Zellen können durch mechanische Einwirkungen, Strahlenbelastung, chemische Noxen, entzündliche oder autoimmune Prozesse zugrunde gehen. Eine Zelle kann ihren Untergang jedoch auch selbst einleiten, gewissermaßen Suizid begehen. Aber warum sollte eine Zelle oder gar ganze Gewebestrukturen so etwas tun? Wie läuft dies ab? Dieser Beitrag stellt die Apoptose der Nekrose gegenüber und klärt die Hintergründe und Wege dieses Vorgangs aus biochemischer Sicht.

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Bild: „Structural changes of cells undergoing necrosis or apoptosis“ von National institute on alcohol abuse and alcoholism (NIAAA). Lizenz: Public Domain


Apoptose als Schutzmechanismus und Voraussetzung für Entwicklung

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Bild: „Section of mouse liver showing an apoptotic cell indicated by arrow“ von Laboratory of Experimental Pathology, Division of Intramural Research, NIEHS (NIH). Lizenz: Public Domain

Die Apoptose ist der programmierte Zelltod, der klar von der Nekrose zu unterscheiden ist. Warum eine Zelle ihren eigenen Untergang einleitet, kann verschiedene Gründe haben. Eine bedeutende Ursache ist die der Qualitätskontrolle. Abnorme, fehlplatzierte, nicht funktionstüchtige, eventuell für den Körper gefährliche Zellen werden so aussortiert und bewahren den restlichen Organismus vor größeren Schäden. Die Zelle opfert sich für das große Ganze. Dafür besitzen sie Strukturen, die Schäden an der DNA oder den Zellorganellen erkennen. Zunächst wird versucht, den Fehler zu reparieren. Wenn das nicht gelingt, wird die Apoptose induizert.

Für die Entwicklung spielt der programmierte Zelltod eine nicht minder wichtige Rolle. Vorläufer- und Platzhaltestrukturen werden gebildet, um Zellmassen zu organisieren. Wenn die Zellen sich mehr und mehr differenzieren und spezialisieren, verdrängen sie ihre Vorgänger. Sie gehen kontrolliert unter. Das findet man beispielsweise bei der Knochenentwicklung.

Eine Art Zellimplosion

Die Apoptose lässt sich nicht nur durch ihre Hintergründe von der Nekrose abgrenzen. Auch der Ablauf gleicht kaum dem der Nekrose. Unter beabsichtigten, kontrollierten Signaltransduktionswegen kondensiert die Zelle und schrumpft ein. Ihre Bestandteile werden nach einem festen Plan abgebaut. Eine der ersten Strukturen ist das Zytoskelett. Die Zelle verliert ihre Form und durch die Dissoziation der Zellmembran auch ihre Kontakte zu Nachbarstrukturen. Man kann sagen, die Zelle verliert ihre Integrität und löst sich vom übrigen Zellverband.

Die DNA in Form von Chromatin kondensiert ebenfalls in der Frühphase. Sie und die Zelle insgesamt wird fragmentiert und in sogenannten apoptotic bodies verpackt. Die Ausschüttung von Signalstoffen lockt Makrophagen an, die die Überreste der eingegangenen Zelle beseitigen. Es werden also keinerlei Zellinhalte freigesetzt!

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Bild: „Ablauf der Apoptose im Gewebe – schematisch“ von H. Hoffmeister. Lizenz: Public Domain

Ganz anders bei der Nekrose: Die Zellen treiben hier auf, anstatt zu schrumpfen. Sie platzen, sodass alle Zellorganellen ins Interstitium auslaufen. Diese setzen entzündliche, immunologische Reaktionen in Gang. Der Abbau der DNA findet erst spät statt. Der Zelluntergang ist nicht gewollt.

Merkmale der Apoptose und Nekrose gegenübergestellt

Apoptose Nekrose
ATP-verbrauchender Prozess ATP-Mangel in der Zelle
Schrumpfung der Zelle Anschwellen der Zelle
Kondensation des Chromatins Schwellung des Zellkerns
Abbau der DNA durch Endonukleasen Freisetzung der DNA in den Extrazellularraum
Organellen und Membran bleiben intakt und werden in Vesikel verpackt Organellen platzen, Membran reisst auf und Zellorganellen werden freigesetzt
Schnelle Phagozytose ohne Entzündungsreaktion Entzündung durch Zellenzyme und Makrophageninvasion
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Bild: „Structural changes of cells undergoing necrosis or apoptosis“ von National institute on alcohol abuse and alcoholism (NIAAA). Lizenz: Public Domain

Der extrinsische Apoptoseweg – Abwehr gegen Feinde

Eine Zelle kann von außen das Startsignal zur Apoptose erhalten. Ist sie zum Beispiel von einem Virus befallen, der den Zellstoffwechsel auf virale Proteine umgestellt hat, wird an der Zelloberfläche die Expression membranständiger Proteine verändert. Darunter gehört auch das herabgesetzte MHC I-Molekül. Das erkennen NK-Zellen (natürliche Killerzellen) und interagieren daraufhin mit der virusinfizierten Zelle. Dafür besitzt die NK-Zelle den sogenannten Fas-Linganden auf ihrer Zelloberfläche, der an den Fas-Todes-Rezeptor auf der Oberfläche der virusinfizierten Zelle bindet.

Neben NK-Zellen kann z.B. auch der TNF-α am TNF-Rezeptor die Apoptose von außen auslösen.

Die Wechselwirkung löst am transmembranären Rezeptor eine strukturelle Veränderung aus, sodass auf seiner Zellinnenseite ein FADD-Adaptorprotein andocken kann. Dieses besteht aus einer Todesdomäne, die an den Rezeptor passt und eine weitere Effektor-Todesdomäne. Sie hat die Fähigkeit mit der Effektor-Todesdomäne von sogenannten Procaspasen zu interagieren.

Die Bindung der Procaspase 8 und Procaspase 10 an das Adaptarprotein führt zum Aufbau des DISC (death inducing signal complex), wobei mehrere Procaspasen zusammen gebaut werden. Die räumliche Nähe begünstigt die gegenseitige Aktivierung. Dazu wird die Pro-Domäne abgespalten und der Rest in eine große und kleine Untereinheit geteilt. Jeweils zwei große und zwei kleine Untereinheiten bilden ein funktionierendes Tetramer. Dieses kann wiederum Effektor-Caspasen (-3, -6, -7) aktivieren.

Effektor-Caspasen sind Cystein-Proteasen, die Proteine nach einem Aspartat-Rest spalten und eine proteolytische Kaskade auslösen. Sie sind die Aktivisten der Zellfragmentierung am Ende der Apoptosekette. Zu ihren Zielstrukturen gehören u.a. Kernlamina, Zell-Zell-Adhäsionsmoleküle oder cytoskelettale Proteine. Die Prozesse sind selbstverstärkend, zerstörend und irreversibel. Der Untergang der virusinfizierten Zelle bewahrt den Gesamtorganismus vor weiteren Befall.

Signaltransduktionswege

Bild: „Signal transduction pathways.“ von Roadnottaken at the English language Wikipedia. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Der intrinsische Apoptoseweg – Antrieb aus dem Zellinneren

Oxidativer Stress, Sauerstoff- oder Nährstoffmangel können ebenso Grund für die Einleitung des programmierten Zelltods sein. Ein intrazellulärer Apoptose-Stimulus induziert die Freisetzung von Cytochrom C aus dem Intermembranraum von Mitochondrien in das Zytoplasma.

In der Mitochondrienmembran befinden sich dafür Bax-Proteine, wie das BH123. Es gehört zur pro-apoptotischen Bcl2-Familie. Durch die Bindung mit Proteinen der anti-apoptotischen Bcl2-Familie sind sie inaktiv. Der Apoptosestimulus führt zur Lösung dieser Bindung und damit zur Aktivierung der Bax-Proteine. Mehrere aggregieren in der Membran miteinander und bilden einen Kanal, über den u.a. das Cytochrom C aus dem Intermembranraum hinaus fließen kann.

Das Cytochrom C aktiviert das im Zytosol vorliegende Apaf1, das dadurch von der selbstinhibierenden (wahrscheinlich zusammengeklappten) in eine enthemmte (offene) Formation über geht. Durch die Hydrolyse von dATP (Desoxy-ATP) zu dADP gewinnt es Energie, um sich mit anderen aktivierten Apaf1-Proteinen zu einem Apoptosom zusammen zu schließen.

Sie rekrutieren die Procaspase 9, die die Effektorcaspase 9 und -3 aktiviert. Die Endstrecke gleicht der des extrinsischen Wegs. Dieser ist außerdem mit dem intrinsischen Weg gekoppelt, sodass ein extrazelluläres Signal ebenso die Cytochrom c-Ausschüttung auslösen kann. Dies geschieht über die Bindung der Procaspase 8 mit Bid, einem weiteren Angehörigen der pro-apoptotischen Bcl2-Familie.

Beliebte Prüfungsfragen zu Apoptose und Nekrose

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangaben.

1. Welche Aussage zu den Merkmalen der Apoptose trifft nicht zu?

  1. Die Apoptose geht mit einer Kondensaiton des Chromatins einher.
  2. Bei der Apoptose wird Energie in Form von ATP verbraucht.
  3. Die Zelle schrumpft während der Apoptose.
  4. Bei der Apoptose spielen phagozytierende Zellen wie Makrophagen keine Rolle.
  5. Die DNA wird während der Apoptose fragmentiert.

2. Um welche Art von Proteasen handelt es sich bei den Effektor Caspasen?

  1. Glutamat-Proteasen
  2. Arginin-Proteasen
  3. Cystein-Proteasen
  4. Leucin-Proteasen
  5. Glycin-Proteasen

Quellen

I. Böhm, H. Schild: Apoptosis: the complex scenario for a silent cell death. In: Molecular imaging and biology. Band 5, Nummer 1, 2003 Jan-Feb, S. 2–14

K. Lauber, S. G. Blumenthal, M. Waibel, S. Wesselborg: Clearance of apoptotic cells; getting rid of the corpses. In: Molecular Cell. 14, Nr. 3, 2004, S. 277–287

M. O. Hengartner: The biochemistry of apoptosis. In: Nature. 407, Nr. 6805, Oktober 2000, S. 770–6.

Lösungen: 1D, 2C

 



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