Die Erzeugung von Energie innerhalb der menschlichen Zellen durch die Atmungskette benötigt Elektronen. Diese stammen aus verschiedenen Oxidationsreaktionen des Stoffwechsels. Einer dieser Reaktionswege bildet die Glykolyse, welche den Abbau von Kohlenhydraten bezeichnet. Zudem ist die Glykolyse in einigen Zellen der einzige Syntheseweg, welcher zur ATP-Bildung fähig ist. In diesem Artikel werden die Grundmechanismen der Glykolyse erklärt und deren Regulation beschrieben.
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Bild: “A little sugar in my bowl” von Umberto Salvagnin. Lizenz: CC BY 2.0


Ablauf der Glykolyse

Die Glykolyse beinhaltet den Abbau von Glucose zu Pyruvat, welches in den Citratzyklus eingehen kann. Sie läuft ausschließlich im Zytosol der Zelle ab. Systematisch ist sie in zwei Abschnitte zu unterteilen, welche wiederum jeweils fünf Reaktionsschritte beinhalten.

Im ersten Abschnitt wird Glucose, welche sechs Kohlenstoffatome besitzt und somit als C6-Körper bezeichnet werden kann, zu zwei C3-Körpern (Glycerinaldehyd-3-phosphat) abgebaut. Dabei werden zwei ATP zu zwei ADP umgesetzt.

In Abschnitt zwei werden die beiden C3-Körper zu Pyruvat umgebaut. Hierbei werden vier ATP aus vier ADP gewonnen und zwei Reduktionsäquivalente (NADH+H+) aus NAD+ erzeugt, welche für die Atmungskette benötigt werden.

Die Energiebilanz der gesamten Glykolyse lautet:

2 ATP + 2 NAD+ à 4 ATP + 2 NADH+H+: Netto entspricht dies einem Gewinn von 2 ATP und 2 NADH+H+

Die einzelnen Reaktionsschritte

Schritt 1

Glucose wird durch eine Kinase (Hexokinase / Glucokinase), welche zu der Enzymklasse der Transferase gehört, zu Glucose-6-phosphat phosphoryliert. Dabei wird ein ATP zu einem ADP umgesetzt.

Schritt 2

Durch die Glucose-6-phosphat-Isomerase wird Glucose-6-phosphat zu Fructose-6-phosphat isomerisiert. Fructose und Glucose sind Konstitutionsisomere, das heißt, sie haben eine identische Summenformel, jedoch unterschiedliche funktionelle Gruppen. Fructose ist eine Ketose (besitzt ein Keto-Gruppe) und Glucose ist eine Aldose (besitzt eine Aldehyd-Gruppe).

Schritt 3

Mithilfe der Phosphofructokinase-1 wird eine weitere Phosphatgruppe auf Fructose-6-phosphat übertragen, womit ein weiteres ATP zu ADP umgesetzt wird. Hierbei entsteht das an zwei Stellen phosphorylierte Molekül Fructose-1,6-bisphosphat. Bei der chemischen Beschreibung des entstehenden Moleküls wird das präfix „bis“ verwendet, da sich die beiden Phosphatreste an zwei verschiedenen C-Atomen (C1 und C6) des Moleküls befinden.

Schritt 4 und 5

Nun findet eine Aldolspaltung mithilfe der Aldolase-A statt, wobei zwei C3-Körper (Triosen) entstehen: Dihydroxyacetonphosphat und Glycerinaldehyd-3-phosphat. Diese beiden Produkte sind Konstitutionsisomere. Das Enzym Triosephosphat-Isomerase überführt das entstandene Dihydroxyacetonphosphat zu Glycerinaldehyd-3-phosphat.

Schritt 6

Dieser Schritt beinhaltet zwei Reaktionen. Zunächst bindet das entstandene Glycerinaldehyd-3-phosphat (Substrat) mit C1 an die Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GAPDH = Enzym). Hierdurch wird das Glycerinaldehyd-3-phosphat oxidiert und es entsteht ein Thiohalbacetal. NAD+ nimmt ein Hydridion (H) auf. Zudem wird ein Proton (H+) von dem Enzym-Substrat-Komplex abgegeben, sodass NADH+H+ als Reduktionsäquivalent entsteht.

In der zweiten Reaktion wird nun der Enzym-Substrat-Komplex phosphorolytisch gespalten. Das dabei eingesetzte anorganische Phosphat (HPO42-) verbleibt als Phosphatrest am C1 des entstandenen 1,3-Bisphosphoglycerat.

Schritt 7

Durch eine Substratkettenphosphorylierung wird der Phosphatrest an C1 des 1,3-Bisphosphoglycerat auf ADP übertragen, sodass 3-Phosphoglycerat sowie ATP entstehen. Katalysiert wird diese Reaktion durch das Enzym Phosphoglyceratkinase. Man spricht hier von einer Substratkettenphosphorylierung, da der übertragene Phosphatrest von einem anorganischen Phosphat stammt, welches zuvor ohne Transferaseaktivität auf das Substrat der Phosphoglyceratkinase übertragen wurde.

Schritt 8

3-Phosphoglycerat wird mittels Phosphoglycerat-Mutase vom Typ Isomerase zu einem Konstitutionsisomer, dem 2-Phosphoglycerat, umgebaut.

Schritt 9

Jetzt kann durch eine Enolase Wasser (H2O) abgespalten werden, sodass Phosphoenolpyruvat entsteht.

Schritt 10

Im letzten Schritt wird ein Phosphatrest von Phosphoenolpyruvat auf ADP mithilfe einer Pyruvat-Kinase übertragen, womit ATP und Pyruvat entsteht. Hierbei handelt es sich nicht um eine Substratkettenphosphorylierung, da das ATP durch die Transferase Pyruvatkinase regeneriert wird.

Das ATP, welches hier entsteht, ist im ersten Abschnitt der Glykolyse eingesetzt worden, um eine Phosphorylierung der Fructose zu erreichen, sodass die transferierte Phosphatgruppe nicht einem anorganischen Phosphat entstammt. Pyruvat ist das Anion der Brenztraubensäure und kann zum weiteren Abbau dem Citratzyklus zugeführt werden. Abbildung 1 liefert eine Übersicht über alle Reaktionsschritte der Glykolyse.

Abbildung 1

Abbildung 1: Reaktionsschritte der Glykolyse, Quelle: Duale Reihe Biochemie 3. Auflage (2012) S. 77

Pyruvatkinase-Mangel

Ein Pyruvatkinase-Mangel kann autosomal-rezessiv vererbt werden. Dieser führt zu chronischer Anämie, da Erythrozyten auf die ATP-Synthese durch die Glykolyse angewiesen sind. Diese besitzen keine Mitochondrien und betreiben demnach keine eigene Atmungskette. Die aus diesem Enzymmangel resultierende ATP-Defizienz führt u. a. zu Membrandefekten und somit zur Zerstörung der Erythrozyten, sodass eine hämolytische Anämie die Folge ist.

Die Regulation der Glykolyse

Der Stoffwechselweg der Glykolyse wird durch die Regulation von drei Schlüsselenzymen während des Umbauprozesses von Glucose zu Pyruvat reguliert:

  • Hexokinase / Glucokinase
  • Phosphofructokinase-1
  • Pyruvatkinase

Diese Schlüsselenzyme haben folgende klassifizierende Eigenschaften:

  • Katalyse des geschwindigkeitsbestimmenden Schrittes
  • Katalyse einer irreversiblen Reaktion
  • Begrenzung enzymbegrenzter Reaktionen
  • Kontrolle eines frühen Reaktionsschrittes innerhalb eines Stoffwechselweges
  • Kontrolle einer Verzweigungsstelle zu anderen Stoffwechselwegen
  • Allosterische Regulierbarkeit

Hexokinase

Die Hexokinase befindet sich in allen Zellen des menschlichen Körpers. Ihre Expression wird durch einen erhöhten Insulinspiegel verstärkt und ihre Michaelis-Menten-Konstante (KM) beträgt ca. 0,1 mM.

Diese gibt die Substratkonzentration an, bei der eine halbmaximale Umsatzgeschwindigkeit des Enzyms erreicht ist und gilt somit als Maß für die enzymatische Affinität. Eine Inhibition wird durch eine erhöhte Konzentration des Produkts (Glucose-6-phosphat) erreicht, sodass eine Produkthemmung (Feedback Inhibition) vorliegt.

Glucokinase

Die Glucokinase ist ein Isoenzym der Hexokinase und findet sich ausschließlich in Zellen der Leber sowie in b-Zellen des Pankreas. Der KM­-Wert liegt bei ca. 5 mM. Dieser im Vergleich zur Hexokinase erhöhte Wert, der eine geringere Substrataffinität bedeutet, ist mit der Funktion der Leber und des Pankreas bezüglich des Kohlenhydrathaushalts zu erklären.

Die Leber nimmt überschüssige Glucose aus dem Blut auf und synthetisiert damit Glykogen. Das Pankreas sekretiert bei hohen Glucosespiegeln Insulin. In beiden biochemischen Prozessen stellt die enzymatische Reaktion der Glucokinase den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt dar. Durch einen hohen KM-Wert ist eine Erhöhung der Umsatzgeschwindigkeit bei sich vergrößernden Glucosekonzentrationen möglich, wodurch die Existenz dieses Isoenzyms verstanden werden kann.

Phosphofructokinase-1 = PFK-1

Die PFK-1 bildet das am stärksten regulierte Enzym der Glykolyse. Abbildung 2 liefert eine Übersicht der allosterischen Regulationsmechanismen der PFK-1. Diese Regulation ist abhängig von der Aktivität des bifunktionalen Enzyms Phophofructokinase-2-Fructose-2,6-bisphosphatase, welches Kinase- (PFK-2) als auch Phosphatase-Funktion (FBP-2) besitzt und damit die Konzentration der Fructose-2,6-bisphosphatase bestimmt, dem stärksten allosterischen Aktivator der PFK-1.

Abbildung 2

Abbildung 2: allosterische Regulation der PFK-1, Quelle: Duale Reihe Biochemie 3. Auflage (2012) S. 82

Hierbei handelt es sich um eine indirekte Feedforward-Regulation, da ein erhöhtes Vorhandensein von Fructose-6-phosphat zu einer verstärkten Aktivität der PFK-2 und somit zu einer erhöhten Aktivität der PFK-1 führt. Eine Erhöhung des Ausgangssubstrates Fructose-6-phosphat führt damit indirekt zur Erhöhung der Enzymaktivität der PFK-1, womit die Bedingung einer Feedforward-Regulation erfüllt ist.

Zudem wird die PFK-1 durch einen erhöhten ATP-Spiegel, welcher das Ergebnis der Glykolyse abbildet und durch eine erhöhte Synthese von Citrat gehemmt, welches ausgehend von Pyruvat im Citratzyklus entsteht und somit dessen Aktivität indiziert. Ein erhöhter ADP-/AMP-Spiegel als Zeichen eines ATP-Mangels stimuliert die PFK-1.

Abbildung 3

Abbildung 3: hormonelle Regulation der PFK-1, Quelle: Duale Reihe Biochemie 3. Auflage (2012) S. 83

Abbildung 3 stellt den Weg der hormonellen Regulation der PFK-1 durch Regulation der PFK-2/FBP-2 dar. Dabei besitzen die beiden wichtigsten Hormone des Kohlenhydratstoffwechsels – Insulin und Glucagon – eine übergeordnete Funktion.

Pyruvatkinase

Die Pyruvatkinase wird allosterisch sowie hormonell reguliert. Fructose-1,6-bisphosphatase stimuliert und ATP hemmt die Aktivität der Pyruvatkinase. Glucagon führt zu einer Phosphorylierung der Pyruvatkinase, wodurch die Enzymaktivität verringert wird.

Literaturempfehlung

Für die Vorklinik empfiehlt sich die Duale Reihe Biochemie (3. Auflage 2012) als Lehrbuch. Sie beschreibt ausführlich prüfungsrelevante Themen und bietet eine Chance, die Ansätze der Biochemie verstehen.

Quellen

Diese Zusammenfassung basiert auf den Inhalten der einschlägigen Lehrbücher der Biochemie für Mediziner:

  • Rassow et al.: Duale Reihe Biochemie. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart 2012, ISBN 978-3-13-125353-8.
  • Georg Löffler, Petro E. Petrides, Peter C. Heinrich (Hrsg.): Biochemie und Pathobiochemie., völlig neu bearbeitete Auflage. Springer Medizin, Heidelberg 2007, ISBN 978-3-540-32680-9.



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