Multiple Sklerose

Bild: “Parts of a Neuron” von Phil Schatz. Lizenz: CC BY 4.0

Definition und Ätiologie der Multiplen Sklerose

Der Eigenname dieser Erkrankung beschreibt mehrere (=multiple) Vernarbungsherde (=Sklerose) im zentralen Nervensystem. Es handelt sich hierbei um eine chronische, progrediente entzündliche ZNS Erkrankung mit Schädigung der Myelinschicht und der Nervenzellen.

Die MS ist die häufigste entzündliche Erkrankung von Gehirn und Rückenmark. In der EU und in den USA kommt sie mit einer Häufigkeit von etwa 1:1000 vor. Pro Jahr erfahren etwa 2500 Menschen in Deutschland von ihrer Erkrankung. Diese Menschen sind zumeist sehr jung (20. – 30. Lebensjahr) und befinden sich also in einem Lebensabschnitt, in dem chronische Erkrankungen fern des eigentlichen Alltags sind.

Die MS ist eine der häufigsten Ursachen für eine dauerhafte Behinderung junger Menschen, wobei Frauen etwa 2 – 3 mal häufiger betroffen sind. Als bislang gesunder Mensch der Diagnose MS zu begegnen, ist für viele eine extreme Belastung. Entsprechend empathisch, aber auch informiert sollte daher das Gespräch geführt werden.

Ätiologische und histopathologische Besonderheiten der MS

Bei der MS handelt es sich um eine multifaktorielle Erkrankung. Eine genaue Ursache ist leider immer noch unbekannt, es werden aber genetische Faktoren, Umwelteinflüsse und eine Autoimmunität für die Entstehung der Symptomatik angenommen.

Genetische Faktoren der Multiplen Sklerose

Es gibt bislang keinen einheitlichen Erbgang, der als ursächlich für die MS gemacht werden kann, aber wahrscheinlich handelt es sich um polygenetische Einflüsse. Insbesondere Veränderungen der MHC Klasse II können mit einem 2 – 4 fach erhöhtem Erkrankungsrisiko assoziiert werden. Auch ein Interleukin Rezeptor Polymorphismus scheint das Risiko zu steigern (Compston & Coles, 2002). Die erbliche Komponente zeigt sich beispielsweise an dem erhöhten Krankheitsrisiko von Kindern MS-kranker Elternteile. Diese haben ein etwa 20-fach erhöhtes Risiko.

Umweltfaktoren der Multiplen Sklerose

Bei der Betrachtung der epidemiologischen Weltkarte fällt eine Krankheitsverteilung auf, bei der die MS Prävalenz mit Entfernung vom Äquator steigt. Insbesondere die USA, Mitteleuropa und Neuseeland sind mit einer hohen Prävalenz ausgezeichnet. In diesem Zusammenhang wurde vielfach die unterschiedliche Sonnenexposition, Rauchen, die EBV Infektion und das Humane Herpes Virus 6 diskutiert.

Migrationsstudien haben interessanterweise ergeben, dass bei einer Migration aus einem niedrigen zu einem hohem MS Risikogebiet eine altersabhängige Risikoanpassung erfolgte: Bei Migrant_innen unter 15 Jahren erfolgte eine Anpassung an das erhöhte Risiko, ältere Menschen erfuhren keine Änderung des MS-Risikos.

Bild: “ geogr. Risikoverteilung der multiplen Sklerose” von InvictaHOG. Lizenz: Public Domain

Autoimmune Faktoren der Multiplen Sklerose

Der Angriff des Immunsystems gegen körpereigene Bestandteile betrifft bei der MS eine Reaktion gegen ZNS Myelin Antigene. Es kommt dabei zu einer reversiblen Inflammationsreaktion mit Demyelinisierung. Ist diese Reaktion ausgeprägt, erfährt das neuronale System einen axonalen Schaden mit folgendem irreversiblen Nervenfaseruntergang.

Auf funktioneller Ebene verlieren bereits die demyelinisierten Nerven die Fähigkeit zur effektiven Weiterleitung von Aktionspotentialen, die Informationsübertragung wird verlangsamt. Als Prädilektionsstellen für diese sogenannten Entmarkungsherde kann man sich die periventrikulären Marklager, den N. opticus, den Hirnstamm, die Kleinhirnstiele, das Corpus callosum und das Myelon merken.

Bild: “Parts of a Neuron” von PhilSchatz. Lizenz: CC BY 4.0

Klinischer Verlauf und die Symptome der Multiplen Sklerose

Man unterscheidet bei der Klinik der Multiplen Sklerose akute Schübe von einem allgemeinen klinischen Verlaufsbild. Aus diesen beiden Komponenten lässt sich dann ein Gesamtbild der Erkrankung herleiten. Dies ist insofern von Bedeutung, als das der akute Schub anders anbehandelt wird, als die prophylaktische Dauertherapie, die sich wiederum nach dem klinischen Gesamtverlauf richtet.

Bild: “Main symptoms of Multiple sclerosis.” von Mikael Häggström.. Lizenz: Public Domain

Definition eines akuten MS-Schubs

Als entzündlichen Schub gilt eine vorübergehende Funktionsstörung, die mindestens 24 Stunden besteht und nicht durch Fieber oder Infekte erklärbar ist. Dabei können verschiedene neuronale Qualitäten gestört sein. Häufig kommt es zu:

• Sensibilitätsstörungen mit Dysästhesien, Hypästhesien oder auch neuralgiformen Schmerzen. Neben Kribbelparästhesien ist das Lhermitte Zeichen (Auslösung von blitzartig über Rücken und/oder Extremitäten abwärts ziehenden Missempfindungen durch passive Nackenbeugung nach vorn) oftmals positiv.
• motorischen Auffälligkeiten mit (spastischen) Paresen und gestörter Feinmotorik. Dabei kommt zu positiven Pyramidenbahnzeichen, fehlendenen Bauchhautreflexen mit gesteigerten Muskeleigenreflexen und Kloni.
• Sehnerventzündung (Retrobulbärneuritis, Neuritis nervi optici) mit Schleiersehen, Zentralskotom und schmerzlosem Visusverlust über Stunden bis Tage und Bulbusbewegungsschmerzen. Dabei treten typischerweise Doppelbilder, die internukleäre Ophtalmoplegie oder mononukleäre Visusverschlechterungen auf.
• vegetativen Funktionsstörungen mit Dranginkontinenz, Restharnbildung und sexueller Dysfunktion.
• Hirnstammsymptomen wie Schwindel, Gang-, Gleichgewichts- oder Koordinationsstörungen und einer Dysarthrie.
• Charcot Trias mit skandierender Sprache, Intentionstremor und Nystagmus als Ausdruck einer Entzündungsreaktion im Bereich des Kleinhirn und der Kleinhirnstiele.

Da die Entzündungsreaktion prinzipiell das gesamte zentrale Nervensystem betreffen kann, sind die MS Symptome entsprechend vielgestaltet. Von den echten Schüben müssen die sogenannten Pseudoschübe angegrenzt werden. Damit sind neurologische Verschlechterungen im Rahmen von Infekten, Fieber, körperlicher Anstrengung, heißen Bädern oder Sauna gemeint, die unter dem Uhthoff Phänomen zusammengefasst sind.

Klinischer Verlauf der Multiplen Sklerose

Man unterteilt verschiedene klinische Verläufe der MS. Diese Verkäufe sind hinsichtlich der Verteilung und der Schwere der Symptome sehr unterschiedlich, was die MS zu einer sehr heterogenen Krankheit macht. Der Behinderungsgrad wird dabei mittels der Expanded Disability Status Scale (EDSS) ermittelt.

Als klinisch isoliertes Syndrom wird der erste oder einmalige entzündliche Schub bezeichnet.

Bei 70 – 80 % aller Patient_innen liegt zunächst die schubförmig remittierende MS vor. Das heißt, die neurologischen Symptome entstehen relativ plötzlich und entwickeln sich danach wieder zurück.

Bei 50 % dieser Patien_innen erfolgt eine Umwandlung in einen sekundär progredienten Verlauf, bei der eine progressive Verschlechterung der Beschwerden entsteht und Schübe nicht mehr eindeutig erkennbar sind.

15 % aller Patient_innen erleben von Beginn an eine primär-progressive Verlaufsform. Diese Patientengruppe ist im Allgemeinen etwas älter und ohne geschlechtliche Häufungstendenz. Man sollte sich merken, dass diese Verlaufsform therapeutisch äußerst schwierig zu behandeln ist.

Bild: “Verlaufsformen der Multiplen Sklerose” von Vhancer. Lizenz: CC0 BY 1.0

Diagnose einer MS

Die Diagnostik der MS stützt sich auf Anamnese und klinische Untersuchung, auf die Bildgebung vom gesamten ZNS, Liquordiagnostik und die elektrophysiologischen Leitungsdiagnostik. Insbesondere sollte nach bisheriger Symptome gefragt und untersucht werden.

Da die Multiple Sklerose prinzipiell jede Struktur der zentralen Nervensystems betreffen kann ist eine umfassende Diagnostik absolut notwendig. Die gründliche körperliche, neurologische Untersuchung sollte alle Qualitäten beinhalten und insbesondere die oben genannten, typischen Symptome abfragen und prüfen.

Da sich die MS oftmals in Form von visuellen und okulomotorischen Symptomen bemerkbar machen kann, bieten sich noch ergänzende ophtalmologische Untersuchungen an. In der Klinik haben sich die Diagnosekriterien nach McDonald bewährt. Demnach bestehen folgende Diagnosevoraussetzungen:

• Erfragung und Untersuchung des bisherigen Krankheitsverlaufes
• Nachweis von zeitlicher und räumlicher Dissemination der Erkrankung durch…
  • …den klinischen Verlauf mit dem Vorhandensein mindestens zweier Schübe (zeitliche Dissemination).
  • …dem Vorhandensein eines Schube und dem Aktivitätsnachweiß mittels MRT Darstellung.
• Neurologischen Symptome dürfen durch nichts besser, als durch das Vorliegen einer MS erklärbar sein; MS ist also eine Ausschlussdiagnose

Bildgebung der Multiplen Sklerose

Hier kommt insbesondere der MRT eine besondere Stellung zu. Dabei sollten vor allem die typischen Prädilektionsstellen (siehe oben) untersucht werden. Deutet die klinische Symptomatik auf eine Läsion im Bereich des Myelons, sollte ein spinales MRT durchgeführt werden.

Prüfungstipp: Nicht aufs Glatteis führen lassen! Beim spinalen MRT genügt die Abbildung von HWS und BWS. In der LWS endet das Rückenmark als Cauda equina und wird hier zum peripheren Nervensystem gezählt.

Mittels verschiedener Sequenzen lassen sich unterschiedliche Hinweise für das Vorliegen einer MS finden:

• T1 Sequenz: hypointense Läsionen (Black holes) und schwindendes Hirnvolumens als Zeichen für Gewebeverlust
• T1 Sequenz + Kontrastmittel (Gadolinum): Kontrastmittelanreicherung frischer aktiver Herde als Hinweis für eine akute Entzündung, abgeklungene Entzündungsherde (alte Herde) nehmen kein Kontrastmittel auf
• T2 Sequenz, FLAIR Sequenz: hyperintense Läsionen als Entzündungszeichen, Hirnödem, Demyelinisierung und Remyelinisierung

Bild: “Demyelinisierung” von Marvin 101. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Liquordiagnostik der Multiplen Sklerose

Die Liquordiagnostik dient einerseits zur Feststellung der MS typischen, zentralen Entzündungsreaktion und andererseits als Möglichkeit einige Differentialdiagnosen auszuschließen. Für das Vorliegen einer MS spricht zum Beispiel eine Zellzahlerhöhung im Liquor von etwa 10 – 50/yl, wobei hier ein lymphozelluläres und monozytäres Bild besteht. Nicht selten ist jedoch die Zellzahl bei MS-Patient_innen normal.

Weiterhin sollte die Diagnostik das Vorhandensein liquorspezifischer, oligoklonaler Banden als Hinweis für eine intrathekale IgG-Synthese überprüfen. Für eine MS spricht, wenn oligoklonale Banden im Liquor, aber nicht im Serum nachweisbar sind. Ebenso finden sie bei dem typischen MS Liquorbefund positive Antikörper für verschiedene neurotrope Viren, wie z.B. Masern, Röteln, und Zoster. Liegt bei MS Verdacht ein unauffälliger Liquorbefund vor, sollte dieser nach etwa einem Jahr erneut evaluiert werden. Insgesamt gilt aber: Der MS typische Liquorbefund ist nicht spezifisch.

Elektrophysiologische Diagnostik der Multiplen Sklerose

Mittels elektrophysiologischer Diagnostik werden die verschiedenen evozierten Potentiale untersucht. Über diese Potentiale können Rückschlüsse auf funktionelle Störungen im zentralen Nervensystem erreicht werden. Bestehen Demyelinisierungsprozesse kommt es zu Lantenzverzögerungen der kortikalen Reizantwort als Zeichen der verlangsamten Reizweiterleitung.

Als gängige Untersuchungen dienen hierbei die visuell (VEP), akustischen (AEP), sensiblen (SEP) oder motorisch evozierten Potentiale (MEP). Bestehen aus der klinischen Untersuchung Unklarheiten ob die neuronale Pathologie peripher oder zentral ist, kann unter differentialdiagnostischen Gesichtspunkten die elektrophysiologische Untersuchung beispielsweise um die Neurographie oder die Elektromyographie ergänzt werden.

Differentialdiagnostische Überlegungen zur Multiplen Sklerose

Die Diagnose einer MS gleicht einem schweren Schicksalsschlag. Der Begriff MS ist heutzutage weit verbreitet und die Vorstellung, die viele Menschen von dieser Erkrankung haben, zeichnen oftmals ein Leben in Behinderung voraus. Umso wichtiger ist die Überzeugung von der Richtigkeit der Diagnose. Dafür sollten folgende differentialdiagnostische Gesichtspunkte unbedingt beachtet werden:

Therapie der Multiplen Sklerose

Die Therapieziele der MS umfassen das Verhindern oder Reduzieren von erneuten Schüben, der Verminderung der Krankheitsprogression, das Sistieren der Krankheitsaktivität, die klinische Verbesserung und letztlich die Verbesserung der Lebensqualität. Um dieses zu erreichen steht ein breites Therapieregime zur Verfügung, das im wesentlichen drei Säulen umfasst:

1. Die Therapie des akuten MS-Schubs

Die Therapie der Wahl beim akuten entzündlichen Schub umfasst die intravenöse Gabe von Methyl-Prednisolon über 3 – 5 Tage. Dabei werden 1000 mg morgens appliziert unter zusätzlichem Magenschutz (Protonenpumpeninhibitor) und Thrombose Prophylaxe. Klinisch sollte eine regelmäßige Kontrolle von Blutzucker und Blutdruck erfolgen. Kommt es zu keiner nennenswerten Besserung der Beschwerden kann die Therapie bis auf 2000 mg Methyl-Prednisolon i.v. über 5 Tage erweitert oder alternativ die Plasmaseparation diskutiert werden.

2. Die immunmodulatorische Stufentherapie der MS

Der Beginn einer prophylaktischen Dauertherapie muss gut gewählt werden. Vor einigen Jahren fand hier ein Paradigmawechsel statt, sodass heutzutage eine Empfehlung zur dauerhaften Frühtherapie ausgesprochen wird. Die BENEFIT-Studie ergab eine Verzögerung der Krankheitsprogression um etwa 580 Tage, wenn der Therapiebeginn bereits zum Diagnosezeitpunkt stattfand. Man unterscheidet zunächst die Basistherapie von der Therapieeskalation. Als Basistherapeutika stehen vorwiegend Interferonpräparate und Glatirameracetat zur Verfügung.

• Interferon beta: Körpereigenes Zytokin, s.c. oder i.m. Gabe, Nebenwirkungen: zu Beginn der Therapie Grippeähnliche Symptome, Hautirritationen, Leberwerterhöhungen; in einem Teil der Fälle werden neutralisierende Antikörper produziert, die die Wirksamkeit entsprechend abschwächen.
• GLAT irameracetat: Peptidgemisch aus Glutaminsäure, Lysin, Alanin und Tyrosin in identischen molaren Verhältnissen wie ein Myelin- Protein, tägliche s.c. Gabe, gut verträglich

Kommt es trotz Basistherapie zu einer verstärkten Krankheitsaktivität mit mehreren (schweren) Schüben im Jahr, sollte die Therapie im Sinne einer Therapieeskalation erweitert werden. Dafür sind Natalizumad, Mitoxantron und Fingolimod zugelassen. Diese Pharmaka sind allesamt von starker Wirksamkeit gekennzeichnet, haben aber ein größeres Nebenwirkungsspektrum als die Basistherapeutika.

• Natalizumab: Rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper zur Hemmung der Lymphozyten-Transmigration über die Blut- Hirn-Schranke, i.v. Gabe alle 4 Wochen, allgemein gut verträglich, aber: Risiko einer PML (= progressive multifokale Leukenzephalopathie) von 1:1000 mit hoher Mortalität und Lethalität
• Mitoxantron: Zytostatikum, zytotoxisch für Lymphozyten und Makrophagen, i.v. Gabe alle 3 Monate, relevante Nebenwirkung: kumlative Kardiotoxizität, erhöhtes Leukämierisisko, Infektionen; Mitoxantron ist auch für die sekundär progrediente MS zugelassen
• Fingolimod: Tägliche orale Einnahme, verhindert die Lymphozytenmigration in entzündete Zielgewebe, Nebenwirkungen: Infektionen, Leberschäden, Makulaödem, Herzrhythmusstörungen

Dimethylfumarat ist als neues orales Basistherapeutikum zugelassen.  Bei Therapiebeginn stellen sich häufig gastrointestinale Unverträglichkeit und Flush-Phänomene ein. Auch bei Langzeitgabe sollten regelmäßige Kontrollen des Differentialblutbilds erfolgen, um opportunistische Infektionen zu vermeiden.

Mit Alemtuzumab wird neuerdings ein hochaktiver monoklonaler Antikörper für die Therapie der  aktiven MS eingeführt. Das ursprünglich bei T-Zelllymphomen eingesetzte Alemtuzumab führt zu einer nachhaltigen und über Monate andauernden Elimination von T- und B-Zellanteilen des Immunsystems. Vorteile sind Behandlungszyklen mit 5 bzw. 3 Infusionen im 1. bzw. 2. Jahr und ggf. im 3. Jahr und eine bei vielen Patienten sehr nachhaltige Wirkung auf die MS-Aktivität.

Nachteile sind leichte Erhöhung der Infektneigung in den Monaten nach Infusion, die Entwicklung sekundärer, B-zellvermittelter Autoimmunitätsphänomene oder auch -krankheiten (Bildung von Autoantikörpern, ITP (M. Werlhof) sowie Glomerulonephritis). Dies erfordert 48-monatige Labor- und Urinkontrollen im 4-Wochen-Zyklus nach der letzten Verabreichung von Alemtuzumab.

Auch empfiehlt die DGN (Deutsche Gesellschaft für Neurologie) bei der Therapie der Neuromyelitis optica (NMO) die Gabe von Rituximab als Basistherapie. Retrospektive Daten zeigten für Rituximab eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit auch über einen längeren Zeitraum. Die Gabe von MS-spezifischen Therapeutika (insbesondere Interferone, Fingolimod, Natalizumab) sollten vermieden werden, da hierunter Verschlechterungen beobachtet wurden (Leitlinien der DGN von 2014).

3. Symptomatische Therapieoptionen des MS

Neben den therapeutischen Maßnahmen zur Behandlung oder Prophylaxe entzündlicher Schübe werden bei der Multiplen Sklerose viele weitere therapeutische Maßnahmen angewendet, die je nach Ort der neuronalen Schädigung (und entsprechender Symptomatik) abgestimmt sind.

Allgemein profitieren viele MS Patient_innen von physikalischen und physiotherapeutischen Maßnahmen, sowie auch von Sport, Yoga, Logopädie und Ergotherapie. Die folgende Tabelle soll einen kurzen Überblick über die Begleitsymptome der MS und ihrer Therapieoptionen geben:

Beliebte Prüfungsfragen zur Multiplen Sklerose

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangabe.

1. Das Lhermitte Zeichen, das in der klinisch-neurologischen Untersuchung bei MS Patient_innen festgestellt werden kann, besteht am wahrscheinlichsten in…

1. …einer Auslösung von blitzartig über Rücken und/oder Extremitäten abwärts ziehenden Missempfindungen durch passive Nackenbeugung nach vorn.
2. …einer Auslösung heftiger lumbaler Schmerzen durch passives Anheben des gestreckten Beines bei nach vorn gebeugtem Nacken.
3. …einer Plantarflexion beider Füße bei der passiven Vorbeugung des Kopfes mit Schmerzen im Lumbalbereich.
4. …der Auslösung einer reflektorischen Beugung der Beine in den Hüft- und Kniegelenken durch passive Nackenbeugung nach vorn.
5. …der Auslösung einer schnellen Reklination des Kopfes mit Überstreckung des Rumpfes als verzögerte Reaktion auf passive Nackenbeugung nach vorn.

2. Bei der MS-Diagnostik sollten immer auch Differentialdiagnosen ausgeschlossen werden. Welche der folgenden Blutuntersuchungen ist zu Beginn eines stationären Klinikaufenthalts am ehesten indiziert?

1. Immunoblot auf Borrelien AK
2. FTA-Abs-Test mit IgM-Fraktionierung
3. Untersuchung auf Antikörper gegen Parvovirus B19
4. TRH-Test
5. HIV Test

3. Welcher der folgenden Laborbefunde gilt  am ehesten typisch für die Multiple Sklerose und könnte diese Diagnose somit am ehesten stützen?

1. Erhöhte Konzentrationen von Beta-Amyloid-Fragmenten im Patientenliquor
2. Serologische Nachweis oligoklonaler IgG-Banden im Patientenserum
3. Erniedrigte Konzentrationen von α-Synuclein im Patietenliquor
4. MRZ-Reaktion (erhöhter Masern-/Röteln-/Zostervirus-Antikörperindex)
5. Erniedrigte Cobalamin-Konzentration im Patientenplasma

4. Das Therapiekonzept des akuten entzündlichen Schubes einer MS stützt sich auf die Glukokortikoidtherapie. Welche der folgenden Therapieformen eignet sich hierbei am ehesten?

1. Perorale Dauerbehandlung mit Hydrocortison in einer gewichtsadaptierten Dosis von 20 – 45 mg/d
2. Gabe von Methylprednisolon i. v. in hoher Dosierung (1 g/d) als Stoßtherapie über 3 − 5 Tage, evtl. mit anschließendem peroralem Ausschleichen
3. Perorale Behandlung mit Prednisolon in einer Dosis von 100 mg/d für 6 Monate
4. Inhalative Gabe von Budesonid in einer Dosis von 9 mg/d als Stoßtherapie über 3 − 5 Tage
5. Symptomabhängige Gabe von Methylprednisolon i. v. in Dosierungen von 100 mg/d – 1,5 g/d mit täglicher Dosisanpassung bis zum Sisitieren der Beschwerden

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