Grading, Staging, Metastasierung (TNM-Klassifikation)

TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung

Krebs ist nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen die zweithäufigste Todesursache in Deutschland. Viele Malignome sind behandelbar oder heilbar, einige können jedoch wiederkehren. Daher muss allen Malignomen ein Grad („Grading“) und ein Stadium („Staging“) zugeordnet werden, um die richtige Therapie einzuleiten und die Prognose zu verbessern. Der Tumorgrad klassifiziert einen Tumor nach seiner Histologie und ist Teil des international anerkannten TNM-Systems, mit dem das Ausmaß der Erkrankung charakterisiert wird. Metastasierte Erkrankungen beziehen sich auf eine maligne Erkrankung, die sich über deren primären Tumorort hinaus ausgebreitet hat.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Grading

Staging (Krebs-Stadien)

Metastasierung

Oft gefragt: Grading, Staging, Metastasierung

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Grading

Grading ist die histologische Beurteilung von Tumorzellen nach ihrem Differenzierungsgrad.

Mikroskopische Untersuchung von Tumorzellen nach Operation oder Biopsie
Unterteilung von Tumorzellen nach Ähnlichkeit mit/Unterschied zu gesunden Zellen (G1, G2, G3, G4) in 4 Typen:
- Gut differenzierte Tumore (niedriggradig, G1) mit besserer Prognose als schlecht differenzierte Tumore (hochgradig, G4)
- Schlecht differenzierte Tumore = anaplastisch
Gewebemarker hilfreich bei unbekannter Herkunft der gefundenen Tumorzellen:
- Cytokeratin: Expression in Karzinomen
- Vimentin: Expression in Sarkomen
- CD45: Expression in Lymphomen

Grading wird für die meisten Tumorarten durchgeführt, es gibt jedoch spezielle Ausnahmen:

Prostatakrebs: Verwendung des Gleason-Scores von 2–10
- Basierend auf dem Wachstumsmuster und dem Differenzierungsgrad von Tumorzellen
- Assoziation von einem höheren Score mit einer Erkrankung außerhalb der Prostata Prostata Prostata
- Hinweis eines höheren Scores auf eine höhere Wahrscheinlichkeit einer schlechteren Prognose
Hirntumore: spezifische WHO-Klassifikation
- Verwendung sowohl des Genotyps als auch des Phänotyps
- Neben der Histologie Verwendung von immunhistochemischen Daten für molekulargenetische Veränderungen
Brustkrebs Brustkrebs Mammakarzinom (Brustkrebs): Grading nach Nottingham
- Basierend auf der Tubulusbildung des Tumors, dem Kerngrad und der Mitoserate
- Bewertung jeder Kategorie zwischen 1 und 3 und Berechnung einer Gesamtpunktzahl
- Gesamtscore von 3–5 = G1 (niedriggradig; gut differenziert)
- Gesamtscore von 6–7 = G2 (mittelgradig; mäßig differenziert)
- Gesamtscore von 8–9 = G3 (hochgradig; schlecht differenziert)

Tumorgrading:

Gx = Keine Gradierung möglich (unbestimmter Grad)
G1 = gut differenziert, große Ähnlichkeit mit Originalgewebe (niedriger Grad)
G2 = mäßig differenziertes malignes Gewebe (mittlerer Grad)
G3 = schlecht differenziertes malignes Gewebe (hochgradig)
G4 = undifferenziertes malignes Gewebe: keine Bestimmung des ursprünglichen Gewebes außer durch immunhistochemische Auswertung möglich

The immunohistochemical expression of vimentin Grading — Immunhistochemische Expression von Vimentin bei Personen mit Melanom:
A: Hohe Expression von Vimentin im primären Melanomgewebe mit hämatogener Metastasierung ×400
B: Niedrige Expression von Vimentin im primären Melanomgewebe ohne hämatogene Metastasierung ×400
Bild : „Immunohistochemical expression of vimentin in melanoma patients“ von Li M. Lizenz: CC BY 2.0

Keratin_Pearls_in_Squamous_Cell_Carcinoma_of_the_Larynx — Immunhistochemische Expression von Vimentin bei Personen mit Melanom:
A: Hohe Expression von Vimentin im primären Melanomgewebe mit hämatogener Metastasierung ×400
B: Niedrige Expression von Vimentin im primären Melanomgewebe ohne hämatogene Metastasierung ×400
Bild : „Immunohistochemical expression of vimentin in melanoma patients“ von Li M. Lizenz: CC BY 2.0

Staging (Krebs-Stadien)

Das Staging bei Tumorerkrankungen beschreibt das Ausmaß der Erkrankung und wird verwendet, um mit anderen Mitgliedern der medizinischen Teams über Behandlungsentscheidungen und Prognosen zu kommunizieren. Beispielsweise bei Dickdarmkrebs Dickdarmkrebs Kolorektales Karzinom nach Operation und pathologischem Staging wird eine Chemotherapie im Krankheitsstadium III gegeben, welche Mikrometastasen eradikadiert und somit die Wahrscheinlichkeit der Krankheitsrekurrenz verringert und die Heilungsrate erhöht.

Klinisches Staging

Das klinische Staging („c“ vor dem Stadium) erfolgt vor der Operation.

Körperliche Untersuchung
Bildgebung mit CT-, MRT- oder PET-Scans

Pathologisches Staging

Das pathologische Staging („p“ vor dem Stadium) wird nach einer Biopsie oder chirurgischen Entfernung durchgeführt.

Die Stadien reichen von lokalisiert bis weit verbreitet:

Stadium 0: Carcinoma in situ (ausgeprägtes Wachstum abnormer Zellen ohne Ausbreitung auf benachbartes Gewebe, aber mit dem Potenzial zur Tumorentwicklung)
Stadium I: lokalisiert (außerhalb der Basalmembran Basalmembran Syndrom der dünnen Basalmembran)
Stadium II: früh lokalisiert fortgeschritten
Stadium III: spät lokalisiert fortgeschritten
Stadium IV: Metastasen in verschiedenen Organen

Stadiumsanwendung nach TNM-Klassifikation

Stadiumsanwendung nach TNM-Klassifikation:

Regelmäßige Aktualisierung des Staging durch die „American Joint Committee on Cancer“ (AJCC)
Beruht auf anatomischen, makroskopischen Gruppierungen von Krankheiten mit ähnlichen Prognosen
T = Größe und Ausdehnung des Primärtumors:
- Tx: keine Messung des Primärtumors möglich
- T0: Fehlen des Primärtumors
- T1–T4: Zuordnung nach Tumorart unter Berücksichtigung von Kriterien wie Größe, Invasionstiefe und Infiltration benachbarter Gewebe und Organe
N = Lymphknotenbefall:
- Nx: keine Beurteilung von benachbarten Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem möglich
- N0: keine Beteiligung benachbarter Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem
- N1–N3: Anzahl und Lokalisation von Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem mit Tumorzellen
M = Metastasierungsstatus:
- Mx: keine Beurteilung von Fernmetastasen möglich
- M0: keine Metastasen
- M1: Fernmetastasen

TNM-Klassifikation: Tabelle am Beispiel Bronchialkarzinom

**Tabelle: Der Primärtumor (T-Kategorie)**
Stadien	Beschreibung
Tx	Der Primärtumor kann nicht beurteilt werden.
T0	Kein Hinweis auf einen Primärtumor
Tis	Karzinom in situ
T1	Tumor ≤ 3 cm, umgeben von Lunge Lunge Lunge: Anatomie oder viszeraler Pleura Pleura Pleura, ohne Invasion des Hauptbronchus: T1a: ≤ 1 cm T1b: > 1 cm aber ≤ 2 cm T1c: > 2 cm aber ≤ 3 cm
T2	Tumor > 3 cm aber ≤ 5 cm oder: Betrifft den Hauptbronchus (ohne Beteiligung der Carina) Dringt in die viszerale Pleura Pleura Pleura ein Assoziiert mit Atelektase Atelektase Atelektase oder obstruktiver Pneumonitis, die sich bis in die Hilusregion erstreckt: T2a: > 3 cm aber ≤ 4 cm T2b: > 4 cm aber ≤ 5 cm
T3	Tumor > 5 cm aber ≤ 7 cm oder assoziierte Tumorknötchen im gleichen Lappen wie der primäre Tumor oder direkte Invasion der Brustwand Brustwand Brustwand, des N. phrenicus oder des Perikards parietalis
T4	Tumor > 7 cm oder assoziierte Tumorknötchen in einem anderen ipsilateralen Lappen als dem primären Tumor oder Invasion in das Zwerchfell Zwerchfell Zwerchfell (Diaphragma), Mediastinum Mediastinum Mediastinum und große Gefäße, Herz, große Gefäße, Luftröhre Luftröhre Trachea, Speiseröhre Speiseröhre Ösophagus (Speiseröhre), N. laryngeus recurrens, Wirbelkörper oder Karina

Tabelle: Die Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem (Kategorie N)
Stadien	Beschreibung
Nx	Kann regionale Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem nicht beurteilen
N0	Keine regionalen Lymphknotenmetastasen
N1	Ipsilaterale peribronchiale und/oder hiläre Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem und intrapulmonale Lymphknotenbefall
N2	ipsilaterale mediastinale und/oder subkarinale Lymphknotenbeteiligung
N3	Kontralaterales Mediastinum Mediastinum Mediastinum und große Gefäße, kontralaterales Hilus, ipsilaterales oder kontralaterales Skalenus oder supraklavikulärer Lymphknotenbefall

**Tabelle: Metastasen (Kategorie M)**
Stadien	Beschreibung
M0	Keine Fernmetastasen
M1	Fernmetastasen: M1a: separate Tumorknoten im kontralateralen Lappen, Pleura- oder Perikardknoten, oder bösartiger Pleura- oder Perikarderguss Perikarderguss Perikarderguss und Perikardtamponade M1b: einzelne extrathorakale Metastasen M1c: multiple extrathorakale Metastasen

Andere Stagingsysteme

Das Staging ist für jede Tumorerkrankung spezifisch; einige weichen vom üblicherweise verwendeten TNM-System ab.

Lymphom: Ann-Arbor-Staging
Gebärmutterhals- und Eierstockkrebs: Klassifikation nach „International federation of gynecology and obstetrics“ (FIGO)
Klassifikation des Mammakarzinoms nach TNM und weiteren Faktoren:
- Grad
- Rezeptorstatus: humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (HER)-2, Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor (PR)
Lungenkrebs:
- T = Tumorgröße und das Eindringen in benachbarte Strukturen
- N = Anzahl der beteiligten Lymphknotenstationen
- M = metastasierende Erkrankung auf den Thorax begrenzt oder einzelne/mehrere extrathorakale Metastasierungen
Melanom Melanom Melanom nach TNM-Stadium, jedoch:
- Übereinstimmung der Konsensus-Referenzdiagnostik und Reproduzierbarkeit zwischen Pathologien nach wie vor gering
- T des TNM-Stadiums mit Berücksichtigung der Tumordicke in mm und des Vorhandenseins oder Fehlens von Ulzerationen
- M des TNM-Stadiums mit Berücksichtigung von LDH-Werten im Serum
Kolorektales Karzinom:
- Klinisches Staging nach körperlicher Untersuchung, CT-Ergebnissen und carcinoembryonalen Antigen (CEA)-Spiegeln (Tumormarker)
- Pathologisches Staging nach TNM

Beispiel für T1-T4-Staging für Tumor im Dickdarm-01 — Beispiel für T1-T4-Staging für das kolorektale Karzinom:
T1: Tumor dringt in die Submucosa ein (durch die Muscularis Mucosa, aber nicht in die Muscularis propria).
T2: Tumor dringt in die Muscularis propria ein.
T3: Tumor dringt durch die Muscularis propria in das umgebende Gewebe ein.
T4: Durchdringen der Serosa in das viszerale Peritoneum oder Anhaften an benachbarte Organe
Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Metastasierung

Definition

Metastasierung ist die Ausbreitung eines Tumors von seinem primären Standort zu nahegelegenen oder entfernten Lokalisationen.

Metastasierungswege

Lokale Ausbreitung: durch Infiltration in angrenzendes gesundes Gewebe
Aussaat: durch Hohlräume wie Peritoneum Peritoneum Peritoneum und Retroperitoneum, Pleura Pleura Pleura und Liquor
- Ovarialkarzinom Ovarialkarzinom Ovarialkarzinom
- Magenkrebs Magenkrebs Magenkarzinom
- Mesotheliom
- Glioblastoma multiforme Glioblastoma multiforme Glioblastoma multiforme
Lymphatische Ausbreitung: durch regionale Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem und Lymphgefäße
- Vor allem bei Karzinomen wie Brustkrebs Brustkrebs Mammakarzinom (Brustkrebs)
- Einige Ausnahmen: Ausbreitung von Dickdarmkrebs Dickdarmkrebs Kolorektales Karzinom über die Pfortader
Hämatogene Ausbreitung: durch Blutgefäße, wie bei Sarkomen

Mechanismus

Erleichterung der Invasion der extrazellulären Matrix und Basalmembran Basalmembran Syndrom der dünnen Basalmembran durch Proteasen und Hyaluronidasen
Transport von malignen Zellen durch die Lymph- und Blutgefäße = Tumorzellembolien
Extravasation der malignen Zellen in andere Gewebe und Organe:
- Zunächst ruhender Zustand und Sekretion von Signalkomplexen → Angiogenese
- Bildung von Blutgefäßen → Nährstofflieferung

Orte der Metastasierung

Je nach Lokalisation des Primärtumors und je nach Durchblutung
Häufigsten Lokalisationen = Knochen Knochen Aufbau der Knochen, Lunge Lunge Lunge: Anatomie, Leber Leber Leber und Gehirn
Ausbreitung von Magen-Darm-Tumoren über das Pfortadersystem in Leber Leber Leber und Lunge Lunge Lunge: Anatomie

Diagram of cancer metastasis or Malignant neoplasms — Diagramm der Tumormetastasierung:
Schrittweiser Prozess, der die Tumorausbreitung von einem Primärtumor zu einem metastatischen Tumor vorantreibt. Diese Schritte beruhen auf Adhäsion und Ausbreitung durch die Basalmembran, Wechselwirkung mit lymphoiden Zellen und Extravasation und metastatischer Ablagerung.
Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Häufige Lokalisation von Metastasen von Tumorerkrankungen mit hohen Inzidenzen wie dem Mammakarzinom, kolorektalem Karzinom oder Bronchialkarzinom — Diagramm der Tumormetastasierung:
Schrittweiser Prozess, der die Tumorausbreitung von einem Primärtumor zu einem metastatischen Tumor vorantreibt. Diese Schritte beruhen auf Adhäsion und Ausbreitung durch die Basalmembran, Wechselwirkung mit lymphoiden Zellen und Extravasation und metastatischer Ablagerung.
Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Oft gefragt: Grading, Staging, Metastasierung

Was ist ein Tumor?

Der Begriff Tumor beschreibt allgemein erstmal nur die Zunahme eines umschriebenen Gewebes, was auch durch Entzündungen und Wassereinlagerungen verursacht sein kann.

In der Umgangssprache werden hiermit aber meist unkontrolliert wachsende Zellen gemeint, wobei solche Tumor grob in gutartig (benigne) oder bösartig (maligne) unterteilt werden können. Gutartige Tumore wachsen lokal und metastasieren nicht, während bösartige Tumore in andere Körperteile streuen, also metastasieren, können.

Was sind Metastasen?

Metastasen sind Tochtergeschwülste, die entstehen, wenn Zellen eines bösartigen Tumors (Krebs) sich von der Primärtumor-Stelle lösen, durch Blut- oder Lymphsystem Lymphsystem Lymphsystem wandern und an einer anderen Stelle im Körper ein neues Tumorwachstum initiieren. Sie können aber auch kontinuierlich entlang miteinander verbundener Strukturen wachsen und so Metastasen bilden. Sie sind ein Zeichen für eine fortgeschrittene Erkrankung und erschweren oft die Behandlung.

Was wird beim Staging gemacht?

Beim Krebs-Staging wird das Ausmaß einer Krebserkrankung ermittelt. Es bewertet Größe und Lokalisation des Primärtumors (T), das Vorhandensein oder Fehlen von Lymphknotenmetastasen (N) und das Vorhandensein oder Fehlen von Fernmetastasen (M). In der Regel wird hierfür das international gültige TNM-System verwendet. Staging hilft bei der Prognose und der Wahl der geeigneten Therapie.

Welche Blutwerte sind bei Krebs erhöht?

Es gibt keine spezifischen Blutwerte, die bei allen Arten von Krebs erhöht sind. Es gibt sogenannte Tumormarker, die je nach Krebsart variieren und unterschiedliche Bedeutung haben. Zum Beispiel:

PSA (Prostata-spezifisches Antigen) bei Prostatakrebs
CA-125 bei Eierstockkrebs
CEA (Carcinoembryonales Antigen) bei Darmkrebs
AFP (Alpha-Fetoprotein) bei Leberkrebs

Wichtig: Erhöhte Tumormarker allein rechtfertigen keine Diagnose, da es auch andere Gründe für erhöhte Werte geben kann. Zusätzliche Diagnostik ist erforderlich.

Wie schnell bilden sich Metastasen?

Die Geschwindigkeit, mit der sich Metastasen bilden, kann stark variieren und hängt von der Art und Aggressivität des Tumors ab.

Einige Krebsarten metastasieren schneller als andere. Es kann Wochen, Monate oder sogar Jahre dauern, bis Metastasen auftreten. Die Beurteilung erfolgt in der Regel durch bildgebende Verfahren und Biopsien im Rahmen einer engmaschigen Überwachung.

Quellen

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Thomas, K.W., Gould, M.K. (2019). Tumor, Node, Metastasis (TNM) staging system for lung cancer. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/tumor-node-metastasis-tnm-staging-system-for-lung-cancer (Zugriff am 22. Juli 2021).
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Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) – Ständige Kommission Leitlinien. (S3) Leitlinie „Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms“. AWMF-Registriernummer 032-045OL. https://register.awmf.org/assets/guidelines/032-045OLk_S3_Mammakarzinom_2021-07_1.pdf (Zugriff am 01. März 2023).