Cholesterin (gr. für: „Galle“ und „fest“) ist ein Medienstar: Kaum ein anderes biochemisches Substrat erregt seit Dekaden so viel Aufsehen wie Cholesterin in der Gesundheitsbranche. Was sind jedoch die harten vorklinischen Fakten? Wie wird Cholesterin im menschlichen Körper synthetisiert und abgebaut? Wie wird der Cholesterinstoffwechsel reguliert? Der folgende Artikel bietet Ihnen biochemisches Wissen prägnant und verständlich. So sind sie optimal vorbereitet für Fragen rund um das Cholesterin in der Biochemieprüfung und im Physikum.
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diese abbildung zeigt die struktur von ldl


Basiswissen zu Cholesterin

das ist die strukturformel von cholesterinDie korrekte chemische Bezeichnung für Cholesterin müsste eigentlich Cholesterol heißen. Cholesterin gehört zur Klasse der Steroide und ist ein Alkohol. Cholesterin existiert in zwei Formen:

  1. Als freies Cholesterin
  2. Als Cholesterin verestert mit einer Fettsäure im tierischen Organismus

Pflanzen besitzen kein Cholesterin, dafür ähnliche Steroide: die Phytosterine. Im Ganzen enthält der humane Organismus 150 g Cholesterin. Im Gegensatz zu dem was Gesundheitsmeinungen propagieren, werden 60 % des Gesamtbestands endogen synthetisiert. Durch die Nahrung werden nur 0,6 – 0,8 g täglich von außen zugeführt – davon kann nur die Hälfte intestinal aufgenommen werden. Endogen stellt der Körper täglich 0,8 – 1 g her.

Der Labor-Referenzwert des Cholesterins im Blut beträgt: 110 – 230 mg/dl. Der Normalwert nimmt mit steigendem Lebensalter geringfügig zu. Cholesterin ist einer der Fettstoffwechselmarker, die im Blutbild bestimmt werden.

Funktionen des Cholesterins

Unverestertes Cholesterin dient als wichtiger Baustein in Zellmembranen. Es ist in die Lipiddoppelschicht aus Fettsäuren eingelagert und wichtig für die Kontrolle der Membranstabilität und der Fluidität. Zudem ist Cholesterin die Ausgangssubstanz für Gallensäuren und ein Bestandteil der Gallenflüssigkeit.

Auch die Steroidhormone von Nebenniere, Ovar und Testes könnten ohne Cholesterin nicht aufgebaut werden: Cholesterin stellt die Ausgangssubstanz für Glucokortikoide, Mineralkortikoide, Androgene, Östrogene und Gestagene dar. Das Vitamin D3 braucht Cholesterin als Ausgangssubstanz für die Bildung von Cholecalciferol.

Cholesterinbiosynthese

Jede Zelle des menschlichen Körpers kann Cholesterin synthetisieren. Die Hauptsynthese findet jedoch an zwei Orten statt: der Leber und in kleinerem Umfang in der intestinalen Mukosa. Die Cholesterinsynthese ist im Zytoplasma lokalisiert und hat als Ausgangssubstanz Acetyl-CoA.

Acetyl-CoA entstammt folgenden Quellen im Mitochondrium:

  • Aus der Glykolyse bzw. der Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion
  • Aus der beta-Oxidation von Fettsäuren
  • Aus dem Abbau von Aminosäuren

Diese Quellen sind mitochondrial lokalisiert. Das Acetyl-CoA wird durch den Carrier Acetyl-CoA-Carnitin-Carrier ins Zytoplasma transportiert. Das sind weitere Acetyl-CoA-Quellen im Zytoplasma:

Die Cholesterinsynthese gliedert sich in sieben Schritte, die im Folgenden ausführlich dargestellt werden: Kondensation, Reduktion, Aktivierung und Decarboxylierung, Isomerisierung und Polymerisierungen, Reduktion, Ringbildung und Demethylisierung. Verdeutlichen Sie sich die Ausführungen anhand der Übersichtsgrafik:

diese abbildung zeigt die einzelnen schritte der cholesterinbiosynthese

Bild: “HMG-CoA reductase pathway” von Dodo. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Schritte der Cholesterinbiosynthese

1. Kondensation: Bildung von Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA

Zwei Moleküle Acetyl-CoA kondensieren zu Acetacetyl-CoA. Der Katalysator ist die Acetacetyl-CoA-Thiolase. Ein HS-CoA wird dabei abgespalten. Acetacetyl-CoA und ein weiteres Acetyl-CoA verbinden sich unter dem Verbrauch von H2O zu 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA). Das Enzym ist hierbei die HMG-CoA-Synthase. Hier wird erneut ein HS-CoA abgespalten.

Achtung: Diese Schritte werden Ihnen schon aus der Ketogenese bekannt vorkommen. Tatsächlich sind die Reaktionen bis zur Bildung des HMG-CoAs in der Cholesterinbiosynthese und der Ketogenese identisch. Das HMG-CoA für Cholesterin entsteht im Zytoplasma – das der Ketogenese im Mitochondrium. Ebenfalls zu unterscheiden, gilt es die beiden Schlüsselenzyme der Synthesewege: Das Schlüsselenzym bei der Cholesterinsynthese ist die HMG-CoA-Reduktase, für die Ketonkörperbildung hingegen ist die HMG-CoA-Lyase zuständig.

2. Reduktion: Bildung von Mevalonat

Unter Verbrauch von zwei NADPH + H+ wird HMG-CoA zu Mevalonat. Das zuständige Enzym ist die HMG-CoA-Reduktase. Zwei NADP+ und ein HS-CoA werden frei.

3. Aktivierung und Decarboxylierung: Bildung von 3-Isopentenylpyrosphosphat

Mevalonat wird mittels zwei ATPs und den Enzymen Mevalonat-Kinase und 5-Phospomevalonat-Kinase zu 5-Pyrophosphomevalonat phosphoryliert.

5-Pyrophosphomevalonat wird durch die 5-Pyrophosphomevalonat-Decarboxylase mit einem weiteren ATP zu 3-Phospho-5-Pyrophosphomevalonat aktiviert.

3-Phospho-5-Pyrophosphomevalonat wird zum 3-Isopentenylpyrosphosphat (aktiviertes Isopren) decarboxyliert. Phosphat und CO2 werden bei dieser Reaktion abgespalten.

4. Isomerisierung und Polymerisierungen: Bildung von Farnesylpyrophosphat

3-Isopentenylpyrosphosphat steht mit dem Isomer Dimethylallylpyrophosphat durch eine Isomerase im Gleichgewicht.

Dimethylallylpyrophosphat und ein weiteres 3-Isopentenylpyrosphosphat verbinden sich zu Geranylpyrophosphat. Der Katalysator bei dieser Reaktion ist die Dimethylallyltransferase und es wird Pyrophosphat abgespalten.

Geranylpyrophosphat und ein weiteres 3-Isopentenylpyrosphosphat kondensieren zu Farnesylpyrophosphat mithilfe des Katalysators Geranyltranferase. Pyrophosphat wird wiederum abgespalten.

Nomenklatur-Fakten: Geranylpyrophosphat trägt diesen Namen, da es nach Geranien riecht. Farnesylpyrophosphat ist nach dem Duftstoff Farnesol der Akazienart Acacia farnesiana benannt.

5. Reduktion: Bildung von Squalen

Zwei Moleküle Farnesylpyrophosphat ergeben durch die Squalen-Synthase und unter dem Verbrauch von NADPH + H+ Squalen.

Nomenklatur-Fakt: Der Name Squalen rührt von der Hai-Gattung Squalus, aus dessen Leber Squalen zum ersten Mal isoliert werden konnte.

6. Ringbildung: Bildung von Lanosterin

Für die Synthese von Squalenepoxid werden Squalen, NADPH + H+ und O2 benötigt.

Nun müssen nur noch die offenen Ringe des Squalenepoxids geschlossen werden. Dies geschieht durch die Oxidosqualen-Zyklase. Die Doppelbindungen werden hierbei umgeklappt und so geschlossen. Dabei entsteht Lanosterin.

7. Demethylierung: Bildung von Cholesterin

Lanosterin muss dreifach methyliert und dessen Doppelbindungen umgelagert werden, damit es in insgesamt 19 Schritten zu Cholesterin umgewandelt werden kann.

Merke: Für die Synthese von einem Mol Cholesterin werden 18 Mol Acetyl-CoA, 18 Mol ATP und 14 Mol NADPH + H+ benötigt.

Regulation der Cholesterinsynthese

Modulation der Transkription

Das Sterinregulationselement-Bindeprotein (SREBP) wird bei einem niedrigen Cholesterinspiegel aus dem ER oder der Zellmembran freigesetzt, bewegt sich in den Zellkern und bindet dort an das Sterinregulationselement (SRE).

Über diesen Mechanismus erhöht sich die Transkriptionsrate der HMG-CoA-Reduktase: Das Enzym wird so in seiner Synthese und Aktivität gesteigert. Umgekehrt verlaufen die Aktionen bei einem hohen Cholesterinspiegel.

Modulation der Translation

Metaboliten, die von Mevalonat abstammen und für freies Cholesterin im Plasma sorgen, bewirken eine verringerte Translationsrate der Reduktase-mRNA.

Modulation des Abbaus

Für den Abbau der HMG-CoA-Reduktase sind Cholesterin und weitere Sterine zuständig. Eine der Domänen des Enzyms, die Transmembrandomäne, reagiert auf erhöhte Sterinkonzentrationen mit einer Art „Sterinsensor“. Der Oligomerisierungsgrad des Enzymproteins erhöht die Anfälligkeit für die Wirkung von Proteasen.

Regulation durch enzymatische Interkonvertierung

Die HMG-CoA-Reduktase ist ein interkonvertierbares Enzym: Es ist in der dephosphorylierten Form aktiv (unter Insulin-Einfluss). Glucagon führt entsprechend zur Phosphorylierung des Enzyms. Dadurch wird die Cholesterinbiosynthese gehemmt.

Merke: Ein Schlüsselenzym der Cholesterinsynthese ist die HMG-CoA-Reduktase.

Übersicht über die Einflussgrößen der Cholesterinbiosynthese

Die HMG-CoA-Reduktase wird auf verschiedene Weise reguliert. Die folgende Tabelle bietet eine Übersicht, wie die HMG-CoA-Reduktase kontrolliert wird und welche Einflussgrößen eine Rolle spielen:

Steigerung der Cholesterinbiosynthese Hemmung der Cholesterinbiosynthese
Steigerung der Transkriptionsrate des HMG-CoA-Reduktasegens durch die Freisetzung von SREBP bei einem niedrigem Cholesterinspiegel Hemmung der Transkription durch einen hohen intrazellulären Cholesterinspiegel
Steigerung der Translationsrate der mRNA der HMG-CoA-Reduktase bei einem niedrigen Cholesterinspiegel Hemmung der Translationsrate bei einem hohen Cholesterinspiegel
Verminderte proteolytische Deaktivierung der HMG-CoA-Reduktase bei einem niedrigen Cholesterinspiegel Gesteigerte Proteolyse der HMG-CoA-Reduktase bei  einem hohen Cholesterinspiegel
Dephosphorylierung = Aktivierung der HMG-CoA-Reduktase unter Insulineinfluss Phosphorylierung = Deaktivierung der HMG-CoA-Reduktase unter Glucagoneinfluss (d.h. in Energiemangelsituationen wie der Postresorptionsphase oder einem Hungerzustand)

Quelle: U. Dettmer et al.: Kurzlehrbuch Biochemie. Elsevier Verlag. München 2013. S. 436, Tab. 16.1

Transport des Cholesterins

Wie Sie bereits wissen, wird Cholesterin einerseits mit der Nahrung aufgenommen, vor allem aber im Organismus von der Leber hergestellt. Alle Zellen des Körpers benötigen Cholesterin – es muss also aus dem Intestinum und der Leber in den ganzen Organismus transportiert werden.

Merke: Cholesterin ist frei oder verestert wasserunlöslich.

Um den Transport im Blut zu ermöglichen, muss Cholesterin wasserlöslich verpackt werden: Cholesterin wird im Blut in Form von Lipoproteinen transportiert. Man unterscheidet fünf verschiedene Lipoproteine:

  • Chylomikronen
  • VLDL (Very low density lipoproteins)
  • IDL (Intermediate density lipoproteins)
  • LDL (Low density lipoproteins)
  • HDL (High density lipoproteins)

Die Lipoproteine können aufgrund ihres unterschiedlich hohen Dichtegehalts in der Ultrazentrifugation unterschieden werden. LDL sind die wichtigsten Cholesterin-Transporter im Blut. Der Begriff Remnants (engl. = Rest) bezeichnet Chylomikronenreste, die beim Abbau der triacylglycerinreichen Lipoproteine entstehen.

Dichte der Lipoproteine

  • Chylomikronen: 0,95 g/ml
  • VLDL: 0,95-1,006 g/ml
  • IDL: 1,006-1,019 g/ml
  • LDL: 1,019-1,063 g/ml
  • HDL: 1,063-1,21 g/ml
Prüfungs-Tipp: Im Physikum werden gelegentlich Fragen gestellt, die die Dichte der Lipoproteine beinhalten. Wichtig zu wissen, ist vor allem, dass Chylomikronen die geringste Dichte von allen Lipoproteinen haben.

Chylomikronen

Chylomikronen transportieren Cholesterin und Triacylglycerine von der intestinalen Mukosa zur Leber. Chylomikronen werden lymphatisch bis in den Ductus thoracicus transportiert, welcher in den linken Venenwinkel mündet. Der Dichtegehalt von Chylomikronen ist aufgrund ihres hohen Gehalts an Triacylglyceriden sehr niedrig (geringer Proteingehalt).

diese abbildung zeigt die struktur eines chylomikrons


Bild: “Chylomicron structure” von Xvazquez. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Very low density lipoproteins (VLDL)

Die Hepatozyten setzen die VLDL zusammen. Sie bestehen aus:

  • Einer polaren Hülle aus Phospholipiden (nach außen)
  • Unverestertem Cholesterin
  • Apolipoproteinen B-100 und E
  • Die Kernbildung entsteht durch Triacylglycerine und unverestertes Cholesterin.

In der Blutbahn entzieht die endothelständige Lipoproteinlipase den VLDL die Triacylglycerine. So werden sie in IDL transformiert.

Intermediate density lipoproteins (IDL) /VLDL-Remnants

Die Hälfte der IDL wird durch Hepatozyten wieder aufgenommen. Der Rest der Partikel gibt auch die verbleibenden Triacylgylcerine ab und transformiert sich durch die Abspaltung des Apolipoproteins E zu LDL.

Low density lipoproteins (LDL)

diese abbildung zeigt die struktur von ldlNachdem Triacylglycerine und das Apolipoprotein E abgespalten wurden, enthalten LDL nur noch das Apolipoprotein B-100, Phospholipide und freies/verestertes Cholesterin.

Die extrahepatischen Zellen nehmen LDL über den LDL-Rezeptor auf. Die lysosomale saure Lipase hydrolysiert die Cholesterinester.

Jetzt steht das nun wieder freie Cholesterin für die Biosynthese der Zellwand zur Verfügung. Ist der intrazelluläre Cholesterinspiegel sehr hoch, wird die Transkriptionsrate des LDL-Rezeptor-Gens downreguliert.

High density lipoproteins (HDL)

In der Leber und den Mukosazellen werden HDL (naszierende/diskoidale HDL) aus Apolipoprotein A-I und Apolipoprotein A-II (aus der Leber) bzw. Apolipoprotein A-IV (aus dem Intestinum) zusammengebaut. Diese Vorläufer der HDL können freies Cholesterin absorbieren, das aus absterbenden sowie abgebauten Zellen stammt und in die Blutbahn eingetreten ist.

Umwandlung in sphärische HDL-Partikel und reverser Cholesterintransport

Die Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT) im Kern der HDL verestert das freie Cholesterin. Die diskoidalen HDL werden so in sphärische HDL transformiert. Das Cholesterinester-Transferprotein (CETP) überträgt die Cholesterinester auf VLDL und LDL. So können diese zur Leber rücktransportiert werden.

Partiell werden HDL-Partikel auch direkt in die Leber aufgenommen. Ein hoher HDL-Spiegel gilt als gefäßprotektiv.

diese abbildung zeigt den stoffwechsel von hdl

Eliminierung von Cholesterin

Cholesterin kann vom menschlichen Körper nicht abgebaut werden. Die Synthese stellt einen irreversiblen Prozess dar. Der Mensch kann Cholesterin aber eliminieren, dafür stehen ihm drei Möglichkeiten zur Verfügung:

  • Eliminierung über die Galle: Von den 20g Gallensäuren, die mit der Gallenflüssigkeit abgegeben werden, wird nur ein Gramm mit dem Kot ausgeschieden. Der Rest wird wieder enterohepatisch resorbiert. Dieses eine Gramm Cholesterin muss täglich nachgebildet werden.
  • Zellkreislauf: Minimale Mengen von Cholesterin gehen durch Abnutzungsprozesse an die Haut und Epithelien verloren.
  • Eliminierung über die Niere (mengenmäßig zu vernachlässigen): Steroidhormone, die aus Cholesterin gebildet werden und deren Abbauprodukte werden renal eliminiert.

Klinik-Exkurs: Xanthelasma und Cholesterinembolien

Xanthelasma sind Ablagerungen von Cholesterin in der Haut. Sie befinden sich meist am Ober-/Unterlid. Diese gelblichen Plaques treten bei Patienten mit Fettstoffwechselstörungen auf, viele Betroffene weisen jedoch normale Gesamtcholesterinwerte und niedere HDL-Spiegel auf.

Bild: “Xanthelasma palpebrarum” von Klaus D. Peter. Lizenz: CC BY 3.0 DE

Bild: “Xanthelasma palpebrarum” von Klaus D. Peter. Lizenz: CC BY 3.0 DE

Eine Cholesterinembolie, d.h. ein arterieller Gefäßverschluss durch Cholesterin, wird meist iatrogen (durch den Arzt) verursacht. Eingriffe, die eine Cholesterinembolie verursachen, sind: Angiografien, gefäßchirurgische Interventionen, Antikoagulantien, Thrombolysen. Die häufigste Ursache ist die transfemorale Linkskatheteruntersuchung.

Beliebte Prüfungsfragen zum Cholesterinstoffwechsel

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangaben.

1. Welche griechische Farbe versteckt sich im Krankheitsbild der Xanthelasmen?

  1. rot
  2. grau
  3. gelb
  4. weiß
  5. blau

2. Welche der folgenden Bestandteile ist kein Baustein der VLDL?

  1. Unverestertes Cholesterin
  2. Apolipoprotein B-100 und E
  3. Triacylglycerine
  4. polare Hülle aus Phospholipiden
  5. Apolipoprotein A-2

3. Welche der folgenden Lipoproteine haben die höchste Dichte?

  1. VLDL
  2. HDL
  3. Chylomikronen
  4. LDL
  5. IDL

Quellen

Dettmer et al.: Kurzlehrbuch Biochemie. Elsevier Verlag. München 2013.

Horn et al.: Biochemie des Menschen. Thieme Verlag. Stuttgart 2012.

Rassow et al.: Duale Reihe Biochemie. Thieme Verlag. Stuttgart 2012.

Lösungen zu den Prüfungsfragen: 1C, 2E, 3B



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