Diazepam, Lorapam, Flunitrazepam – dies sind nur einige Vertreter der wichtigen Medikamentenklasse der Benzodiazepine. Die Wirkungen der indirekten GABA-A-Agonisten werden therapeutisch breit genutzt: Anxiolyse, Hypnose, Antikonvulsion und Muskelrelaxation zählen zu den erwünschten Haupteffekten. Dabei sollten Nebenwirkungen und das extrem hohe Abhängigkeitspotential nicht außer Acht gelassen werden. Im Folgenden erhalten Sie einen kompakten Überblick über die Wirkungsweise, Anwendungsgebiete und Komplikationen von Benzodiazepinen für eine optimale Vorbereitung auf das Hammerexamen.

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Benzodiazepine

Bild: “pills” von Jamie. Lizenz: CC BY 2.0


Benzodiazepine: Definition und Überblick

Die Bezeichnung Benzodiazepine basiert auf der chemischen Struktur des heterozyklischen Ringsystems. Benzodiazepine sind eine Klasse von Medikamenten, die vor allem anxiolytisch und sedativ eingesetzt werden.

Synonyme: Tranquilizer, Tranquillantien, „Benzos“, BZD

Das erste Benzodiazepin, wurde in den 1950er-Jahren von Leo Sternbach bei Hoffmann-La Roche synthetisiert und kam im Jahr 1960 auf den Markt. Kurze Zeit später wurde 1962 das bekannte Diazepam (Valium®) entwickelt. Weltweit gehören Benzodiazepine zu den am meisten verordneten Arzneimitteln.

In Deutschland nehmen 10 – 17 % der Bevölkerung im Verlauf eines Jahres einmal ein Benzodiazepinpräparat ein. 1 – 2 % der Erwachsenen nehmen mindestens ein Jahr lang täglich Benzodiazepine (BMFSJF).

Liste der wichtigsten Wirkstoffe in Benzodiazepinen

Da Sie in der klinischen Praxis, Famulaturen und Praktischem Jahr vorwiegend mit den Markennamen der Medikamente konfrontiert werden, sind diese in der folgenden Übersicht ebenfalls gelistet.

Wirkstoff Markenname Wirkungstyp Verab- reichung Halbwertszeit
KURZWIRKSAME Benzodiazepine
Triazolam           Halcion® Hypnotikum oral 1,4 – 4,6 h
Midazolam Dormicum® Prämedikation, Narkoseeinleitung, Sedierung, Hypnotikum i.v., oral 1,5 – 2,5 h
MITTELLANG WIRKSAME Benzodiazepine
Bromazepam Lexotanil® Gityl® Neo-OPT® Normoc® Lexostad® Schlafstörungen, Anxiolyse oral 15 – 28 h
Alprazolam Xanax® Xanor® Tafil® Cassadan® Panikstörungen, Anxiolyse oral 12 – 15 h
Lorazepam Tavor® Tavor Expidet® Temesta® Ativan® Laubeel® Tolid® Somagerol® Anxiolyse, Schlafstörungen oral 13 – 14 h
Oxazepam Adumbran® Praxiten® Sigacalm® Uskan® Anxiolyse, Schlafstörungen oral 5 – 15 h
Flunitrazepam Rohypnol® Fluninoc® Hypnotikum, Narkoseeinleitung oral, i.v. 10 – 30 h
LANGWIRKSAME Benzodiazepine
Diazepam Valium® Faustan® Stesolid® Neurolytril® Valocordin® Anxiolyse, Sedierung, Krampfanfälle oral, i.v., rektal 24 – 48 h (50 – 80 h)
Tetrazepam Musapam® Musaril® Rilex® Myospasmal® Spasmorelax® Myotonolytikum (Muskelrelaxans) oral 18 h
Flurazepam       Dalmadorm®, Staurodorm® Schlafstörungen oral 20 – 100 h
Clonazepam Rivotril® Antelepsin® Krampfanfälle oral 30 – 40 h
Clobazam Frisium® Anxiolyse, Krampfanfälle oral 20 h
Chlordiazepoxid Librium® Multum® Radepur® Anxiolyse oral 20 – 50 h

Struktureller Aufbau von Benzodiazepinen

Charakteristisch für Benzodiazepine ist der siebengliedrige ungesättigte Ring mit zwei Stickstoffatomen (Diazepinring) mit einem annellierten Benzolring. Die 1H-Benzo-1,4-diazepine sind als Arzneistoffe im Einsatz, die in 5-Position einen weiteren sechsgliedrigen Ring wie Benzol, Pyridin oder Cyclohexen tragen.

Wirkmechanismus der Benzodiazepine

Bei niedrig dosierten Benzodiazepinen werden vor allem die Formatio reticularis und das limbische System beeinflusst. Der Einfluss von externen und internen Stimuli auf übergeordnete psychische Zentren und die entsprechende Verarbeitung wird reduziert und schafft so eine Distanz zwischen Bewusstsein von äußeren und inneren Erlebnissen.

Molekulare Wirkung der Benzodiazepine

Die zentral dämpfende Eigenschaft der Benzodiazepine beruht auf ihrer Wirkung am Rezeptor für Gammaaminobuttersäure (Subtyp GABAA). GABAA-Rezeptoren gehören zur Klasse der ligandgesteuerten Ionenkanäle und sind Membranproteine. Benzodiazepine binden hochaffin an die Alpha- Untereinheit des GABAA-Rezeptors und führen hierüber zu einer verstärkten Ligandenwirkung der GABA. In der Folge kommt es zu einem vermehrten Chlorid- Einstrom, der durch die Hyperpolarisation die Erregbarkeit der Zellen herabsetzt (inhibitorischen GABAerge Wirkung).

Die Wirkung von GABA wird aufgehoben durch die die Aufnahme von GABA in die präsynaptische Nervenendigung durch selektive GABA-Transporter.

Pharmakokinetik der Benzodiazepine

Benzodiazepine zeigen einen gemeinsamen Wirkmechanismus. Hinsichtlich der Wirkdauer existieren jedoch große Differenzen zwischen den verschiedenen Benzodiazepinen. Die Geschwindigkeit des metabolischen Abbaus des Medikaments bestimmt die Halbwertszeit. Bei einigen werden lang wirksame Metaboliten gebildet, was zur Wirkdauer wesentlich beiträgt.

Benzodiazepine sind charakterisiert durch eine sehr große Anzahl an Analogsubstanzen. Alle Pharmaka dieser Gruppe weisen den denselben Wirkungsmechanismus auf. Sie unterscheiden sich nur durch ihr Verhalten im Metabolismus und die sich daraus ergebenden kinetischen Eigenschaften.

Drei Gruppen lassen sich unter therapeutischen Gesichtspunkten differenzieren:

  • Gruppe 1: Substanzen, die an sich unwirksam sind und erst im Organismus in Metaboliten transformiert werden, die pharmakologisch aktiv sind (Bsp: Chlordiazepoxid)
  • Gruppe 2: Substanzen sind selbst wirksam, werden aber über weitere wirksame Metaboliten langsam abgebaut (Bsp: Diazepam)
  • Gruppe 3: Substanzen sind selbst wirksam, werden aber metabolisch biologisch inaktiviert (Bsp: Oxazepam) oder verlieren schrittweise die Wirksamkeit (Bsp: Midalozam)
Merke: Die Unterschiede in der Halbwertszeit sind von therapeutischer Bedeutung!

Die Spezifizierung der Benzodiazepinwirkung ergibt sich auch aus dem Ausmaß der Besetzung von GABAA-Rezeptoren mit Benzodiazepinen:

  • Niedrige Dosen lösen anxiolytische Wirkungen aus
  • höhere Dosen lösen muskelrelaxierende und hypnotische Wirkungen aus
  • hohe Dosen können einen Status epilepticus unterdrücken

Indikationen

Benzodiazepine wirken dosisabhängig anxiolytisch, sedativ, muskelrelaxierend und antikonvulsiv. Die Spezifizierung der Benzodiazepinwirkung ergibt sich aus dem Ausmaß der Besetzung von GABAA-Rezeptoren mit Benzodiazepinen:

  • Niedrige Dosen lösen anxiolytische Wirkungen aus
  • höhere Dosen lösen muskelrelaxierende und hypnotische Wirkungen aus
  • hohe Dosen können einen Status epilepticus unterdrücken

Nach wenigen Wochen entsteht durch die Rezeptor-Downregulation eine Toleranzentwicklung, welche die Wirkung abschwächen lässt. Davon ist vor allem die antiepileptische Wirkung betroffen.

Die anxiolytische Wirkung wird genutzt bei Patienten mit

  • Spannungszuständen
  • Panikattacken
  • paranoiden Episoden bei Schizophrenie

Die sedierenden Eigenschaften macht man sich zu Nutze bei

  • bei schweren Schlafstörungen
  • Unruhezuständen
  • im Rahmen der Prämedikation und Narkoseeinleitung vor Operationen

Weitere Indikationen sind Muskelverspannungen und Spastiken (muskelrelaxierende Wirkung) und epileptische Anfälle (antikonvulsive Wirkung).

Interaktionen

In Kombination mit CYP-3A4-Inhibitoren (Cimetidin, Diltiazem, Erythromycin, Clarithromycin) kann der Abbau der Benzodiazepine gehemmt werden (Wirkungsverstärkung!). Konträr dazu wird die Wirkung abgeschwächt, wenn synchron Phenytoin und Barbiturate verabreicht werden. Desweiteren können Interaktionen mit zentral dämpfenden Arzneimitteln, Alkohol und Muskelrelaxantien beobachtet werden. Gleichzeitige Verabreichung mit Antihypertensiva und Clozapin bewirkt eine additive Blutdrucksenkung.

Verschreibungspflicht für Benzodiazepine

In Deutschland sind Benzodiazepine bis zu einer definierten Dosis je Einheit rezeptpflichtig, jenseits dieser Dosis über BtM (Betäubungsmittel)-Rezept verordnungsfähig. Seit dem 11/2011 unterliegt Flunitrazepam ausnahmslos den Verschreibungsvorschriften der BtMVV, d.h. nur noch auf einem BtM-Rezept verschreibbar.

Anwendung im Überblick: 4-K-Regel

Schon nach wenigen Monaten führen Benzodiazepine auch bei niedriger Dosierung zu einem Rebound-Phänomen, wenn sie abgesetzt werden. Die 4-K-Regel vereint, was bei der Anwendung von Benzodiazepinen beachtet werden sollte:

  • Klare Indikation
  • Kleine Dosis
  • Kurze Anwendungszeit (maximal 14 Tage)
  • Kein abruptes Absetzen

Kontraindikationen

Kontraindiziert sind Benzodiazepine bei:

  • Schwangerschaft (vor allem bei längerem Gebrauch in der späten Schwangerschaft kann es beim Neugeborenen zum Floppy-Infant-Syndrom kommen)
  • Engwinkelglaukom
  • Ataxien
  • Myasthenia gravis
  • Co-Abhängigkeiten
  • Akute respiratorische Insuffizienz, obstruktive Atemwegserkrankungen

Nebenwirkungen bei Benzodiazepinen

Die Bandbreite der unerwünschten Nebenwirkung bei Benzodiazepinen ist hoch. Die folgende Tabelle gibt einen Überblick, wie verschiedene Organsysteme reagieren können.

psychiatrische Störungen Ruhelosigkeit, Erregung, Reizbarkeit, Aggressivität, Halluzinationen, Wutausbrüche, Alpträume, Psychosen, Trigger einer Depression
zentrale Störungen Müdigkeit, Schläfrigkeit, Dämpfung, Beeinträchtigung der Reaktionsfähigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, anterograde Amnesie, Gedächtnisstörungen
Sehstörungen Doppelbilder, verschwommene Bilder
Atemstörungen Atemdepression
Intestinale Störungen Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation
Herz-Kreislauf-Störungen Blutdruck ↓
muskuläre Störungen Ataxie, Sturzgefahr

Intoxikation und Antidots bei Benzodiazepinen

Sofern keine Mischintoxikation mit anderen Substanzen vorliegt, reicht die Gabe von Laxantien und Kohletabletten in der Regel aus. Als spezifisches Antidot steht Flumazenil (Anexate®) zur Verfügung, das intravenös verabreicht wird. Flumazenil ist ein kompetitiver Benzodiazepin-Antagonist, der die Benzodiazepinwirkung vollständig aufhebt. Aufgrund der im Vergleich zu Benzodiazepinen kürzeren Halbwertszeit können repetitive Gaben erforderlich sein.

Abhängigkeit von Benzodiazepinen

Die Zahl der Benzodiazepin-Abhängigen in Deutschland wird mit 128 000 bis 1,6 Millionen beziffert.

Ärzteblatt 2015

Die Therapie mit Benzodiazepinen kann bereits innerhalb weniger Wochen zu einer Abhängigkeit des Patienten führen. Die Indikation sollte daher immer streng gestellt werden, was leider nicht der Praxis entspricht.

Besonders Benzodiazepine werden oft und gern bei unspezifischen, schwer fassbaren allgemeinen Beschwerden verordnet (z.B. psychosomatische Stresssymptome). Dies führt zwar zu einer kurzzeitigen Beschwerdebesserung und mildert den zumeist hohen subjektiven Leidensdruck der Patienten, die Ursachen der Symptome wird hingegen nicht behoben.

CAVE: Verordnen Sie Benzodiazepine äußerst kritisch! Klären Sie Ihren Patienten über das Abhängigkeitspotential, die Wirkungen und Nebenwirkungen und die schnelle Toleranzentwicklung auf!

Bei einer Benzodiazepinabhängigkeit unterscheidet man zwischen drei Abhängigkeitsformen:

  • primäre Hochdosisabhängigkeit: starke physische und psychische Abhängigkeit mit den Merkmalen der extremen Dosissteigerung, Persönlichkeitsveränderungen und gravierenden Entzugssymptomen
  • primäre Niederdosisabhängigkeit: häufigste Form der Abhängigkeit. längerer Zeitraum, indem geringe, therapeutischen Dosen eingenommen werden, keine Dosissteigerung, jedoch schwere Entzugssymptome bei Absetzen
  • sekundäre Benzodiazepinabhängigkeit: häufige Abhängigkeitsform bei Konsumenten mit variablem Drogenabusus (z.B. Alkohol), bestehende „generelle“ Abhängigkeit entwickelt spezielle Abhängigkeit

Entzug

Beim Absetzen von Diazepinen muss mit Entzugssymptomen wie Delir und Rebound-Phänomen gerechnet werden. Der Patient schwitzt stark, leidet unter Übelkeit und Erbrechen. Es kann zu Krampfanfällen und Gedächtnisstörungen kommen. Psychiatrische Störungen zeigen sich in Halluzinationen (optisch und akustisch) und depressiver Verstimmung.

  • lange Wirkdauer: Hangover mit Tagessedation und Kumulation
  • kurze Wirkdauer: Rebound-Insomnie, Wirkungsverlust, Amnesie

Eine Entzugsbehandlung sollte daher ausschließlich im stationären Setting unter supportiver Therapie der Entzugssymptome und begleitender Psychotherapie erfolgen. Ein „kalter Entzug“ mit abruptem Absetzen sollte immer vermieden und stattdessen ein Ausschleichen der Medikation herbeigeführt werden. Eine Krampfschutzprophylaxe mit Carbamazepinen kann individuell erwogen werden.

Benzodiazepinähnliche Substanzen

Nicht-Benzodiazepin-GABAA-Agonisten (NBA, Z-dativa) werden als Schlafmittel bei Schlafstörungen eingesetzt. Verwendet werden Zalepon, Zolpidem und Zopiclon. Die 3 Substanzen wirken als Agonisten am GABA-Rezeptorkomplex und erzielen so eine benzodiazepinähnliche Wirkung mit weitaus geringerem Effekt.

Beliebte Prüfungsfragen zu Benzodiazepinen

Die Lösungen sind unterhalb der Quellen angegeben.

1. Herrn L wurden wurde zeitweilig mit Lorazepam behandelt. Welche Aussage zu Lorazepam trifft am wenigsten zu?

A. Lorazepam wirkt muskelrelaxierend.
B. Das Risiko einer Abhängigkeit besteht bereits nach mehrwöchiger Einnahmedauer.
C. Das Abhängigkeitspotenzial von Lorazepam ist geringer als das von Diazepam.
D. Gewichtszunahme gehört zu den Nebenwirkungen
E. Rebound-Insomnien können nach plötzlichem Absetzen auftreten.

2. Welches Antidot kann bei einer Benzodiazepin-Intoxikation angewandt werden?

A. Naloxon
B. Vitamin K
C. N-Acylcystein
D. Flumazenil
E. Physiostigmin

3. Benzodiazepine sind nicht kontraindiziert bei…

A. Schwangerschaft
B. Schizophrenie
C. Ataxien
D. Engwinkelglaukom
E. Myasthenia gravis

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