Mammographie handelt es sich um eine Weichstrahluntersuchung, bei der röntgendichte Strukturen (z.B. Karzinome, Verkalkungen, Fibroadenome) zu einer Verschattung, also zu einer Aufhellung auf der Folie, führt, während Fettgewebe dunkel erscheint.

Bild: “Normal (left) versus cancerous (right) mammography image.”. Lizenz: public domain

Während benigne Tumoren sich meist homogen, glatt begrenzt und dicht darstellen, sprechen folgende Kriterien für einen malignen Befund:

• Asymmetrische Herdbefunde mit unscharfer Randbegrenzung
• Inhomogene band- und netzförmige Verschattungen
• „Krebsfüßchen“ (Sternförmige Verdichtung mit Spiculae)
• Polymorphe, gruppierte Mikroverkalkungen (Hinweis auf DCIS!)
• Umgebung: Retraktionsphänomen
• Umschriebene Verdickung/Einziehung (Haut, Mamille)

Bild: “Typical mammogram in MLO view from clinical dataset. In the ROI demonstrated there are micro-calcifications in the upper quadrant of the left breast.” von Openi. Lizenz: CC BY 2.0

Die Sensitivität der Mammographie beträgt 85 bis 90 % und ist von der Dichte des Gewebes abhängig: Je fettreicher, desto besser die Sensitivität. Allerdings ist die Spezifität nur sehr gering.

Diagnose durch Mammographie

Die Befunde der Mammographie werden gemäß BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System) klassifiziert:

Weitere bildgebende Diagnostik

Ergänzend zu den bereits genannten Methoden, können folgende Untersuchungen vorgenommen werden:

Untersuchung	Erklärung	Darstellung
Sonographie	Wichtigste Zusatzuntersuchung zur Mammographie Vorteil: Fehlende Strahlenbelastung, Nachteil: Untersucherabhängig, ungeeignet für Screening Malignitätskriterien: Echoarm, dorsale Schallabschwächung, unscharfe/gezackte Randkontur, inhomogen, selten lateraler Randschatten, nicht komprimierbar, gestörte Umgebungsarchitektur	Bild: “Breast cancer ultrasound images.” von Openi. Lizenz: CC BY 4.0
Galaktographie	Darstellung der Milchgänge mittels Kontrastmittelinjektion und anschließendem Röntgen bei Mamillensekretion; pathologisch, wenn Kaliberschwankungen der Milchgänge und Kontrastmittelabbrüche	Bild: “Galactography suggestive of breast papillary lesions. A. Galactography with ductal tree display from the affected duct, showing a small retroareolar filling defect (in a circle). B. Galactography with filling defect (in a circle) in a magnified mammographic plate.” von Openi. Lizenz: CC BY 3.0
MRT	Nur mit Kontrastmittel aussagekräftig. Vorteil: Hoher Weichteilkontrast, sehr hohe Sensitivität, Nachteil: Niedrige Spezifität, keine Detektion von Mikrokalk Indikation: Differenzialdiagnose Narbe/Rezidiv nach operiertem Mamma-Ca, Primärtumorsuche bei axillärem Lymphknotenbefall, Hochrisiko-Patientinnen, Z.n. Wiederaufbauplastik	Bild: “A 50 year-old woman in the breast cancer group.” von Openi. Lizenz: CC BY 4.0

Bei klinischem Verdacht auf Metastasierung soll bereits prätherapeutisch ein Staging mit Röntgen-Thorax, Lebersonographie und Skelettszintigraphie erfolgen.

Biopsie bei Mammakarzinom

Um das weitere Vorgehen und die Therapie beim Verdacht auf ein Mammakarzinom zu planen, ist die histologische Sicherung der Diagnose nötig. Hierfür werden mittels minimal-invasiver Verfahren Proben aus dem verdächtigen Gewebe entnommen und anschließend mikroskopisch untersucht. Folgende Verfahren kommen zum Einsatz:

1. Stanzbiopsie unter sonographischer Kontrolle.

Bild: “Dermal punch” von William Rafti. Lizenz: CC BY 2.5

Bei der interventionellen, vorzugsweise sonographisch gesteuerten Stanzbiopsie sollten ≥ 3 Proben bei ≤ 14 G entnommen werden. (Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms)

2. Stereotaktisch geführte Vakuumbiopsie (MIBB) unter mammographischer Kontrolle, u.a. bei Mikroverkalkungen.

Bild: “Vorgang der Vakuumbiopsie” von Nico Vondung. Lizenz: CC BY-SA 3.0

3. Stereotaktisch geführte Exzisionsbiopsie (ABBI) mit En-bloc-Resektion, v.a. bei Mikroverkalkungen.

Histologie bei Mammakarzinom

Nach Biopsie des Tumors kann dieser mittels TNM-Klassifikation eingeteilt werden. Einen Überblick darüber gibt die Tabelle im ersten Teil zum Mammakarzinom.

Bild: “Immunohistochemical analysis of estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR) expression levels in breast cancer tissues.” von Openi. Lizenz: CC BY 3.0

Durch immunhistochemische Färbung der Tumorzellen kann man diese näher bestimmen und über die weitere Therapie entscheiden. Hierbei spielen die Hormonrezeptoren (Östrogen, Progesteron, Steroidhormone) und Wachstumsfaktorrezeptoren (HER2/neu) eine Rolle:

Lassen sich mehr als 10 % der Tumorzellen für Östrogen- und/oder Progesteronrezeptoren (ER/PR) anfärben, ist das Mammakarzinom hormonrezeptorpositiv. Damit eignet es sich für eine endokrine Therapie und weist zusätzlich eine bessere Prognose auf.

HER2/neu ist bei Vorliegen eines invasiven Mammakarzinoms überexprimiert, was als HER2-positiv bezeichnet wird. Der Status der Überexpression gibt die Richtung der Therapie an: Liegt ein dreifach positives Ergebnis vor (HER2 3+) wird mit Trastuzumab, einem gegen HER2 gerichtete Antikörper, behandelt.

Struktur HER2

Bei zweifach positivem Ergebnis (HER2 2+) ist vor der Behandlung  mittels FISH-Analyse eine Genamplifikation für HER2 zu überprüfen, was ein Ansprechen der Behandlung wahrscheinlicher machen würde.

Bei HER2 1+ oder HER2 0 ist ein Ansprechen der Therapie nicht zu erwarten, da keine Überexpression vorliegt.

Bild: “Representative immunohistochemical staining images of HER-2. The expression of HER-2 protein was detected by IHC. Representative HER-2 expression shown with 0 (A), 1+ (B), 2+ (C) and 3+ (D) subgroups. Scale bar: 100 μm” von Openi. Lizenz: CC BY 4.0

Differentialdiagnosen

Ähnliche Krankheitsbilder wie das Mammakarzinom

Generell gilt es, gutartige von bösartigen Veränderungen abzugrenzen. Zu den benignen Mammatumoren gehören zum Beispiel das Fibroadenom oder das Lipom. Auch zystische Veränderungen, Papilloma oder eine Mastopathie sind differentialdiagnostisch auszuschließen. Besonders beim Krankheitsbild des inflammatorischen Mammakarzinoms muss eine Mastitis non-puerpalis als Differenzialdiagnose in Betracht gezogen werden.

Therapie

Neoadjuvante Therapie des Mammakarzinoms

Zur Verkleinerung eines Tumors mit großer Ausdehnung (T4, T3) kann präoperativ mit einer Chemo– oder endokrinen Therapie begonnen werden.

Operative Therapie des Mammakarzinoms

Brustkrebs

Bei der chirurgischen Therapie des Mammakarzinoms gibt es die Möglichkeit der radikalen Entfernung der Brust oder der brusterhaltenden Therapie mit dem gleichen Ziel, den Tumor und befallene regionale Lymphknoten zu entfernen (Tumorresektion in sano, R0-Status). Die Radikalität der Operation korreliert jedoch nicht mit den Heilungsaussichten, deshalb gilt der Grundsatz „so wenig wie nötig“ zu resezieren.

Brusterhaltende Therapie bei Mammakarzinom

Als Standardmethode der operativen Therapie kommt heutzutage die brusterhaltende Therapie (BET) mit Nachbestrahlung des Restdrüsenkörpers zum Einsatz. Voraussetzung ist, dass der Tumor das umliegende Gewebe noch nicht infiltriert hat und dass eine günstige Relation zwischen Tumorgröße und Brustvolumen vorliegt, was auf ca. 70 % der Patientinnen zutrifft.

Bild: “Kurvenförmige axilläre Inzision bei einem 3 cm großen Tumor im oberen Quadranten.” von Vijay Naraynsingh, Seetharaman Hariharan und Dilip Dan. Lizenz: CC BY-SA 3.0

• Lumpektomie: Bogenförmiger Schnitt über Tumor, Entfernung mit Sicherheitsrand (gesundes Gewebe) von 1 cm (auf allen Seiten), teilweise Brustwarzenentfernung ebenfalls nötig. Entfernung der axillären Lymphknoten mittels zweitem Schnitt.
• Quadrantektomie: Entfernung des Quadranten der Brust, in welchem der Tumor lokalisiert ist und der axillären Lymphknoten.

Bild: “Breast conservation surgery” von Openi. Lizenz: CC BY 2.0

Mastektomie bei Mammakarzinom

Bild: “Mastectomie” von Acrocynus. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Ist wegen der Tumorgröße bzw. dessen Ausbreitung, bei Vorliegen von Multizentrizität oder bei Kontraindikationen für eine Nachbestrahlung keine BET möglich oder wird diese von der Patientin nicht erwünscht, wird die modifizierte radikale Mastektomie (Ablatio mammae mit Axillarevision) durchgeführt.

Hierbei werden die Brustdrüse, die axillären Lymphknoten und die Pektoralisfaszie entfernt, während die Pektoralismuskulatur (im Gegensatz zur radikalen Mastektomie nach Halstedt) erhalten bleibt. Auch beim inflammatorischen Mammakarzinom liegt eine Indikation zur Mastektomie vor.

Die Patientinnen sind über die Möglichkeit einer Rekonstruktion der Brust aufzuklären, welche simultan oder nach einer Latenzzeit von mindestens sechs Monaten erfolgen kann. Als Material kommen heterologe Implantate oder autologes Gewebe in Frage. Mit dem autologen Gewebe lassen sich folgende Rekonstruktionen im Sinne von Lappenplastiken durchführen:

• Thorako-epigastrischer Schwenklappen
• Latissimus-dorsi-Schwenklappen
• Rectus-abdominis-Schwenklappen (TRAM)

Lymphonodektomie

Zur Bestimmung des histologischen Nodalstatus gilt es, eine Lymphonodektomie durchzuführen.

Die Axialladissektion dient der Entfernung des axillären Lymphknotenfettgewebes (Level I und II) und wird sowohl bei BET als auch bei Mastektomie durchgeführt. Es sind mindestens zehn Lymphknoten zu entnehmen und zu untersuchen. Durch die Entfernung der Lymphknoten ist das Risiko eines Lymphödems erhöht.

Ist der Tumor < 3 cm, sind keine axillären Lymphknoten befallen und liegen keine Kontraindikationen (z.B. multifokales, multizentrisches, metastasiertes oder inflammatorisches Mammakarzinom, M. Paget) vor, sollte eine Sentinellymphknoten-Entfernung erfolgen.

Bild: “blau gefärbter Wächterlymphknoten (Axilla)” von Will Blake. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Hierbei wird der Lymphknoten, welcher entsprechend des Lymphabflusses als erster von Tumorzellen befallen sein wird (= Sentinel-/Wächterlymphknoten), mittels peritumoral subdermaler Injektion von Farbstoff oder Radionuklid markiert.

Ist dieser tumorfrei (sentinel-negativ), kann auf die Entfernung der axillären Lymphknoten verzichtet werden, was in einer reduzierten Schulter-Arm-Morbidität resultiert. Für sentinel-positive Patientinnen empfiehlt die Leitlinie folgendes:

Bei Patientinnen, die einen positiven SLN (Makrometastase) aufweisen, ist in der Regel eine axilläre Dissektion mit Entfernung von mindestens 10 Lymphknoten aus den Levels I und II indiziert (Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms).

Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms

Eine adjuvante Therapie findet nach Resektion des Tumors statt mit dem Ziel, das Risiko eines Lokalrezidivs zu senken und potenzielle sich im Körper befindende Tumorzellen zu eliminieren. Sie kann mittels Bestrahlung lokal oder mittels Chemotherapie bzw. endokriner oder monoklonaler Antikörpertherapie systemisch erfolgen.

Bestrahlung

Als adjuvante postoperative Maßnahme nach BET ist die Bestrahlung (50 – 60 Gy) zur Senkung des Lokalrezidivrisikos obligat. Auch nach Mastektomie bei großen Tumoren (pT3, pT4), Infiltration in die Haut oder ausgedehnter Lymphangiosis und bei mehr als drei befallenen axillären Lymphknoten ist eine adjuvante Strahlentherapie indiziert.

Chemotherapie

Eine Indikation für eine Chemotherapie liegt bei erhöhtem Rezidivrisiko vor. Beginn ist ein bis zwei Wochen nach der Operation. Als Medikation kommt meist eine Kombination von Zytostatika zum Einsatz, für welche regelmäßig Empfehlungen in Leitlinien und in der Expertenkonsensuskonferenz von St. Gallen aufgestellt werden. Als am wirksamsten gelten derzeit Anthrazykline und Taxane.

Monoklonale Antikörper

Liegt ein HER2/neu-positiver Status vor, gilt es, zusätzlich zur Chemotherapie für ein Jahr den monoklonalen Antikörper Trastuzumab zu geben (s.o.).

Endokrine Therapie

Bei ER-/PR-positiven (s.o.) Patientinnen wird die endokrine Therapie angewandt. Ziel ist der Östrogenentzug, um das Wachstum von Karzinomzellen zu vermindern bzw. zu verhindern. Als Standardmedikament wird Tamoxifen (20 mg/d, p.o.) eingesetzt. Weiterhin kommt bei prämenopausalen Patientinnen die Gabe von GnRH-Analoga zur Ausschaltung der Ovarialfunktion in Frage. Bei postmenopausalen Patientinnen sind Aromataseinhibitoren indiziert.

Die S3-Leitlinie zählt folgende Therapieschemata auf:

• 5 Jahre Tamoxifen
• 5 Jahre Aromatasehemmer
• 2 – 3 Jahre Tamoxifen gefolgt von Aromatasehemmern bis zu einer Gesamttherapiedauer von 5 Jahren
• 2 – 3 Jahre Aromatasehemmer gefolgt von Tamoxifen bis zu einer Gesamttherapiedauer von 5 Jahren
• 5 Jahre Tamoxifen gefolgt von 5 Jahren Aromatasehemmern

Nachsorge, Prognose und Prävention

Tumornachsorge bei Mammakarzinom

Nach der lokoregionären Primärtherapie wird eine Nachsorge empfohlen. Es sind Anamnese, klinische und gynäkologische Untersuchung sowie apparative Diagnostik (Sonographie, Mammographie) durchzuführen.

Hierbei sollen die Nachsorgeuntersuchungen in den ersten 3 Jahren vierteljährlich, im 4. und 5. Jahr halbjährlich und ab dem 6. Jahr jährlich erfolgen. Nach einem Mammakarzinom ist das Risiko für die kontralaterale Brust um das Zwei- bis Fünffache erhöht, weshalb diese ebenfalls jährlich apparativ untersucht werden sollte.

Prognose bei Mammakarzinom

Das primäre Mammakarzinom ist prinzipiell heilbar, weshalb die Therapie kurativ erfolgt. Die Heilungsaussichten richten sich nach dem Tumorstadium bei Entdeckung des Karzinoms. Je früher es entdeckt und behandelt wird, desto günstiger ist die Prognose.

Liegen Fernmetastasen (bei 5 % der Patientinnen bei Erstdiagnose, bei 30 % der Patientinnen im Krankheitsverlauf) vor, erfolgt die Therapie unter palliativen Gesichtspunkten, da eine Heilung nicht mehr möglich ist. Die mittlere Überlebenszeit liegt bei ca. 2 Jahren, die 5-Jahres-Überlebensrate bei 5 – 10 %.

Dem Mammakarzinom vorbeugen

Um dem Entstehen eines Mammakarzinoms vorzubeugen (primäre Prävention) gibt es folgende Möglichkeiten:

• Beim hereditären Mammakarzinom kann eine beidseitige Mastektomie mit einer Risikoreduktion um 90 % und/oder eine beidseitige Adnexektomie mit einer Risikoreduktion um 50 % erfolgen.
• Bei stark erhöhtem Risiko kann eine medikamentöse Therapie mittels Tamoxifen nach strenger Indikationsstellung erfolgen.

Zur sekundären Prävention dient das Screening zur Früherkennung (s.o.).

Lesen Sie alles zu Ursachen, Risikofaktoren, Symptomen und Sonderformen des Mammakarzinoms in folgendem Artikel: Das Mammakarzinom I – Ursachen, Klassifikation und Symptome.

Beliebte Prüfungsfragen zum Mammakarzinom

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangaben.

1. Eine 53-jährige Patientin bemerkt bei der Selbstuntersuchung der Brust eine palpable Residenz der linken Mamma. Sie wir bei ihrer Gynäkologin vorstellig, welche bei der klinischen Untersuchung einen palpablen Tumor von 1,2 cm Größe feststellt, der ebenso in der Sonographie darzustellen ist. Welcher Schritt in der Diagnostik ist der nächste?

1. MRT-Untersuchung der Mammae
2. Mammographie
3. Galaktographie
4. Stereotaktisch geführte Vakuumbiopsie
5. CT-Untersuchung der Mammae

2. Welcher der folgenden Befunde einer Mammographie ist am wenigsten hinweisend auf einen malignen Tumor?

1. Asymmetrische Herdbefunde
2. Inhomogene bandförmige Verschattungen
3. Sternförmige Verdichtung mit Spiculae
4. Homogener, dichter Befund mit glattem Randsaum
5. Polymorphe gruppierte Mikroverkalkungen

3. Welche der genannten Therapiemethoden kommt nicht für die Behandlung des Mammakarzinoms in Frage?

1. Lumpektomie
2. Modifizierte radikale Mastektomie
3. Systemische Chemotherapie
4. Antikörpertherapie
5. Cerclage

Quellen und Leitlinie zum Mammakarzinom

Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) und der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG). In: AWMF online (Stand 02.07.2012, gültig bis 30.06.2017)

Gätje R. et al.: Kurzlehrbuch Gynäkologie und Geburtshilfe, 2. Auflage (2014) – Thieme Verlag

Kiechle: Gynäkologie und Geburtshilfe, 1. Auflage (2007) – Elsevier, Urban & Fischer

Stauber, M., Weyerstahl T.: Duale Reihe Gynäkologie und Geburtshilfe, 3. Auflage (2007) – Thieme Verlag

TNM bei Brustkrebs (Langfassung) via Diagnostisches Mammazentrum München

Lösungen zu den Fragen: 1B, 2D, 3E

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