Flucytosin, Griseofulvin und Terbinafin

Zusätzlich zu den 3 Hauptklassen von Antimykotika ( Azole Azole Azole, Polyene Polyene Polyene und Echinocandine Echinocandine Echinocandine) werden weitere klinisch wichtige Antimykotika verwendet, darunter Flucytosin, Griseofulvin und Terbinafin. Jedes Medikament hat einen eigenen Wirkmechanismus und spezifische Eigenschaften und Indikationen. Flucytosin ist ein Pyrimidin-Analogon, das die DNA- und RNA-Synthese von Pilzen stört. Flucytosin wird in Kombination mit anderen Antimykotika verwendet, da es positive synergistische Effekte aufweist. Es wird hauptsächlich zur Behandlung von Kryptokokkenmeningitiden eingesetzt. Sowohl Griseofulvin als auch Terbinafin wirken im Stratum corneum der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und werden zur Behandlung von Dermatophyteninfektionen der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, Haare und Nägel verwendet. Griseofulvin ist in Deutschland nicht mehr verfügbar und wurde durch neuere Medikamente ersetzt.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Klassifikation und Chemische Struktur

Pharmakodynamik: Wirkmechanismen

Pharmakokinetik

Flucytosin

Griseofulvin (in Deutschland nicht verfügbar)

Terbinafin

Vergleich der antimykotischen Medikamente

Quellen

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Klassifikation und Chemische Struktur

Klassifikation

Zusätzlich zu den 3 Hauptklassen von Antimykotika ( Azole Azole Azole, Polyene Polyene Polyene und Echinocandine Echinocandine Echinocandine) gibt es weitere klinisch wichtige Antimykotika. Zu diesen Medikamenten gehören:

Flucytosin (auch bekannt als 5-Fluorcytosin (5-FC))
Griseofulvin (in Deutschland nicht verfügbar)
Terbinafin

Chemische Struktur

Flucytosin: ein Pyrimidin-Analogon
Griseofulvin: eine Oxaspiro-Verbindung (eine zyklische Struktur, in der eine der Ringkomponenten ein Sauerstoffmolekül ist)
Terbinafin:
- Ein Allylamin: enthält ein Stickstoffatom und eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
- Enthält eine funktionelle Alkinylgruppe (Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung)

flucytosine chemical structure — Chemische Struktur von Flucytosin
Bild: „*Structural diagram of 5-fluorocytosine*“ von Fvasconcellos. Lizenz: Public Domain

Chemical structure griseofulvin — Chemische Struktur von Flucytosin
Bild: „*Structural diagram of 5-fluorocytosine*“ von Fvasconcellos. Lizenz: Public Domain

Pharmakodynamik: Wirkmechanismen

Flucytosin

Flucytosin ist ein Pyrimidin-Analogon, das sowohl die DNA- als auch die RNA-Synthese stört.

Tritt in Pilzzellen über ein Protein ein (Cytosinpermease)
In der Pilzzelle wird Flucytosin durch das Enzym Cytosindeaminase in seine aktive Form 5-Fluorouracil (5-FU) umgewandelt:
- Säugetieren fehlt Cytosindeaminase → selektive Wirkung auf mikrobielle Zellen
- Es wird angenommen, dass die Umwandlung in 5-FU durch die Darmflora für die Toxizität beim Menschen verantwortlich ist.
5-FU:
- Konkurriert mit Uracil → in RNA-Stränge eingebaut, stört die RNA-Synthese → hemmt die Proteinbiosynthese von Pilzen
- Hemmt irreversibel Thymidylat-Synthasen → Hemmung der Thyminproduktion → Unfähigkeit, DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA zu synthetisieren oder zu korrigieren → DNA-Schäden
Kann je nach Organismus fungistatische oder fungizide Wirkungen haben
Synergistische Effekte mit Amphotericin B und Azolen
Resistenzen:
- Primäre/intrinsische Resistenz: aufgrund von Mutationen in der Cytosinpermease → ↓ 5-FC-Aufnahme in Pilzzellen
- Sekundäre/erworbene Resistenz:
  - Aufgrund von Mutationen in der Cytosindesaminase
  - Resistenz kann sich bei Verwendung von Flucytosin als Monotherapie entwickeln
- Resistenz bei C. albicans: ca. 10 %

Antimykotika und Wirkmechanismen — Antimykotika und ihre Wirkmechanismen
Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Griseofulvin

Die genauen Mechanismen von Griseofulvin sind nicht vollständig verstanden. Es werden 2 allgemeine Wirkmechanismen angenommen:

Bindet an Keratin in sich neu bildender Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und macht neue humane Zellen resistent gegen Invasion
- Verhindert die Infektion neuer Hautstrukturen → fungistatisches Mittel
- Im Laufe der Zeit (Wochen bis Monate) werden die neuen, nicht infizierten Haar-/Haut-/Nagelstrukturen die alten, infizierten ersetzt haben.
Hemmt die Zellreplikation bei Dermatophyten:
- Bindet an Tubulin und hemmt den Mikrotubuli-Aufbau
- Führt zur Hemmung der Bildung der Mitosespindel → Verhinderung der Mitose in der Metaphase

Terbinafin

Terbinafin wirkt durch die Zerstörung der Zellmembran Zellmembran Die Zelle: Zellmembran von Pilzen, indem es die Produktion von Squalenepoxid, einem Vorläufer von Ergosterol, hemmt.

Ergosterol-Synthese:
- Squalen wird durch das Enzym Squalenepoxidase in Squalenepoxid umgewandelt.
- Squalenepoxid wird in Lanosterol umgewandelt.
- Lanosterol wird durch das Enzym Lanosterol-14-α-Demethylase in Ergosterol umgewandelt (14-α-Demethylase wird durch Azole Azole Azole gehemmt).
Terbinafin hemmt nicht-kompetitiv die Squalenepoxidase.
Effekte umfassen:
- ↓ Squalenepoxid-Produktion → ↓ Ergosterol
- Pilze sind ohne Ergosterol nicht in der Lage, ihre Zellmembranen zu synthetisieren oder zu erhalten.
- ↑ Permeabilität der Pilzzellmembran → Zelllyse
Terbinafin hat bei Dermatophyten eine fungizide Wirkung.

Pharmakokinetik

Tabelle: Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der drei Antimykotika/strong>
Medikament	Flucytosin	Griseofulvin	Terbinafin
Absorption	Gut absorbierbar Bioverfügbarkeit: 75‒90 %	Wird topisch nicht resorbiert Sehr schlechte Wasserlöslichkeit Verbesserte orale Aufnahme mit fetthaltigen Lebensmitteln	Gut absorbierbar Bioverfügbarkeit: 40 % (aufgrund des 1st-Pass-Effekts)
Distribution	Minimale Proteinbindung Dringt gut in alle Körperflüssigkeitskompartimente ein, einschließlich Liquor	Stratum corneum (Keratinschicht) von Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, Haaren und Nägeln Kann sich ansammeln in: Leber Leber Leber Fett Skelettmuskulatur Skelettmuskulatur Muskelphysiologie der Skelettmuskulatur	Stratum corneum Proteinbindung: > 99 %
Stoffwechsel	Wird intrazellulär in seine aktive Form 5-FU umgewandelt	Umfangreicher Leberstoffwechsel CYP450-Induktor (Arzneimittel-Wechselwirkungen)	Lebermetabolismus über CYP450-Enzyme zu inaktiven Metaboliten Mäßiger Inhibitor von CYP2D6
Ausscheidung	Renale Elimination über glomeruläre Filtration Glomeruläre Filtration Glomeruläre Filtration, primär als unverändertes Medikament T _1/2 : 3‒6 Stunden Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion anpassen	Elimination: Stuhl (33 %) Schweiß T _1/2 : 9‒24 Stunden	Elimination: Urin: 80 %, hauptsächlich als inaktive Metaboliten Stuhl: 20 % Effektive T _1/2 : ungefähr 36 Stunden Terminal T _1/2 : 200‒400 Stunden (sehr langsame Wirkstofffreisetzung aus Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und Fettgewebe Fettgewebe Fettgewebe: Histologie)

CYP450: Cytochrom P450
5-FU: 5-Fluorouracil
T _1/2 : Halbwertszeit

Hautschichten:
Griseofulvin und Terbinafin verteilen sich im Stratum corneum
Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Flucytosin

Indikationen

Flucytosin hat ein schmales Wirkungsspektrum. Aufgrund der nachgewiesenen Synergie mit anderen Antimykotika und des hohen Risikos einer sekundären Resistenz bei Anwendung als Monotherapie, wird Flucytosin nicht als Einzelwirkstoff angewendet.

Aktiv gegen:
- Cryptococcus Cryptococcus Kryptokokkose/ Cryptococcus neoformans
- Einige Candida Candida Candida/Candidose spp.
- Chromoblastomykose
Nicht aktiv gegen:
- Endemische Mykosen: Histoplasma Histoplasma Histoplasmose/Histoplasma capsulatum, Blastomyces, Coccidioides
- Aspergillus
- Zyomyceten
- Die meisten Dermatophyten
Klinische Anwendungen:
- Wird in Kombination mit Amphotericin B zur Behandlung von Kryptokokkenmeningitis und Pneumonien eingesetzt (Hauptanwendung)
- Wird in Kombination mit Itraconazol zur Behandlung von Chromoblastomykose verwendet
- Wird in Kombination mit anderen Wirkstoffen gegen systemische, sensible Pilzinfektionen angewendet, einschließlich:
  - Septikämie
  - Endokarditis Endokarditis Endokarditis
  - Harnwegsinfektion Harnwegsinfektion Harnwegsinfektion
  - Peritonitis Peritonitis Penetrierendes Abdominaltrauma
  - Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung)

Nebenwirkungen

Flucytosin wird häufig zusammen mit dem stark nephrotoxischen Wirkstoff Amphotericin B verabreicht. Eine Amphotericin B-induzierte Nierenfunktionsstörung kann zur Akkumulation von 5-FC (das renal ausgeschieden wird) und direkter 5-FC-Toxizität führen, die Folgendes umfasst:

Hämatologische Wirkungen: aufgrund von Knochenmarktoxizität
- Leukopenie
- Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
- Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
GI-Trakt und hepatische Wirkungen:
- Magen-Darm-Beschwerden (6 % der Patient*innen): Übelkeit, Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter und/oder Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö)
- ↑ Serumtransaminasen
- Lebernekrosen wurde berichtet, sind aber selten.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Flucytosin (absolute Kontraindikation)
Mit äußerster Vorsicht anwenden bei Patient*innen mit:
- Knochenmarkdepression
- Leberfunktionsstörung
- Nierenfunktionsstörung
Vermeiden der Anwendung als Monotherapie

Kontrollparameter

Blutbild mit Differenzialblutbild: zur Überwachung auf Anzeichen einer hämatologischen Toxizität
Leberfunktionsdiagnostik: zur Überwachung auf Anzeichen einer Hepatotoxizität
BUN und Kreatinin: zur Überwachung auf Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung, die eine Dosisanpassung erforderlich machen kann
Flucytosinkonzentrationen im Serum: enges therapeutisches Fenster

Griseofulvin (in Deutschland nicht verfügbar)

Indikationen

Griseofulvin wird hauptsächlich zur Behandlung von Dermatophyteninfektionen der Haare, Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion oder Nägel verwendet. Griseofulvin wurde jedoch für viele seiner Indikationen durch neuere Wirkstoffe wie Terbinafin oder Itraconazol ersetzt.

Aktiv gegen:
- Trichophyton spp.
- Microsporum spp.
- Epidermophyton floccosum
Klinische Indikationen:
- Tinea pedis: „Fußpilz“
- Tinea cruris: „Jock-Juckreiz“, der typischerweise die Leiste betrifft
- Tinea corporis: „Ringerflechte“, überall am Körper
- Tinea barbae: eine Infektion des Bartes und der schnurrbärtigen Gesichtspartien, die typischerweise bei erwachsenen Männern auftritt
- Tinea capitis: Infektion der Kopfhaut und des Haarschafts
  - Die Wirksamkeit wird verbessert, wenn es mit einem Shampoo mit Selensulfid kombiniert wird.
- Tinea unguium (Onychomykose): Infektion der Nägel
Hinweis: Griseofulvin ist zur Behandlung von Tinea versicolor nicht wirksam.

Nebenwirkungen

Insgesamt weist Griseofulvin eine relativ geringe Toxizität auf. Zu den Nebenwirkungen können gehören:

GI-Symptome: Übelkeit, Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter und/oder Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö)
Kopfschmerzen
Histaminreaktionen:
- Fieber Fieber Fieber
- Ausschlag
- Spülen
Hautreaktionen:
- Lichtempfindlichkeit
- Ausschlag
- Stevens-Johnson-Syndrom Stevens-Johnson-Syndrom Stevens-Johnson-Syndrom
Porphyrie-Krise
Exazerbation des systemischen Lupus erythematodes (SLE)
Hepatotoxizität (selten, kann aber schwerwiegend sein)
Mögliche Kreuzallergenität mit Penicillinen

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Griseofulvin
Leberversagen
Porphyrie Porphyrie Porphyrie
Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung

Terbinafin

Indikationen

Dermatophyteninfektionen, insbesondere Onychomykose
Wirksamer als Griseofulvin oder Itraconazol bei Onychomykose
Erhältlich in oraler und topischer Form (im Gegensatz zu Griseofulvin, das nur als orales Medikament erhältlich ist)

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind in der Regel mild und selbstlimitierend.

Magen-Darm-Beschwerden: Übelkeit, Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter und/oder Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö)
Histaminreaktionen:
- Fieber Fieber Fieber
- Ausschlag
- Spülen
SLE-Exazerbation
In seltenen Fällen wurde über hepatische und hämatologische Toxizität berichtet.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Terbinafin oder andere Allylamine (z. B. Naftifin)
Chronische oder aktive Lebererkrankung
Bei Patient*innen mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht anwenden.

Vergleich der antimykotischen Medikamente

**Tabelle: Vergleich der antimykotischen Medikamente**
Wirkstoffklasse (Beispiele)	Wirkmechanismus	Klinische Relevanz
Azole Azole Azole (Fluconazol, Voriconazol)	Hemmt die Produktion von Ergosterol (einem essenziellen Bestandteil der Pilzzellmembran) durch Blockieren des Lanosterol-14-α-Demethylase-Enzyms	Weit verbreitete Antimykotika mit relativ breitem Wirkungsspektrum Viele Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund von Wirkungen auf das CYP450-System Hepatotoxizität Insgesamt weniger toxisch als Amphotericin B
Polyene Polyene Polyene (Amphotericin B, Nystatin)	Bindet an Ergosterol in der Pilzzellmembran unter Bildung künstlicher Poren in der Membran → führt zum Austritt von Zellbestandteilen und führt zur Zelllyse	Amphotericin B: bei lebensbedrohlichen Pilzinfektionen Breites Wirkungsspektrum Relativ toxisch (insbesondere Nephrotoxizität) Nystatin: Nur topische Anwendung: Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, Schleimhaut, GI-Lumen
Echinocandine Echinocandine Echinocandine (Caspofungin, Micafungin, Anidulafungin)	Hemmt die β-Glucansynthase (das Enzym, das β-Glucan synthetisiert und ein wichtiger struktureller Bestandteil der Pilzzellwand ist) → geschwächte Zellwand → Zelllyse	Bei Candida- und Aspergillus- Infektionen bei kritisch kranken und neutropenischen Patient*innen Minimale Toxizität Minimale Arzneimittelwechselwirkungen
Griseofulvin (in Deutschland nicht verfügbar)	Bindet an das Keratin der sich neu bildenden Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und macht die menschlichen Zellen resistent gegen das Eindringen → mit der Zeit ersetzen die neuen, nicht infizierten Haar-/Haut-/Nagelstrukturen die alten, infizierten Strukturen Hemmt den Aufbau von Mikrotubuli in Dermatophyten → hemmt die Replikation von Pilzzellen	Bei Dermatophyteninfektionen von Haaren, Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und Nägeln Nur orale Medikamente (nicht topisch aktiv) Beeinflusst das CYP450-System (viele Arzneimittelwechselwirkungen) Weitgehend ersetzt durch neuere Wirkstoffe (z. B. Terbinafin)
Terbinafin	Hemmt das Enzym Squalenepoxidase → blockiert die Produktion von Squalenepoxid, einem Vorläufer von Ergosterol und ein essenzieller Bestandteil der Zellmembran Zellmembran Die Zelle: Zellmembran	Bei Dermatophyteninfektionen von Haaren, Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und Nägeln Mittel der Wahl bei Onychomykose Relativ geringe Toxizität
Flucytosin	Ein Pyrimidin-Analogon mit Metaboliten: Konkurrenz mit Uracil und Störung der RNA-Synthese Irreversible Hemmung der Thymidylat-Synthase → Pilz ist nicht in der Lage, DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA zu synthetisieren oder zu reparieren	Wird immer in Kombination mit anderen Mitteln verwendet aufgrund von: Positiven Synergieeffekten ↑ Resistenzen bei Monotherapie Hauptindikationen: Kryptokokkenmeningitis Chromoblastomykose Toxizität: Myelosuppression

Quellen

Sheppard, D., Lampiris, H.W. (2012). Antifungal agents. In Katzung, B.G., Masters, S.B., and Trevor, A.J. (Eds.), Basic and Clinical Pharmacology, 12th Ed., pp. 852‒853, 855‒856.
Drew, R.H. (2020). Pharmacology of flucytosine (5-FC). In Bogorodskaya, M (Ed.), UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/pharmacology-of-flucytosine-5-fc (Zugriff am 23. Juli 2021).
Nivoix, Y., Ledoux, M., Herbrecht, R. (2020). Antifungal therapy: New and evolving therapies. Semin Respir Crit Care Med. 2020, 41, 158-174. https://www.medscape.com/viewarticle/924712_7 (Zugriff am 23. Juli 2021).
Padda, I. (2021). Flucytosine. In StatPearls. https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/21829/ (Zugriff am 23. Juli 2021).
Olson, J. (2020). Griseofulvin. In StatPearls. https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/22435/ (Zugriff am 23. Juli 2021).
Maxfield, L. (2021). Terbinafine. In StatPearls. https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/42970/ (Zugriff am 23. Juli 2021).
Lexicomp Drug Information Sheets (2021). In UpToDate. (Zugriff am 23. Juli 2021):
- Griseofulvin, https://www.uptodate.com/contents/griseofulvin-drug-information
- Terbinafine (systemic), https://www.uptodate.com/contents/terbinafine-systemic-drug-information
- Flucytosine, https://www.uptodate.com/contents/flucytosine-drug-information

Flucytosin, Griseofulvin und Terbinafin

Mit Video-Repetitorien von Lecturio kommst du sicher
durch Physikum, M2 und M3.