Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) betrifft die B-Zellen des Immunsystems und ist als häufigste Leukämie des erwachsenen Menschen eine wichtige hämatologische Differentialdiagnose. Ihr Verlauf ist oft über Jahre hinweg wenig progredient und so bedarf eine CLL nicht immer einer sofortigen Therapie. Der folgende Artikel bereitet Sie mit allen prüfungsrelevanten Fakten opt imal auf klinische Prüfungen und Ihr Hammerexamen vor und informiert Sie über wichtige Fortschritte in Diagnostik und Therapie der CLL. 
Dieser Artikel berücksichtigt die Leitlinie der DGHO. Die zum Zeitpunkt der Veröffentlichung dieses Artikels vorliegende Leitlinien-Version können Sie einsehen. Auf AWMF gibt es zur chronisch lympathischen Leukämie im Augenblick ein angemeldetes Leitlinienvorhaben.

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CLL Mikroskopiebild

Bild: „Peripheral blood film from a 70-year-old woman with an absolute lymphocyte count of 41,000/uL.“ von Ed Uthman. Lizenz: CC BY-SA 2.0


Definition

Chronische lymphatische Leukämie als häufigste Form der Leukämie

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Verlaufsform der Leukämien und gliedert sich als leukämisches B-Zell-Lymphom in die Gruppe der niedrig malignen, indolenten Non-Hodgkin-Lymphome ein. Klonale Proliferation der meist nicht immunkompetenten B-Zellen (95 % maligne Transformation des B-Zell-Klons) führt zu einer Akkumulation im Knochenmark, der Milz, Lymphknoten und zur Leukozytose im peripheren Blut. Die Erkrankung manifestiert sich häufig in hohem Alter und zeigt eine langsame Progredienz der Symptome, sodass man häufig initial auf eine Therapie verzichtet.

Bei lymphoproliferativer Leukämie, die von T-Zellen ausgeht, spricht man heute nicht mehr von einer T-CLL. Diese Erkrankung trägt die Bezeichnung T-Prolymphozytenleukämie und hat häufig einen schwereren Verlauf.

Epidemiologie

CLL trifft insbesondere Männer im höheren Alter

Die CLL ist mit einer Inzidenz von 4 pro 100.000/Jahr die häufigste aller Leukämien. Die Altersverteilung der Erstmanifestation zeigt eine klar steigende Inzidenz mit höherem Lebensalter. Das mittlere Alter bei Diagnose liegt bei etwa 70 Jahren und Männer sind häufiger betroffen als Frauen.

Ätiologie

Wahrscheinliche Ursachen der chronisch lympathischen Leukämie

Die genaue Ätiologie der CLL bleibt bis heute ungeklärt. Bekannte Risikofaktoren sind neben hohem Lebensalter eine positive Familienanamnese. Weiterhin werden organische Lösungsmittel als Auslöser diskutiert. Bei 80 % der Patienten können Chromosomenaberrationen nachgewiesen werden (Trisomie 12). Nachkommen von an CLL erkrankten Personen haben ein dreifach erhöhtes Risiko ebenfalls zu erkranken.

Pathophysiologie

Rolle der B-Lymphozyten bei der Entstehung der chronisch lymphatischen Leukämie

Von CLL betroffene Zellen

Bild: „Diagram showing the cells CLL afects“ von Cancer Research UK. Lizenz: CC BY-SA 4.0

Die chronische lymphatische Leukämie beruht auf einer unkontrollierten Vermehrung von reifen B-Lymphozyten. Diese Population an B-Lymphozyten ist in der Regel monoklonal, das heißt, sie besteht aus identischen Kopien eines B-Lymphozyten. Darüber hinaus handelt es sich bei der CLL um reife, kleine und intakt wirkende Zellen, die aber ohne immunologische Funktion sind. Gelangen diese B-Zell-Lymphomzellen in das periphere Blut, spricht man von einer leukämischen Ausschwemmung.

Beschränken sich die klonalen B-Zellen auf beispielsweise eine Lymphknotenregion, so spricht man bei gleichem Zelltyp vom kleinzelligen, lymphozytischen Lymphom. Im Verlauf der Erkrankung nimmt die proliferierende Population an Lymphomzellen auch im Knochenmark weiter zu und verdrängt andere Zelltypen, woraus sich der Mangel an Erythrozyten (Anämie), Thrombozyten (Thrombozytopenie) und funktionierenden B-Lymphozyten (Antikörpermangelsyndrom) erklären lässt.

Symptome und Klinik

Chronische lymphatische Leukämie: Häufiger Zufallsbefund

Die CLL ist als langsam fortschreitende Erkrankung des älteren Menschen häufig ein Zufallsbefund bei Abklärung einer Leukozytose. Dadurch sind annähernd 50 % der Patienten bei Diagnosestellung noch symptomfrei. Frühe Zeichen sind generelle Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit und Leistungsknick sowie klassische Zeichen der B-Symptomatik. Diese umfasst die Trias aus Nachtschweiß, Fieber unklarer Genese (FUO = fever of unknown origin) und ungewolltem Gewichtsverlust.

Im weiteren Verlauf entwickelt ein Großteil der Patienten Lymphknoten-vergrößerungen, die typischerweise eine derbe Konsistenz und Schmerzfreiheit aufweisen. Darüber hinaus findet sich häufig eine vergrößerte Milz (Splenomegalie) oder Leber (Hepatomegalie). An der Haut kann sich eine CLL in Form von Pruritus, chronischen Urtikaria, Mykosen und Herpes zoster äußern. Dermatologische Symptome dieser Art bei älteren Patienten sollten immer auch an eine mögliche CLL denken lassen. Das seltene Mikulicz-Syndrom in CLL-Patienten bezeichnet eine Schwellung der Parotis und Tränendrüse.

Komplikationen

Eine häufige und gefährliche Komplikation ist das Antikörpermangelsyndrom. Klonale CLL-Zellen verdrängen die funktionale B-Zell-Population und steigern so das Infektrisiko erheblich. Eine verminderte Anzahl an Granulozyten (Granulozytopenie) begünstigt bakterielle Infektionen. Hier liegt die wesentliche Todesursache dieser Leukämie. Andere Komplikationen sind die autoimmunhämolytische Anämie (AIHA), die Autoimmunthrombozytopenie und der sekundäre Übergang in ein hoch malignes Lymphom. Letzteres Phänomen bezeichnet man als Richter-Transformation, die mit einer schlechteren Prognose einhergeht.

Diagnostik

Blutbild gibt Aufschluss zur chronischen lymphatischen Leukämie

CLL Mikroskopiebild


Bild: „Peripheral blood film from a 70-year-old woman with an absolute lymphocyte count of 41,000/uL.“ von Ed Uthman. Lizenz: CC BY-SA 2.0

In der Diagnostik der CLL ergibt sich ein erster Verdacht meist aus dem mitunter zufälligen Befund einer Leukozytose im Blutbild. Im darauf folgenden Differentialblutbild findet sich typischerweise ein erhöhter Anteil an Lymphozyten, meist zwischen 70 und 95 %. Der Blutausstrich eines CLL-Erkrankten enthält häufig sogenannte Gumprecht’sche Kernschatten, die durch zerstörte Leukozyten zustande kommen. Diese sind allerdings wenig spezifisch und treten auch bei lange gelagerten Blutproben auf, sodass der Stellenwert in der Diagnosesicherung dementsprechend relativ gering ist.

Eine Knochenmarkszytologie ist für die Diagnosestellung ebenfalls nicht zwingend erforderlich, kann jedoch bei einem Anteil von 30 % oder mehr reifer Lymphozyten unter allen kernhaltigen Zellen den Verdacht auf eine CLL stützen.

Die bei einer CLL reif vorliegenden Lymphozyten werden in der Durchflusszytometrie auf ihren Immunphänotyp untersucht. Die Expression der B-CLL Oberflächenproteine CD19, CD20 und CD23 bei gleichzeitiger Expression des T-Zellantigens CD5 ist charakteristisch für die leukämische Lymphozytenpopulation. Aus den klonal proliferierten B-Zellen erklärt sich auch die oft diagnostizierte Leichtkettenrestriktion auf entweder Kappa- oder Lambda-Leichtketten.

Um die Diagnose zu sichern, müssen nach den Kriterien des IWCLL (International Workshop of Chronic Lymphocytic Leukaemia) von 2008 folgende Kriterien erfüllt werden:

  • Mehr als 5.000 klonale B-Lymphozyten/µl im peripheren Blut
  • Überwiegend kleine, reif wirkende Lymphozyten in der Zytologie
  • Expression der B-Zell Antigene CD19, CD20, CD23 und T-Zell Antigen CD5
  • Leichtkettenrestriktion zum Nachweis der Monoklonalität
Merke: Liegen ohne klinische Symptome weniger als 5.000 B-Lymphozyten/µl im peripheren Blut vor, spricht man von einer monoklonalen B-Zell-Lymphozytose (MBL), die zu einer manifesten CLL voranschreiten kann.

Regelmäßig werden Erkrankte auf die Zytogenetik der B-Lymphozyten untersucht, da dies entscheidende Aussagen über die Prognose haben kann. Über 80 % der Patienten weisen bei der Analyse eine genetische Veränderung auf. Eine der häufigsten Mutationen ist eine Deletion 13q14 und geht mit guter Prognose einher. Dahingegen sind Patienten mit Deletion 17p13 meist deutlich schwerer betroffen.

Im späteren Verlauf der Erkrankung lassen sich zunehmend Folgen der Verdrängung durch die klonalen B-Zellen feststellen. Der Mangel an gesunden B-Lymphozyten führt zum Antikörper-Mangel im Serum, eine Verdrängung im Knochenmark kann zu nachweisbarer Anämie oder Thrombozytopenie führen.

Stadieneinteilung

Splenomegalie bei einer CLL-Patientin

Bild: „Splenomegalie bei einer CLL-Patientin“ von Hellerhoff. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Für die Stadieneinteilung der Erkrankung sind zudem einige weitere Untersuchungen notwendig. Mit Hilfe der Sonographie lassen sich eine Splenomegalie oder Hepatomegalie nachweisen. Die klinische Untersuchung der Lymphknoten ist ebenfalls äußerst wichtig. Fehlt eine leukämische Manifestation, wie beispielsweise beim kleinzelligen lymphozytischen Lymphom, das zytologisch identisch zur CLL ist, kann eine Biopsie vergrößerter Lymphknoten indiziert sein. Auch zum Ausschluss einer Richter-Transformation wird diese durchgeführt.

Merke: Das kleinzellige lymphozytische Lymphom entspricht einer CLL ohne leukämische Ausschwemmung in das periphere Blut.

Liegen alle Befunde vor, teilt man die Erkrankung nach Binet bzw. Rai in klinische Stadien ein, um auf diese Weise Prognose und bestmögliche Therapie abschätzen zu können. Die zwei Einteilungen sind in der Klinik weiterhin beide in Gebrauch.

Stadium nach Binet

Stadium A Lymphozytose und weniger als 3 befallene Lymphknotenregionen
Stadium B Lymphozytose und 3 oder mehr befallene Lymphknotenregionen
Stadium C Anämie (Hb < 10 g/dl) oder Thrombozytopenie (Thrombozyten < 100/nl)

Stadium nach Rai

Stadium 0 Lymphozytose
Stadium I Stadium 0 plus vergrößerte Lymphknoten
Stadium II Stadium I plus Hepato- oder Splenomegalie
Stadium III Stadium II plus Anämie (Hb < 11g/dl)
Stadium IV Stadium III plus Thrombozytopenie (<100.000/µl)

Differentialdiagnosen

Wichtige Abgrenzungen zur chronischen lympathischen Leukämie

Chronische lymphatische Leukämie

Bild: „Restricted expression of Bcl-2 within the lymphocytes in chronic lymphocytic leukemia in contrast to malignant melanoma cells“ von Openi. Lizenz: CC BY 2.0

Die wichtigste Differentialdiagnose bei einer relevanten Lymphozytose ist die Monoklonale B-Lymphozytose (MBL), die bei einer Lymphozytenzahl von weniger als 5.000/µl der CLL in über 80 % der Fälle vom Phänotyp gleicht. Daneben muss man an andere Lymphome denken, die einen leukämischen Verlauf zeigen können, beispielsweise das Mantelzell-Lymphom. Eine chronische myeloische Leukämie (CML) sollte über zytogenetische Untersuchungen ausgeschlossen werden. Die vergrößerten Lymhknotenregionen sollten zur Abklärung anderer Ursachen histologisch untersucht werden.

Therapie

Patientenalter häufig entscheidend für die Therapie der CLL

Für die chronische lymphatische Leukämie existiert bisher neben der allogenen Stammzelltransplantation keine kurative Therapie. Da die Krankheit meist sehr langsam voranschreitet, ist eine Therapie bei Diagnose nicht immer notwendig (watch and wait). Das entsprechend eingesetzte Therapieprotokoll richtet sich nach

  • dem Stadium der Krankheit
  • dem Alter und Allgemeinzustand des Erkrankten
  • dem Patientenwunsch.

Jüngere Patienten und solche in besserem Allgemeinzustand tolerieren eine aggressive Chemotherapie eher als gebrechliche Patienten, die eventuell von einer zytostatischen Therapie nicht mehr profitieren.

Veränderungen in der Therapie der CLL

In den letzten Jahren haben sich große Veränderungen in der Therapie der CLL ergeben. Insbesondere stehen zunehmend mehr Möglichkeiten in der zielgerichteten Therapie über Antikörper oder Inhibitoren zur Verfügung, die die konventionelle Chemotherapie ergänzen oder sogar ersetzen. Generell orientiert man sich als Therapieindikation an der Symptomatik, eine Lymphozytose allein stellt noch keinen Grund zur medikamentösen Behandlung dar. Aber auch dieses Dogma könnte in Zukunft durch chemotherapiefreie Frühtherapie (Stadium Binet A) in Frage gestellt werden.

Rituxima bindet Antikörper

Bild: „Computer-generated illustration of Rituximab binding to CD20 protein on B cell.“ von NIAID. Lizenz: CC BY 2.0

In der Erstlinientherapie kommt bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand und insbesondere jungen Patienten meist das FCR-Schema zum Einsatz. Dabei werden Fludarabin aus der Gruppe der Purinanalogika, Cyclophosphamid aus der Gruppe der Alkylantien und Rituximab, ein CD20-Antikörper kombiniert. In Studien konnte nachgewiesen werden, dass neue Generationen von CD20-Antikörpern wie Ofatumumab und insbesondere Obinutuzumab bessere Ergebnisse bei der Behandlung erzielen. Der CD52-Antikörper Alemtuzumab kommt bei der Subgruppe der CLL mit ungünstiger Prognose aufgrund einer Deletion 17p13 zum Einsatz, da hier das Ansprechen auf Chemotherapeutika generell schlechter ist und ein deutlich besseres Ergebnis im Hinblick auf progressionsfreies Überleben (PFS) belegt werden konnte.

Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder Organdysfunktionen werden primär häufig mit Chlorambucil oder Bendamustin behandelt. Beide Substanzen sind Alkylanzien mit weniger Nebenwirkungen wie Granulozyto- oder Thrombozytopenie. Bendamustin wird nach dem BR-Schema auch mit Rituxumab kombiniert.

In der Rezidivtherapie ist die Wahl der geeigneten Therapie deutlich variabler. Bei einer Remission von über 2 Jahren wird oft eine Wiederholung der Erstlinientherapie angestrebt. Abhängig vom Zustand des Patienten und dem genetischen und immunphänotypischen Typ der CLL plant man alternative Therapien. Neuere Substanzen sind beispielsweise der BTK-Inhibitor Ibrutinib und der PI3-Kinase-Inhibitor Idealisib. In einer Monotherapie wird ebenfalls der CD52-Antikörper Alemtuzumab eingesetzt. Ein neuer Ansatz könnte in Zukunft über die Blockade des BCL-2-Proteins laufen, da die zugehörige Substanz ABT-199 in klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse lieferte.

Bei therapierefraktärer CLL oder Hochrisikopatienten kommt darüber hinaus eine allogene Stammzelltransplantation in Betracht, die jedoch ebenfalls mit einem hohen Mortalitätsrisiko verbunden ist.

Ergänzende therapeutische Maßnahmen

Vervollständigt wird das Therapiekonzept durch bedarfsgerechte Maßnahmen, die dem Krankheitsverlauf entsprechen. Als Vorsorge sollten immunkompromittierte CLL-Patienten regelmäßige Schutzimpfungen gegen Influenza und Pneumokokken erhalten. Bei Antikörpermangel kann dieser durch Substitution von Immunglobulinen aufgefangen werden. Mit niedrigdosierter Bestrahlung lassen sich große Lymphome behandeln und bei Autoimmunphänomenen kann akut mit Glukokortikoiden behandelt werden.

Verlauf und Prognose

Zytogenetik als verlaufsbestimmender Faktor der CLL

Die Prognose einer diagnostizierten chronischen lymphatischen Leukämie hängt maßgeblich vom Stadium und der Zytogenetik der Krankheit ab. Der Progress kann über Jahre hinweg minimal sein, sodass lebenslang eine „watch and wait“-Strategie aufrechterhalten werden kann. Gleichermaßen kann eine aggressive Verlaufsform schnell bis zum Tode voranschreiten. Das mediane Überleben einer im Stadium Binet A diagnostizierten CLL liegt bei über 10 Jahren, im Stadium C bei unter 3 Jahren.

Etwa 50 % der Patienten versterben an Infektionen.

Beliebte Prüfungsfragen zur Chronisch Lymphatischen Leukämie

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangabe.

1. Die chronische lymphatische Leukämie…

  1. …gehört zu den B-Zell-Neoplasien.
  2. …gehört nach der FAB-Klassifikation zu den myelodysplastischen Syndrome.
  3. …gehört zu den diffusen großzelligen Lymphomen.
  4. …gehört zu den myeloproliferativen Erkrankungen.
  5. …ist unter den Erkrankungen mit leukämischem Verlauf selten.

2. Welche chromosomale Veränderung bei einer CLL geht mit einer ungünstigen Prognose einher?

  1. Trisomie 12q
  2. Deletion 13q14
  3. Trisomie 21
  4. Deletion 17p13
  5. Partielle Monosomie 5p.

3. Welches der genannten Phänomene ist keine typische Komplikation der CLL?

  1. Antikörpermangelsyndrom
  2. Anämie
  3. Übergang in ein hochmalignes, diffuses B-Zell-Lymhom
  4. Schwere bakterielle Infektionen
  5. Myeloische Blastenkrise

 

 

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