Die Physiologie der Niere ist ein extrem komplexes Thema der Medizin, welches deswegen sehr gerne im Physikum geprüft wird. Da die Niere neben ihrer Funktion als Ausscheidungsorgan zahlreiche wichtige Funktionen im Körper erfüllt, kann sie als Multifunktionsorgan bezeichnet werden. Die Physiologie der Niere ergibt sich aus den Gegebenheiten der anatomischen Strukturen, vor allem denen der Nephrone.

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Blutfluss in der Niere

Bild: Teilansicht: „Nephrons and Vessels“ von Phil Schatz. Lizenz: CC BY 4.0


Über die jedem bekannte Funktion der Niere als Ausscheidungsorgan des Körpers hinaus, erfüllt die Niere zahlreiche wichtige Zwecke, um einen funktionsfähigen Organismus aufrecht zu erhalten. Ein vollständiges Nierenversagen führt zum Tod. Zu den Aufgaben der Niere gehören:

  • Ausscheidung harnpflichtiger Substanzen
  • Blutdruckregulation – Das RAAS-System
  • Homöostase des Säure-Basen-Haushalts
  • Regulation des Wasser- und Elektrolyte-Haushalts
  • Hormonproduktion

Die glomeruläre Filtration

Um das Prinzip der glomerulären Filtration zu verstehen, ist es zunächst wichtig, sich den anatomischen Aufbau der Niere, insbesondere der Nephrone vor Augen zu führen. Jede Niere verfügt über ein zuführendes arterielles und ein abführendes venöses Gefäß, sowie über einen harnableitenden Ureter. Jedes Nephron besteht aus einem Glomerulus und einem Tubulus.

Blutfluss im Nephron

Bild: Teilansicht: „Blood Flow in the Nephron“ von Phil Schatz. Lizenz: CC BY 4.0

Das Funktionsprinzip ist zunächst einfach: In den Glomeruli findet ein Filtrationsprozess statt. Dabei wird Harn aus den glomerulären Kapillaren aufgrund des effektiven Filtrationsdrucks ausgetrieben. Somit entsteht der Primärharn oder das Ultrafiltrat. Entlang der Tubuli befinden sich Gefäße, in die Substanzen resorbiert oder von diesen aktiv sezerniert werden können. Das heißt, dass die Zusammensetzung des Primärharns nicht der des endgültigen Urins entspricht!

Die glomeruläre Filtrationsrate GFR gibt an, welches Volumen pro Zeiteinheit im Glomerulus filtriert wird. Sie wird häufig in ml/min angegeben und beträgt bei einem Nierengesunden 85-135 ml/min. Genormt wird sie in Bezug auf 1,73 m² Körperoberfläche angegeben. Ihre Messung ist bei vielen Nierenerkrankungen als Parameter für die Nierenfunktion wichtig, da eine verminderte GFR für den Organismus sehr gefährlich werden kann.

Liefermenge je Minute (ml) Berechnung
Nierendurchblutung 1050 5000 * 0,21 = 1050 ml Blut/Min.
Renaler Plasmafluss 578 1050 * 0,55 = 578 ml Plasma/ Min.
Glomuläre Filtrationsrate 110 578 * 0,19 = 110 ml Filtration/Min.
Urin 1296 ml/Tag 110 * 0,8 = 0,9 ml Urin/Min.Multipliziert man den Urin/ Min. mit 60 Minuten und mit 24 Stunden erhält man die tägliche Urinproduktion.0,9 * 60 * 24= 1296 ml/ täglicher Urin

Tabelle: “Calculating Urine Formation per Day” von Phil Schatz Lizenz: CC BY 4.0

Für den Filtrationsprozess ist ein treibender Druckgradient wichtig. Dieser effektive Filtrationsdruck Peff setzt sich aus verschiedenen Komponenten zusammen. Erste Komponente ist der kapilläre Blutdruck PKap mit ungefähr 48mmHg, der vom Blut in Richtung Filter wirkt. Eine zweite Komponente ist der Druck in der Bowman-Kapsel PBow mit circa 13mmHg, der in entgegengesetzter Richtung wird.

Dazu kommt als dritte Komponente der kolloidosmotische oder onkotische Druck πKap von etwa 25mmHg, der aufgrund von Plasmaproteinen, die den Filter nicht passieren können, entsteht, und ebenfalls vom Filter in Richtung Blut wirkt. Somit ergibt sich: Peff=PKap-PBowKap=48-13-25=10mmHg.

Im Verlauf der Kapillare nimmt πKap stark zu, da dem Blut Wasser entzogen wird. Erreicht es einen Wert von 35mmHg, sinkt Peff auf 0 und ein Filtrationsgleichgewicht ist erreicht, das heißt, es wird nicht mehr filtriert. Steigt in diesem Fall die Nierendurchblutung, wird der Punkt des Filtrationsgleichgewichts weiter ans Ende der Kapillare verschoben und es kann eine längere Strecke für die Filtration genutzt werden. Somit hängt die GFR von der Nierendurchblutung ab.

Renale Clearance

Der Begriff der renalen Clearance ergibt sich aus der Funktion der Niere als Entgiftungsorgan. Er beschreibt die Menge des Plasmavolumens, das pro Zeit von einer bestimmten Substanz vollständig gereinigt wird. Hierbei sind über die Filtration hinaus die weiteren Wege, die eine Substanz in das Tubuluslumen hinein beziehungsweise wieder hinaus nehmen kann, zu beachten. Erhöht wird die Menge der Substanz im Tubuluslumen durch

  • Sekretion
  • metabolische Bildung
  • Filtration

Verringert wird die Menge der Substanz im Tubuluslumen durch

  • Resorption
  • Exkretion
  • metabolischen Abbau

Als Formel für die Clearance wird C = KUrin x VUrin/KPlasma  verwendet, womit die Konzentrationen im Urin und im Plasma sowie der Volumenstrom des Urins gemeint sind.

Die Clearance kann zur Bestimmung der GFR und somit der Nierenfunktion genutzt werden. Hierfür muss ein Stoff gefunden werden, der weder sezerniert, noch resorbiert, nicht metabolisiert aber frei filtriert wird. Diese Anforderungen erfüllt Inulin. Wird einem Patienten Inulin infundiert und anschließend die Plasma- und Urin-Konzentration von Inulin gemessen, kann die Clearance berechnet und auf die GFR geschlossen werden. Es gilt: Inulin-Clearance=GFR.

Die GFR-Bestimmung mittels Inulin ist sehr aufwendig. Für Routineüberprüfungen und Verlaufskontrollen reicht in der Praxis die Bestimmung mit Hilfe der Kreatinin-Clearance. Dies ist, außer bei hoher Muskelaktivität, im Plasma relativ konstant vorhanden. Bei abfallender GFR steigt die Kreatinin-Konzentration im Plasma an. Leider gibt es einen sogenannten blinden Bereich. In Einzelfällen steigt die Plasmakonzentration des Kreatinins erst bei einer GFR-Einschränkung auf 20% an!

Wichtig ist noch der Begriff der fraktionellen Exkretion (FE) oder des Clearance-Quotienten. Dieser beschreibt die Fraktion der ausgeschiedenen Menge im Verhältnis zur filtrierten Menge pro Zeit, also Clearance eines Stoffes X/Clearance Inulin. Für Inulin und Kreatinin gilt also FE=1, für Stoffe, die im Tubulus Lumen resorbiert werden ist FE<1, für Stoffe die sezerniert werden ist FE>1. Ein Beispiel für eine sehr hohe fraktionelle Exkrektion ist p-Aminohippurat (PAH). Es kann eine FE von 5, also 500%, haben. Es wird aktiv sezerniert und somit extrem schnell ausgeschieden.

Von der fraktionellen Exkretion lassen sich absolute Harnausscheidungen unterscheiden. Die absolute Exkretion bezeichnet die tatsächlich ausgeschiedene Menge, bei Wasser ungefähr 1,5l, wohingegen sich die fraktionelle Ausscheidung auf die vorher filtrierte Menge, im Falle des Wassers also 1,5l von 180l filtrierten Wassers, bezieht.

Renale Durchblutung

Die Niere ist mit anderen Organen des Körpers verglichen sehr stark durchblutet. So wird sie pro Minute von ungefähr 1,2l Blut durchlaufen. Dies wird als renaler Blutfluss RBF bezeichnet. Der größte Teil davon erreicht aber nur die Rinde, was in Bezug auf die Filtration, die hier in den Glomeruli stattfindet, sinnvoll ist. Der O2-Verbrauch ist direkt an die ATP-abhängige Na+-Resorption gekoppelt.

Der renale Blutfluss kann über eine Messung mit dem oben genannten PAH bestimmt werden. Da PAH frei filtriert und stark sezerniert wird, kann davon ausgegangen werden, dass der renale Plasmafluss RPF der PAH-Clearance entspricht, beziehungsweise da nur ungefähr 90% PAH ausgeschieden werden geteilt durch 0,9. Es muss also RPF=VUxUPAH/(0.9xPPAH)  gelten.

Um nun den RBF aus dem RPF zu berechnen, kann der Hämatokrit genutzt werden. Es ergibt sich also folgende Gleichung: RBF=RPF/(1-HKT). Die Bestimmung der Nierendurchblutung kann bei vielen Erkrankungen sinnvoll sein.

Bei der Durchblutung der Niere lässt sich erkennen, dass die Niere selbstständig reagieren kann. Man spricht daher von der renalen Autoregulation. Es lässt sich beobachten, dass der RBF bei einem mittleren arteriellen Durch zwischen 80 und 170 mmHg konstant gehalten wird. Dies wird auf einen Anstieg des renalen Strömungswiderstandes zurückgeführt. Auch die GFR bleibt in diesem Bereich konstant.

Änderung der GFR  NaCI Absorption  Rolle von ATP und Adenosin/ rolle von NO  Auswirkungen auf GFR 
Erhöhte GFR Tubular NaCI erhöht ATP und Adenosin erhöht, was zu Gefäßverengung führt Vasokonstriktion verlangsamt GFR
Verringerte GFR Tubular NaCI verringert ATP und Adenosin verringert, was zu Vasodilatation führt Vasodilation steigert GFR
Erhöhte GFR Tubular NaCI erhöht NO erhöht, was zu Vasodilatation führt Vasodilation steigert GFR
Verringerte GFR Tubular NaCI verringert NO verringert, was zu Vasokonstriktion führt Vasokonstriktion verringert GFR

Tabelle: “Paracrine Mechanisms Controlling Glomerular Filtration Rate” von Phil Schatz. Lizenz: CC BY 4.0

Zwei Prinzipien können bisher für die Autoregulation verantwortlich gemacht werden: die myogene Anwort oder Bayliss-Effekt und der tubuloglomeruläre Feedback. Unter der myogenen Antwort versteht man eine Vasokonstriktion der Arteriea interlobulares. Interlobulares bei steigendem Druck. Somit kommt der Blutdruckanstieg gar nicht in die Nähe der afferenten Arteriolen des Glomerulus. Dies geschieht erst oberhalb der Grenze des Autoregulationsbereiches.

Für das tubulolomeruläre Feedback ist die Macula densa verantwortlich. Sie liegt zwischen dem distalen Tubulus und dem Glomerulus. Strömt im distalen Tubulus viel NaCl an der Macula densa vorbei, wird im Glomerulus die Filtration über eine Verminderung des RBF beziehungsweise der GFR eingeschränkt.

Tubulärer Transport

Das Tubulus-System, welches sich dem Glomerulus anschließt, besteht aus proximalem Tubulus, der Henle-Schleife mit zunächst ab-, dann aufsteigendem Abschnitt und dem distalen Tubulus, dem sich das Verbindungsstück mit dem Sammelrohr anschließt. Für den Körper wichtige Moleküle werden entlang dieses Systems resorbiert wohingegen schädliche Substanzen sezerniert werden, um sie möglichst schnell auszuscheiden.

Jeder Abschnitt hat bestimmte Transportproteine und Kanäle, die dafür sorgen, dass sehr genau reguliert ist, wo was resorbiert und sezerniert wird. Es wird generell eine luminale Seite zum Lumen des Tubulus, und eine basolaterale Seite in Richtung Blutbahn, unterschieden.

Nephron Reabsorption

Bild: Teilansicht: „Tubular Reabsorption“ von Phil Schatz. Lizenz: CC BY 4.0

Der proximale Tubulus

Der proximale Tubulus besitzt einen ausgeprägten Bürstensaum, sodass eine sehr große Fläche vor allem für die Resorption von Wasser und Salz entsteht. In einer ersten Phase werden über einen Na+-H+-Austauscher Natrium-Ionen resorbiert und H+-Ionen sezerniert, sowie über Na+-Symporter Glucose, Galactose, Aminosäuren und andere Stoffe resorbiert. Hier entsteht beim Transport positiver Ladungen in die Zellen ein lumennegatives transepitheliales Potential.

Aus osmotischen Gründen ruft der Stoff-Transport die Wasserresorption durch das relativ lecke Epithel hervor. Das Wasser wiederrum reißt gelöste Moleküle in einem als Solvent Drag bezeichneten Mechanismus mit sich. In einer zweiten Phase nach einem Viertel des proximalen Tubulus wird viel Cl  resorbiert. Da Cl negativ geladen ist, entsteht ein lumenpositives transepitheliales Potential. Es kommt zu einer parazellulären Resorption von Kationen.

Die basolaterale Seite verfügt über zahlreiche Na+/K+-ATPasen. Somit wird Natrium immer wieder dem Gleichgewicht der Zelle entzogen. Es baut sich ein elektrischer und chemischer Gradient auf, der von entscheidender Bedeutung für den geregelten Transport ist. Wichtig ist auch, dass sowohl auf der luminalen als auch auf der basolateralen Seite Aquaporine, kleine Wasserkanäle, für den Wassertransport eingebaut sind.

Reabsorbierte Substanzen und Sekrete des PCT

Bild: „Reabsorption and Secretion in the PCT“ von Phil Schatz. Lizenz: CC BY 4.0

Die Henle-Schleife

Bei der Betrachtung der Henle-Schleife fällt vor allem auf, dass im absteigenden Teil zwar Wasser resorbiert wird, aber kein NaCl. Im aufsteigenden Abschnitt ist es genau umgekehrt: Hier findet keine Wasser-Resorption, dafür aber eine NaCl-Resorption (und andere Ionen) statt. Dies ist ein entscheidender Mechanismus der Harnkonzentrierung und wichtige Aufgabe der Henle-Schleife.

In der luminalen Seite der Henle-Schleife finden sich bestimmte Na+-K+-2Cl-Co-Transporter. Diese Carrier sind Angriffspunkt für die sogenannten Schleifendiuretika, wie beispielsweise Furosemid. Die basolaterale Seite hat spezifische Cl-Transporter, die sich nur in der Niere und im Innenohr finden, und die eine funktionelle Untereinheit, das sogenannte Barttin, besitzen.

Henle Schleife

Bild: „Countercurrent Multiplier System“ von Phil Schatz. Lizenz: CC BY 4.0

Der distale Tubulus

Hier wird NaCl resorbiert. Dies geschieht wieder über einen NaCl-Co-Transporter, der Thiazid- und Aldosteron-sensitiv ist. Während er durch Thiazide gehemmt werden kann, wird er durch Aldosteron stimuliert. Auf der basolateralen Seite ist auch im distalen Tubulus eine Na+/K+-ATPase eingebaut, die den Gradienten aufrechterhält.

Das Verbindungsstück und das Sammelrohr

Besonders im Verbindungsstück ist der sogenannte ENaC, ein epithelialer Na+-Kanal. Dieser ist stimulierbar durch Aldosteron und ADH. Durch Amilorid, ANP und Prostaglandine kann er gehemmt werden. Einströmendes Natrium verursacht ein lumennegatives Potential, sodass K+ sezerniert und Cl parazellulär transportiert wird.

Die Resorption von Wasser wird hier über das Antidiuretische Hormon ADH geregelt. Dieses wird bei Wassermangel freigesetzt und bewirkt den Einbau von Aquaporinen in die luminale Membran. So ist die Wasserresorption an diesem Ort größtenteils unabhängig von der Natrium-Resorption.

Harnkonzentrierung – Das Gegenstromprinzip

Bei der Harnkonzentrierung spielt die Henle-Schleife eine entscheidende Rolle. Wichtig ist hier das Gegenstrom-Prinzip zwischen der Henle-Schleife und den Vasa recta des Nierenmarks. Die Osmolalität nimmt in Richtung des Schleifenscheitels stark zu. Durch diesen kortikomedullären Gradienten wird dem Richtung Scheitel fließenden arteriellen Blut Wasser entzogen, welches aber bereits im äußeren Mark wieder an die hyperosmolalen venösen Gefäße abgegeben wird.

So kommt es zu keinem Auswascheffekt des osmotischen Gradienten am Scheitel der Schleife im Nierenmark. Treibende Kraft des Gegenstrom-Prinzips in der Henle-Schleife ist die aktive NaCl-Resorption im aufsteigenden Abschnitt der Schleife in Kombination mit der fehlenden Wasser-Resorption aufgrund hier weitgehend wasserdichten Epithels.

Somit sinkt die Osmolalität des Harns im Lumen des aufsteigenden Abschnitts der Henle-Schleife, wohingegen sich die Osmolalität des Interstitiums aufgrund des einströmenden NaCls erhöht. Aus dem absteigenden Teil der Schleife wird nun Wasser als Ausgleich resorbiert. Somit ist die Konzentration von NaCl am Scheitel der Schleife am höchsten, sodass die Resorption im aufsteigenden Teil passiv verlaufen kann.

Durch ein fortlaufendes Prinzip, dass als Gegenstrom-Multiplikation bezeichnet wird, wird dieses Pumpsystem nun in Gang gehalten. Nachfließender Harn kommt im absteigenden Teil der Schleife an immer hypteroneren Zellen vorbei, sodass Wasser abgegeben wird. Im aufsteigenden Teil kommt der verbleibende Harn an Zellen mit abnehmender Osmolalität vorbei, sodass wiederrum NaCl abgegeben wird.

Der sich anschließende distale Tubulus und das Sammelrohr konzentrieren den Harn weiter, da hier eine starke Wasserresorption stattfindet. Dieser Teil ist für Harnstoff undurchlässig. Erst später im Sammelrohr kann Harnstoff in Gegenwart von ADH resorbiert werden und trägt zur Gesamtosmolalität des Interstitiums bei, was entscheidend für die Aufrechterhaltungen der Gradienten ist.

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System – RAAS

Granulazellen des juxtaglomeruären Apparates stellen das Enzym Renin her. Dieses spaltet proteolytisch Angiotensinogen zu Angiotensin I, welches mit dem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) zu Angiotensin (ANG) II hydrolysiert wird. Bei einem ANG II-Anstiegs produziert die Nebennierenrinde Aldosteron. Das System dient der Blutdruckerhöhung bereits bei einem Abfall um 10-15mmHg. Das ACE ist Angriffspunkt für ACE-Hemmer in der medikamentösen Blutdrucktherapie.

Renale Hormonproduktion

Neben Renin, welches an sich kein Hormon ist, aber die Hormonproduktion beeinflusst, ist Erythropoetin (EPO) ein wichtiges Erzeugnis der Niere. Es ist ein Glykoprotein, welches in den Endothelzellen der Kapillaren gebildet wird. Es beeinflusst die Erythrozyten-Bildung im Knochenmark und wird bei einer Hypoxie in den Nierenarterien ausgeschüttet, um mehr Erythrozyten als Sauerstoffträger herzustellen.

Pathophysiologie

Das Bartter-Syndrom

Ist einer der Transporter im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife aufgrund einer loss-of-function Mutation defekt, kommt es zum sogenannten Bartter-Syndrom. Dabei ist die Resorption von Na+, Mg2+, Clund Ca+ gestört. Dies kann in späteren Abschnitten zwar teilweise oder sogar ganz aufgeholt werden, geht aber mit einer erhöhten K+– und H+-Sekretion  einher. Zeichen sind daher Na+– und Volumenmangel, Hypoalciämie und hypokaliämische Alkalose.

Das Gitelman-Syndrom

Ein genetischer Defekt im Transporter des distalen Tubulus führt zum Gitelman-Syndrom. Die klinischen Zeichen sind denen des Bartter-Syndroms ähnlich, nur milder ausgeprägt, da auch K+ und H+ mit dem Harn verloren gehen.

Das Liddle-Syndrom

Hierbei sorgt eine gain-of-function Mutation für einen dauergeöffneten Zustand des ENaC im Verbindungsstück und Sammelrohr des Tubulus-Systems. Dies geht mit Hypervolämie, Hypertonie, Hypokaliämie und einer Alkalose einher und kann mit den Symptomen einer hohen Aldosteronsekretion verglichen werden, sodass es auch als Pseudohyperaldosteronismus bezeichnet wird.

Pseudohypoaldosteronismus Typ 1

Der Pseudohypoaldosteronismus stellt vom klinischen Bild das Gegenteil des Liddle-Syndroms dar. Er ist gekennzeichnet durch Hypovolämie, Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Azidose und beruht auf einer loss-of-function Mutation des ENaC.

Diabetes Insipidus

Beim Diabetes Insipidus fehlt das Antidiuretische Hormon (ADH) vollständig oder hat nur eine eingeschränkte Wirkung. Dadurch fehlt der Einbau von Aquaporinen im Sammelrohr, sodass die Wasserrückresorption gestört ist. Es kommt zu einer stark erhöhten Harnausscheidung von 5 bis 25l pro Tag.

Unterschieden werden der Diabetes insipidus centralis und der Diabetes insipidus renalis. Ersterer geht mit einer Schädigung der Hypophyse oder des Hypothalamus einher, was zu einer gestörten ADH-Produktion führt. Bei der zweiten Variante kann ADH aufgrund von Defekten im Bereich des Sammelrohrs nicht ausreichend wirken.

Beliebte Prüfungsfragen zur Physiologie der Niere

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangaben.

1. Was ist richtig? Unter dem Begriff der renalen Autoregulation versteht man die Fähigkeit der Niere…

  1. … den RBF und die GFR in einem gewissen Bereich unabhängig vom Blutdruck konstant zu halten.
  2. … mit Vasodilatation einem Blutdruckanstieg entgegenzuwirken.
  3. … die Kapillaren zu verengen, sodass der RBF verringert wird.
  4. … in einem Autoregulationsbereich die GFR und den RBF zu verringern, wenn der Blutdruck steigt.
  5. … in einem Autoregulationsbereich die GFR und den RBF zu erhöhen, wenn der Blutdruck sinkt.

2. Das RAAS-System dient der Blutdruckregulation. Was stimmt am ehesten? Es funktioniert über…

  1. …die Spaltung von ANG I zu ANG II.
  2. …die Freisetzung von Renin und die anschließende Spaltung von Angiotensinogen.
  3. …die Produktion von EPO und die Möglichkeit eines erhöhten Sauerstofftransports.
  4. …die Unterdrückung der Produktion von Aldosteron.
  5. …die natürliche Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzymes mit ACE-Hemmern.

3. Die renale Clearance bezeichnet…

  1. …die Menge des Plasmavolumens, das pro Zeit von einer bestimmten Substanz vollständig gereinigt wird.
  2. …die Menge des Plasmavolumens, das vollständig von allen Substanzen gereinigt werden kann.
  3. …die Menge der Substanzen, die pro Zeiteinheit aus einem bestimmt Plasmavolumen entfernt werden können.
  4. …die Menge der Substanzen, die pro Zeiteinheit mit dem Harn ausgeschieden werden.
  5. …die Menge des Plasmavolumens, das pro Zeiteinheit mit dem Harn ausgeschieden wird.

 

 

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