Pharmakokinetik und Pharmakodynamik: Überblick

Überblick

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik sind Forschungsbereiche, die sich mit dem Zusammenspiel von medikamentösen Wirkstoffen mit dem Körper beschäftigen.

Die Pharmakokinetik untersucht die Interaktion des menschlichen Körpers mit einem Medikament:

Absorption (Resorption)
Distribution (Verteilung)
Metabolisierung/Exkretion

Die Pharmakodynamik untersucht Effekte eines Arzneimittels und seine organspezifischen Wirkmechanismen, einschließlich der Wirkungen auf zellulärer Ebene:

Bindungsdynamik von Wirkstoffrezeptoren
Wirkmechanismus des Medikaments
Physiologische Reaktion

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Bild von Lecturio.

Pharmakokinetik: Absorption

Definition

Die Absorption oder Resorption beschreibt die Aufnahme eines Arzneimittels oder einer Substanz vom Applikationsort in den Blutkreislauf und wird bestimmt durch:

Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Arzneimittels:
- Lipidlöslichkeit
- Partikelgröße
- Ionisationsgrad
Arzneimittelzusammensetzung
Applikationsform
- Oral
- Intravenös (IV)
- Intramuskulär (IM)

Orale Applikation

Die Aufnahme über den Gastrointestinal(GI)-Trakt wird beeinflusst durch:

Unterschiede im luminalen pH-Wert entlang des GI-Trakts:
- Die meisten Medikamente sind schwache organische Säuren oder Basen
- Pharmaka existieren in nicht-ionisierter und ionisierter Form
- Die nicht-ionisierte Form ist normalerweise fettlöslich (lipophil) und diffundiert leicht durch die Zellmembranen.
- Die ionisierte Form hat eine hohe Wasserlöslichkeit (hydrophil)
- Der Anteil der nicht-ionisierten Form wird bestimmt durch:
  - Den lokalen pH-Wert
  - pKa (Säuredissoziationskonstante) des Arzneimittels: pH-Wert, bei dem die Konzentrationen ionisierter und nicht-ionisierter Formen gleich sind
Oberfläche pro Lumenvolumen:
- Der Dünndarm Dünndarm Dünndarm hat die größte Oberfläche
- Der größte Anteil der Resorption erfolgt im Dünndarm Dünndarm Dünndarm
Durchblutung der absorbierenden Membran:
- Verminderter Blutfluss (z. B. bei Schock Schock Schock: Überblick) verringert die Absorption
Vorhandensein von Galle und Muzin:
- Im Magen Magen Magen begrenzt eine dicke Mukosaschicht die Wirkstoffaufnahme
Chemische Reaktionen:
- Hydrolyse durch Magensäure oder Verdauungsenzyme
- Stoffwechsel durch Bakterienflora des GI-Trakts
Transitzeit:
- Ein schneller Transit (z. B. bei Diarrhö) durch den GI-Trakt vermindert die Aufnahme
- Eine verzögerte Magenentleerung beeinträchtigt die Aufnahme durch den Dünndarm Dünndarm Dünndarm
Die Eigenschaften der Epithelmembranen

Medikamente passieren die Membranen durch:

Passive Diffusion, abhängig von:
- Grad des Konzentrationsgradienten über die Membran: medikamentöse Wirkstoffe bewegen sich von Bereichen mit hoher zu niedriger Konzentration
- Lipidlöslichkeit des Arzneimittels: Da Membranen aus Lipiden bestehen, diffundieren fettlösliche Arzneimittel schneller
- Partikelgröße des Arzneimittels: Kleine Partikel durchdringen Membranen schneller
- Ionisationsgrad: beeinflusst die Lipophilie
- Bereich der absorbierenden Oberfläche: je größer die Oberfläche, desto höher die Diffusion
- Fickschem Gesetz: regelt die passive Diffusion und zeigt, dass die Diffusionsrate proportional ist zu:

$$ V_{liquid} = D \frac{A}{T}(C_{1}-C_{2}) $$

D: Diffusionskonstante für das Medikament
A: Oberfläche der Membran
T: Dicke der Membran
C: Konzentrationsgradient

Erleichterte passive Diffusion:
- Erfordert die Anwesenheit eines Trägermoleküls, das das Medikament bindet und über die Membran transportiert
- Die Diffusion erfolgt weiterhin entlang eines Konzentrationsgradienten
- Erfordert keinen Energieverbrauch
Aktiver Transport:
- Erfordert Energieaufwand
- Kann gegen einen Konzentrationsgradienten auftreten
- Vorkommen bei Arzneimitteln, die körpereigenen Substanzen ähnlich sind – d. h. Vitamine, Zucker, Aminosäuren
Pinozytose:
- Flüssigkeit oder Partikel werden von der Zelle in Form von Vesikeln endozytiert
- Erfordert Energieaufwand

Verschiedene Wege für den Transport von Wirkstoffen über die Zellmembran ins Zytoplasma
Bild von Lecturio

Bioverfügbarkeit

Das Ausmaß und die Geschwindigkeit, mit der ein Arzneimittel in den systemischen Kreislauf und dadurch zum Wirkort gelangt
Nur für oral verabreichte Medikamente relevant, da IV-Medikamente eine 100 % Bioverfügbarkeit aufweisen
Faktoren, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen:
- Faktoren, welche die Absorption beeinflussen
- 1st-Pass-Metabolismus in der Leber Leber Leber
  - Oral verabreichte Pharmaka sind beim Durchtritt der Leber Leber Leber einer ersten Verstoffwechselung unterworfen
  - Die Leber Leber Leber metabolisiert das Pharmakon noch bevor es in den systemischen Kreislauf gelangt, wodurch die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels verringert wird
- Enterohepatischer Kreislauf:
  - Das Pharmakon wird im GI-Trakt resorbiert und über den Pfortaderkreislauf von der Leber Leber Leber aufgenommen
  - Der Wirkstoff oder seine Metaboliten werden über die Galle in den Darm exkretiert
  - Das Mikrobiom des Darms dekonjugiert Arzneimittelmetaboliten, um das Ausgangsmolekül des Pharmakons freizusetzen
  - Dieses wird dann im Darm resorbiert → erneuter Zyklusbeginn
  - Die Rezirkulation kann mehrere Spitzen in der Plasmakonzentration des Pharmakons erzeugen

Kreislauf eines Pharmakons, das dem 1st-Pass-Metabolismus unterliegt, bei dem es partiell oder vollständig in der Darmwand metabolisiert oder im Darm resorbiert wird und über den Pfortaderkreislauf zur Leber gelangt, wo es weiter metabolisiert wird.
Bild von Lecturio

Enterohepatischer Kreislauf — Kreislauf eines Pharmakons, das dem 1st-Pass-Metabolismus unterliegt, bei dem es partiell oder vollständig in der Darmwand metabolisiert oder im Darm resorbiert wird und über den Pfortaderkreislauf zur Leber gelangt, wo es weiter metabolisiert wird.
Bild von Lecturio

Pharmakokinetik: Distribution

Definition

Die Distribution beschreibt die Verteilung eines Pharmakons aus dem systemischen Kreislauf zu Zielgeweben und -organen.

Verteilungsvolumen (Vd)

Das Volumen, das erforderlich ist, um die Gesamtmenge eines Pharmakons in derselben Konzentration zu enthalten, in der es im Plasma Plasma Transfusionsprodukte beobachtet wird
Kann auch als das Verhältnis zwischen der Menge des Arzneimittels im Körper (Dosis) und der im Blut und Plasma Plasma Transfusionsprodukte gemessenen und in der interstitiellen Flüssigkeit ungebunden vorliegenden Konzentration des Arzneimittels betrachtet werden
Ein theoretisches Volumen, das eine Referenz für die erwartete Plasmakonzentration bei Gabe einer bestimmten Dosis liefert

Die Gleichung für das Verteilungsvolumen:

$$ V_{d} = \frac{Menge\ des\ Pharmakons\ im\ Körper}{Konzentration\ im\ Blut} $$

Faktoren, die die Distribution eines Wirkstoffes beeinflussen

Gewebepermeabilität von Arzneimitteln ist abhängig von:
- Molekülgröße: Kleinere Moleküle verteilen sich stärker im Gewebe
- pKa: bestimmt den Ionisationsgrad und damit die Lipophilie:
  - Lipophile Pharmaka lösen sich in Lipiden: Lipiddiffusion
  - Lipophile Pharmaka können Lipidzellmembranen durchdringen
  - Lipophile Pharmaka können die Blut-Hirn- und die Plazentaschranke überwinden
  - Hydrophile Pharmaka lösen sich in Wasser: Diffusion in wässrige Lösungen
  - Hydrophile Pharmaka benötigen Poren oder Transporter, um Membranen zu durchqueren
Gewebeschranken:
- Blut-Hirn-Schranke Blut-Hirn-Schranke Nervensystem: Histologie: In den Hirnkapillaren sind Endothelzellen über Tight Junctions eng miteinander verknüpft
- Plazentaschranke: gebildet durch fetale Trophoblastenbasalmembran und eine Endothelschicht
- Blut-Hoden-Schranke: wird von Zellfortsätzen der Sertoli-Hodenzellen gebildet, die über Schlussleistenkomplexe (Tight junctions) miteinander in Verbindung stehen
Herzzeitvolumen Herzzeitvolumen Herzmechanik/regionaler Blutfluss:
- Je höher die Organdurchblutung, desto höher die Distribution
- Je größer das Organ, desto höher im Allgemeinen der Blutfluss zu ihm
Grad der Proteinbindung:
- Albumin ist das wichtigste Pharmaka-bindende Protein im Plasma Plasma Transfusionsprodukte
- Andere Bindungsproteine sind das saure Alpha-1-Glykoprotein und die Lipoproteine
- Nur ungebundene Pharmaka können passiv nach extravaskulär diffundieren, um ihre Wirkung auszuüben
- Die Konzentration des ungebundenen Wirkstoffs im Plasma Plasma Transfusionsprodukte bestimmt die Wirkstoffkonzentration am aktiven Zentrum und die Wirksamkeit
- Albumingebundene Wirkstoffe verbleiben intravaskulär
- Eine hohe Proteinbindung verringert das Verteilungsvolumen, da keine Diffusion in Gewebe erfolgen kann
- Ungebundene Medikamente können diffundieren und im Gewebe binden und weisen ein hohes Verteilungsvolumen auf
Physische Struktur:
- Extrazellularflüssigkeit: beeinflusst das Verteilungsvolumen hydrophiler Arzneimittel
- Fettgewebe Fettgewebe Fettgewebe: Histologie: beeinflusst das Verteilungsvolumen lipophiler Arzneimitteln
Alter:
- Das Gesamtkörperwasser ist bei Säuglingen höher
- Der Fettgehalt ist bei Säuglingen und älteren Menschen höher
- Der Anteil der Skelettmuskulatur Skelettmuskulatur Muskelphysiologie der Skelettmuskulatur ist bei Säuglingen und älteren Menschen niedriger
- Organische Komponenten: unreifes Nervensystem Nervensystem Nervensystem: Aufbau, Funktion und Erkrankungen bei Säuglingen → vermehrte zerebrale Distribution
- Der Plasmaproteingehalt ist bei Säuglingen und älteren Menschen niedriger
Geschlecht:
- Frauen* weisen u.A. aufgrund der geringeren Körpergröße weniger Gesamtkörperwasser und mehr Fettgewebe Fettgewebe Fettgewebe: Histologie auf
Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung:
- Ein vermehrtes Blutvolumen führt zu einem größeren Vd
- Der Fötus kann als separate Verteilungskomponente angesehen werden
Adipositas Adipositas Adipositas:
- Ein übermäßig hoher Fettanteil führt zu einer höheren Distribution und Akkumulation von lipophilen Arzneimitteln
Erkrankungen können beeinflussen:
- Plasmaalbuminkonzentrationen
- Gewebedurchblutung: z.B. Hypoperfusion bei Schock Schock Schock: Überblick
- Gewebe-pH: z.B. Laktatazidose bei Sepsis Sepsis Sepsis und septischer Schock
- Veränderung physiologischer Barrieren: Meningitis Meningitis Meningitis beeinflusst die Blut-Hirn-Schranke Blut-Hirn-Schranke Nervensystem: Histologie
Diät:
- Eine fettreiche Ernährung erhöht die freien Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide, die mit Pharmaka um die Albuminbindung konkurrieren
- Mangelernährung Mangelernährung Mangelernährung von Kindern in Ländern mit begrenzten Ressourcen senkt den Albuminspiegel im Plasma Plasma Transfusionsprodukte und beeinflusst die Wirkstoffbindung und die Gewebeverteilung
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:
- Ein Verdrängungsmechanismus tritt auf, wenn 2 Pharmaka mit gleicher Affinität für die gleiche Bindungsstelle gleichzeitig verabreicht werden

Pharmakokinetik: Metabolisierung

Biotransformation

Biotransformation ist eine Reaktion, durch welche der menschliche Körper sowohl körpereigene als auch körperfremde Stoffe chemisch in verschiedene Moleküle umwandelt, um die Verbindung entweder pharmakologisch aktiv zu machen oder die Elimination zu erleichtern.

Der Metabolismus ist eine Art der Biotransformation
Findet normalerweise in der Leber Leber Leber statt, durch hepatische Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme
Wenn ein Pharmakon oder eine Verbindung metabolisiert wird, kann dies zu folgenden Effekten am Metabolit führen:
- Entgiftung mit Erleichterung der Exkretion
- Pharmakologische Aktivierung (Prodrug → aktive Wirkform)
- Giftung: Entstehung toxischer Metabolite

Phasen der Biotransformation

Phase-I-Reaktionen: Entstehung eines polaren Metaboliten
- Durch Demaskierung oder Einfügen einer polaren Gruppe (–OH, –SH, –NH₂)
- Vorwiegend mittels Cytochrom P450 (CYP450) Isoenzymen in der Leber Leber Leber
- 75 % der Pharmaka werden durch CYP450-3A4, CYP450-3A5 und CYP450-2D6 metabolisiert.
Phase-II-Reaktionen: Konjugation des Metaboliten mit Verbindungen zur Erhöhung der Hydrophilie, einschließlich:
- Glukuronidierung
- Acetylierung
- Glutathion-Konjugation
- Sulfatierung
- Methylierung
Phase-III-Reaktionen: weitere Prozessierung der Pharmaka, einschließlich:
- Bereitstellung einer Verbindung zur Exkretion in die Galle, den Urin oder weitere Lumen
- Bindung an Transportproteine, meist P-Glykoproteine
Nicht alle Pharmaka durchlaufen alle 3 Phasen
Es gibt eine große genetische Variabilität in der Aktivität von Enzymen, die an den 3 Phasen beteiligt sind
Infolgedessen können Individuen signifikante Unterschiede in ihrer Fähigkeit aufweisen, dasselbe Pharmakon zu metabolisieren
Eine Vielzahl von Medikamenten kann das P450-Enzymsystem induzieren und hemmen

Das Sortiment an CYP450-Isoenzymen — Das Sortiment an Cytochrom P450 (CYP450) Isoenzymen
Bild von Lecturio.

Faktoren, die die Metabolisierung von Pharmaka beeinflussen

Genetische Variabilität von CYP450
Kompetitive Hemmung von CYP450:
- Pharmaka können um denselben Weg konkurrieren
- Ein Pharmakon kann die Metabolisierung eines anderen hemmen oder induzieren
Direkte Hemmung von CYP450:
- Amiodaron Amiodaron Amiodaron und weitere Antiarrhythmika der Klasse III, Ritonavir, Cimetidin Cimetidin Antihistaminika, Grapefruitsaft, Fluconazol
- Suizidhemmung: irreversible Enzym-/Rezeptorhemmung, z. B. Secobarbital
Induktion von CYP450:
- Antiepileptika, Ethanol, Johanniskraut, Rifampicin
Hemmung des P-Glykoproteins (multiresistente Mutation (MDR1))
- Transportiert Pharmaka aus dem Inneren der Zelle in das Darmlumen
- Die Hemmung von MDR1 erhöht die intrazellulären Arzneimittelspiegel, was zu Toxizität führt
- Zu den Inhibitoren gehören Verapamil Verapamil Medikamente gegen die pulmonale Hypertonie und Grapefruitsaft
- Medikamente, die durch MDR1 metabolisiert werden, umfassen Ciclosporin Ciclosporin Immunsuppressiva und Digoxin Digoxin Herzglykoside
Blutfluss zur Leber Leber Leber

Kinetik

Kinetik 1. Ordnung:
- Bei therapeutischen Konzentrationen wird nur ein kleiner Anteil der Bindungsstellen des metabolisierenden Enzyms vom Arzneimittel besetzt
- Die Reaktion verläuft proportional zur Substratkonzentration
- Das Arzneimittel hat eine bestimmte Halbwertszeit: die Zeit, die benötigt wird, bis die Plasmakonzentration auf die Hälfte ihres ursprünglichen Wertes reduziert ist
Kinetik nullter Ordnung:
- Die meisten der Substratbindungsstellen des metabolisierenden Enzyms sind besetzt
- Die Reaktion läuft mit konstanter Geschwindigkeit und ist unabhängig von der Substratkonzentration
- In diesem Fall kann keine spezifische Halbwertszeit bestimmt werden
- Wenn die Wirkstoffkonzentration ansteigt, verschiebt sich der Metabolismus von der Kinetik 1. Ordnung zu 0. Ordnung

Pharmakodynamik: Arzneimittelrezeptoren

Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren sind Makromoleküle, die an der chemischen Signalübertragung zwischen und innerhalb von Zellen beteiligt sind.

Diese Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren können sich auf der Zelloberflächenmembran oder im Zytoplasma befinden:
- Membranständige Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren haben einen Transmembranteil, der sie mit dem Zytoplasma verbindet:
  - G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren
  - Tyrosinkinase-Rezeptoren
  - Ionenkanäle
- Intrazelluläre Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren (z.B. Steroidrezeptoren): Der Wirkstoff oder Ligand muss lipophil sein
  - Steroidrezeptoren
  - Schilddrüsenhormonrezeptoren
  - Vitamin A- und D-Rezeptoren
Ein Pharmakon kann eine bestimmte molekulare Region des Rezeptors binden, die als Bindungsstelle bezeichnet wird.
- Die Bindungsstelle eines Pharmakons kann sich von der eines anderen unterscheiden, das an denselben Rezeptor bindet
Ein Arzneimittel, das an einen Rezeptor bindet, kann diesen aktivieren oder deaktivieren, was zu einer erhöhten oder verminderten Funktion führt:
- Agonisten aktivieren Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren, um die gewünschte Reaktion zu erzeugen
- Antagonisten verhindern die Rezeptoraktivierung:
  - Reversibel oder irreversibel (Suizidhemmung)
  - Kompetitiv: Agonist und Antagonist konkurrieren um den gleichen Rezeptor
  - Nicht-kompetitiv: Bindung außerhalb des Rezeptorareals führt zu einer Änderung der räumlichen Struktur des Rezeptors, wodurch der Agonist nicht mehr an den Rezeptor binden kann
Die Fähigkeit eines Pharmakons, einen bestimmten Rezeptor zu beeinflussen, hängt mit folgenden Faktoren zusammen:
- Affinität: Wahrscheinlichkeit, dass das Pharmakon zu einem bestimmten Zeitpunkt einen Rezeptor besetzt
  - Affinität und Aktivität eines Arzneimittels werden durch seine chemische Struktur bestimmt
  - Die Affinität eines Arzneimittels zum Rezeptor bestimmt die Dosis, die benötigt wird, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen
- Intrinsische Aktivität: Maß für die Wirkstärke, die Zellfunktion zu ändern, die aus der Bindung eines Liganden an einen Rezeptor resultiert
Die Dauer der Persistenz des Wirkstoff-Rezeptor-Komplexes bestimmt den pharmakologischen Effekt:
- Eine transiente Belegung des Rezeptors erzeugt die gewünschte pharmakologische Wirkung
Rezeptor-Up- und Down-Regulation: Die Rezeptordichte ist proportional zur Rezeptorbindung.
- Niedrige Wirkstoffkonzentrationen führen zu einer Hochregulierung der Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren
- Hohe Wirkstoffkonzentrationen führen zu einer Herunterregulierung der Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren
Toleranz: reduzierte Arzneimittelwirkung im Laufe der Zeit aufgrund von Veränderungen in Anzahl und Funktion der Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren
Second Messenger Second Messenger Second Messenger (sekundäre Botenstoffe): intrazelluläre Moleküle, die als Reaktion auf eine Arzneimittel-Rezeptor-Interaktion aktiviert werden. Beispiel:
- Pharmakon ( Epinephrin Epinephrin Sympathomimetika) bindet an das G-Protein des Rezeptors
- Der Rezeptor verändert das G-Protein
- G-Proteine dissoziieren und binden an den Effektor (Adenylylcyclase)
- Der Effektor katalysiert eine Reaktion, die die Konzentration des Second Messengers (cAMP) erhöht
- cAMP erhöht die Herzfrequenz Herzfrequenz Herzphysiologie, dilatiert Blutgefäße in der Skelettmuskulatur Skelettmuskulatur Muskelphysiologie der Skelettmuskulatur und fördert den Abbau von Glykogen zu Glukose

Categories of cell surface and intracellular receptors — Verschiedene Kategorien von membranständigen und intrazellulären Rezeptoren
Bild von Lecturio.

G-protein–mediated signal transduction and activation of a second messenger system — Verschiedene Kategorien von membranständigen und intrazellulären Rezeptoren
Bild von Lecturio.

Pharmakodynamik: Arzneimittelwirkung

Die Wirkung eines Pharmakons besteht in der körperlichen Reaktion, die es hervorruft. Dies kann eine erwünschte (therapeutische) Wirkung oder eine unerwünschte (toxische) Wirkung sein. Der Effekt kann durch die Anwesenheit von Antagonisten moduliert werden und wird auch durch seine Affinität zu seinem molekularen Zielrezeptor bestimmt. Diese Effekte werden gemessen und können durch Kurven visuell dargestellt werden.

Dosis-Wirkungs-Kurven

Grafische Darstellungen der Beziehung zwischen der Dosierung eines verabreichten Arzneimittels und dem Ausmaß der Wirkung, die es hervorruft
Auf der x-Achse ist die Arzneimitteldosis und auf der y-Achse die maximale prozentuale Reaktion aufgetragen
Ausgedrückt als sigmoidförmige Log-Kurve
E _max: Arzneimitteldosis oder -konzentration, die eine maximale Wirkung (Antwort) auslöst
Effektivdosis ED₅₀: Arzneimitteldosis oder -konzentration (EC₅₀), die 50 % der maximalen Wirkstärke erzeugt
Die Steigung der Kurve gibt die Änderung der Wirkung pro Einheit der erhöhten Arzneimittelkonzentration an
Betrachtung einer Dosis-Wirkungs-Kurve:
- Agonist allein erreicht 100 % Wirkung
- Zugabe eines kompetitiven Antagonisten: eine höhere Agonistendosis ist erforderlich, um noch eine 100%ige Wirkung zu erzielen → Kurve verschiebt sich nach rechts
- Zugabe eines nichtkompetitiven Inhibitors: Eine höhere Agonistendosis erreicht keine 100%ige Wirkung und die maximal erreichbare Wirkung des Agonisten wird reduziert → Kurve verschiebt sich nicht

Dose–response curves in linear and log scale — Dosis-Wirkungs-Kurven in linearer und logarithmischer Skala, die die Arzneimitteldosis oder -konzentration zeigen, die eine maximale Wirkung auslöst (E _max) und die Arzneimittelkonzentration, die eine Effektivkonzentration von 50 % erzeugt (EC₅₀)
Bild von Lecturio.

Dose response curve comparing agonist alone vs agonist with a competitive antagonist — Dosis-Wirkungs-Kurven in linearer und logarithmischer Skala, die die Arzneimitteldosis oder -konzentration zeigen, die eine maximale Wirkung auslöst (E _max) und die Arzneimittelkonzentration, die eine Effektivkonzentration von 50 % erzeugt (EC₅₀)
Bild von Lecturio.

Bindungskurven

Drücken die Konzentration eines Medikaments aus, die benötigt wird, um einen bestimmten Rezeptor zu sättigen
Dosis des Arzneimittels auf der x-Achse und maximaler Prozentsatz der gebundenen Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren auf der y-Achse
Dargestellt als sigmoidförmige Log-Kurve
K_d (Dissoziationskonstante):
- Definiert als die Wirkstoffkonzentration, die dazu führt, dass 50 % der Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren gebunden werden
- Niedrigere K_d → höhere Bindungsaffinität des Arzneimittels für den Rezeptor
- Höherer K_d → schwächere Bindungsaffinität des Arzneimittels für den Rezeptor
- Die maximale biologische Reaktion (B_max) erfordert nicht immer die vollständige Besetzung des Rezeptors durch das Pharmakon
- Manchmal wird ED50 bei einer Wirkstoffkonzentration erreicht, die geringer ist als K_d; dies ist auf das Vorhandensein von „Ersatzrezeptoren“ zurückzuführen.
- Ersatzrezeptoren unterscheiden sich je nach Pharmakon, Organ und Spezies.

Binding curves in linear and log scale — Bindungskurven in linearer und logarithmischer Skala, die die maximale biologische Reaktion (B _max) und die Dissoziationskonstante (K _d) für ein Medikament zeigen
Bild von Lecturio.

Binding curve “spare receptor” phenomenon — Bindungskurven in linearer und logarithmischer Skala, die die maximale biologische Reaktion (B _max) und die Dissoziationskonstante (K _d) für ein Medikament zeigen
Bild von Lecturio.

Dosis-Wirkungs-Kurve für eine Gruppe von Individuen

In einer Population sind normalerweise einige Dosisschwankungen erforderlich, um die definierte Arzneimittelwirkung zu erzielen
Eine quantitative Dosis-Wirkungsbeziehung beschreibt eine definierte Arzneimittelwirkung, die entweder vorhanden ist oder fehlt
Dosis eines Arzneimittels auf der x-Achse und % Responder einer Population auf der y-Achse
Der kumulative Prozentsatz mit dem Anteil, der auf steigende Dosierungen die erwünschte therapeutische Wirkung zeigt, ist als Sigmoid-Form aufgetragen
ED₅₀: Arzneimitteldosis, die bei 50 % der Probanden die definierte Arzneimittelwirkung auslöst

Quantale Dosis-Wirkungs-Kurve — Quantitative Dosis-Wirkungs-Kurve (betrachtet die Population, nicht einzelne Rezeptoren) zur Angabe der Dosis eines Medikaments, das bei 50 % der Probanden eine vorbestimmte Wirkung hervorruft (ED₅₀)
Bild von Lecturio.

Toxizitätskurven und therapeutische Breite

Veranschaulicht den Dosierungsbereich zwischen minimaler wirksamer und minimaler toxischer Konzentration
Ein Diagramm mit 2 Kurven:
- Die Dosis-Wirkungs-Kurve (Wirkdosis)
- Die Dosis-Toxizitäts-Kurve (Letaldosis)
- Therapeutische Breite: Bereich zwischen der minimalen therapeutischen Dosis und der minimalen toxischen Dosis
- Mittlere Effektivdosis ED₅₀: Dosis, die bei 50 % der Individuen zur erwünschten therapeutischen Wirkung führt
- Mittlere toxische Dosis TD₅₀: Dosis, die bei 50 % der Individuen zu einer toxischen Wirkung führt
- Therapeutischer Index (TI): TD₅₀ /ED₅₀
- Je höher der TI, desto sicherer das Arzneimittel

Diagramm einer Toxizitätskurve:
Die blaue Dosis-Wirkungs-Kurve stellt die gewünschte Wirkung eines Arzneimittels in einer Population dar, und die rote Dosis-Toxizitäts-Kurve stellt die unerwünschte toxische Wirkung des Arzneimittels dar. Die therapeutische Breite oder der Index (TI) liegt zwischen den beiden Kurven und entspricht der Dosis für eine toxische Wirkung bei 50 % der Bevölkerung bzw. der Arzneimittelkonzentration, die 50 % der maximalen Wirkung hervorruft (TD50/EC50), beginnend bei der 50 %igen maximal wirksamen Dosis und endend bei der 50 %igen toxischen Dosis. Der Einschub zeigt die Beziehung zwischen der therapeutischen Breite und den beobachteten Nebenwirkungen. Je größer die therapeutische Breite, desto weniger Nebenwirkungen treten auf und umgekehrt.
Bild von Lecturio.

Potenzkurven

Die Wirksamkeit wird durch die Affinität eines Arzneimittels zu seinem Rezeptor bestimmt:
- Je größer die Affinität, desto höher die Potenz
Potenzkurven bestehen aus Dosis-Wirkungs-Kurven verschiedener Medikamente zum Vergleich
Potenz ist die Konzentration (EC₅₀) oder Dosis (ED₅₀) eines Arzneimittels, die 50 % der maximalen Wirkung hervorruft
Je höher die Potenz eines Pharmakons, desto niedriger ihre EC₅₀ (oder ED₅₀)
- Beispiel: Ein Medikament mit einer ED₅₀ von 5 mg ist 10x potenter als ein Medikament mit einer ED₅₀ von 50 mg.

Darstellung von Dosis-Wirkungs-Kurven verschiedener Arzneimittel zum Vergleich der Konzentration, die erforderlich ist, um eine maximale Wirkung von 50 % zu erzielen (EC50):
E max ist der maximale Effekt. Niedrigere EC 50 = höhere Potenz. Das am weitesten links stehende Arzneimittel in der Grafik (dargestellt durch die gepunktete graue Linie) hat die höchste Potenz der 4 aufgetragenen Medikamente, da es die niedrigste Konzentration (angezeigt auf der x-Achse) hat, die benötigt wird, um eine maximale Wirkung von 50 % zu erzielen. Von links nach rechts nimmt die Potenz der Arzneimittel ab, wobei die durchgezogene graue Linie ganz rechts das am wenigsten potente Arzneimittel darstellt.
Bild von Lecturio

Elimination und Exkretion

Eliminationsrate

Elimination bezeichnet den Prozess der Umwandlung eines Medikaments in inaktive Metaboliten, die letztendlich aus dem Körper ausgeschieden werden.

Leber Leber Leber (hepatisch): Primärorgan zur metabolischen Elimination von Pharmaka
Niere (renal): Primärorgan zur Exkretion von Pharmaka

Eliminationsrate des Arzneimittels (Menge/Zeit) = Clearance x Konzentration.

Clearance

Von einem Arzneimittel befreites Plasmavolumen pro Zeiteinheit (Volumen/Zeit)
Totale systemische Clearance (CL_total) :
- Ein Wirkstoff kann über viele Wege und Organe abgebaut werden
- CL_total bezeichnet die Gesamtheit aller relevanten Clearances
- CL_total = CL_hepatisch + CL_renal + CL_pulmonal + CL_andere

Nieren-Clearance

Allgemein:

Erfasst über glomeruläre Filtrationsrate Glomeruläre Filtrationsrate Nierenfunktionstests (GFR)
Determiniert durch die Plasmakonzentration des Arzneimittels und ob es in der Niere aktiv sekretiert oder reabsorbiert wird
Pharmaka können nicht passiv aus dem Blut durch die glomeruläre Membran diffundieren, wenn sie:
- Proteingebunden sind
- Ein Molekulargewicht > 60.000 Dalton aufweisen
Einige Pharmaka werden aktiv aus dem Blut in die proximalen Tubuli sezerniert
Viele Pharmaka werden an den distalen Tubuli passiv wieder in das Blut resorbiert

Berechnung der renalen Clearance:

GFR Berechnung:
- GFR-Gleichungen bieten eine Anleitung zur Dosierung von renal eliminierten Pharmaka
- Messung der Urin-Clearance eines endogenen Filtrationsmarkers
Serumkreatinin ist der am häufigsten verwendete endogene Filtrationsmarker.
- Die Kreatinin-Clearance Kreatinin-Clearance Nierenfunktionstests wird verwendet, um die GFR anzunähern und die Nierenfunktion zu messen
- Die Kreatinin-Clearance Kreatinin-Clearance Nierenfunktionstests ist das Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit von Kreatinin eliminiert wird
- Kreatinin ist ein Nebenprodukt des normalen Muskelabbaus und proteinreicher Nahrung
- Der Serumkreatininspiegel variiert je nach Alter, Gewicht, Geschlecht und Muskelmasse
Kreatinin-basierte renale Clearance-Formeln:
- Cockcroft-Gault: verwendet 3 Variablen (Alter, Serumkreatinin, Gewicht)
- MDRD-Formel: verwendet 4 Variablen (Alter, Hauttyp, Serumkreatinin, Geschlecht)
Keine Anwendung der Kreatinin-basierten renale Clearance-Gleichungen bei:
- Instabilen Kreatininkonzentrationen
- Extremer Muskelmasse (Bodybuilder) oder Mangelernährung Mangelernährung Mangelernährung von Kindern in Ländern mit begrenzten Ressourcen (Anorexie)
- Querschnittsgelähmten oder anderweitig immobilen Personen
- Myopathien (z. B. Duchenne-Muskeldystrophie)
- Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln mit Kreatin
- Altersextremen
Cystatin C-basierte Formel für die renale Clearance:
- Genauerer endogener glomerulärer Filtrationsmarker als Kreatinin
- Cystatin C ist ein Protease-Inhibitor, der von allen kernhaltigen Zellen produziert wird
- Wird gefiltert, aber nicht sekretiert oder reabsorbiert
- Die CKD-EPI-Cystatin-C-Formel wird verwendet, um die renale Clearance bei Patient*innen mit geringer Muskelmasse zu messen

Kreatinin-Filtration — Kreatinin ist der primäre renale Filtrationsmarker, der klinisch verwendet wird, um die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) anzunähern:
Kreatinin wird frei gefiltert und nicht resorbiert. Kreatinin wird jedoch auch von den peritubulären Kapillaren sezerniert, was zu einer Überschätzung der GFR um etwa 10 % führt.
Bild von Lecturio.

Biliäre Exkretion

Einige Pharmaka werden zu großen Teilen über die Galle exkretiert
Diese unterliegen einem aktiven Transport gegen einen Konzentrationsgradienten
Pharmaka werden eher über die Galle ausgeschieden, wenn:
- Sie ein hohes Molekulargewicht aufweisen
- Sie polare und lipophile Gruppen enthalten
Die Konjugation mit Glucuronsäure erleichtert die biliäre Ausscheidung
Der enterohepatische Kreislauf limitiert die biliäre Exkretion von Pharmaka

Eliminationskinetik

Halbwertszeit (T_1/2): Zeit (in Minuten oder Stunden), die benötigt wird, bis die Plasmakonzentration eines Pharmakons nach Abschluss der Absorption und Distribution um 50 % abfällt:
- Zeit, die benötigt wird, um die Hälfte des Pharmakons zu eliminieren
- Normalerweise sind 5 Halbwertszeiten erforderlich, um ein Arzneimittel vollständig zu eliminieren
- Gleichgewichtszustand: Die Konzentration des absorbierten Arzneimittels entspricht der Konzentration des eliminierten Arzneimittels
Kinetik 1. Ordnung:
- Pro Zeiteinheit wird ein konstanter Prozentsatz oder Bruchteil des Pharmakons eliminiert
- Die Elimination ist direkt proportional zur Konzentration des Pharmakomns
- Auch als lineare oder nicht-kapazitätslimitierte Kinetik bezeichnet
Kinetik nullter Ordnung:
- Pro Zeiteinheit wird eine konstante Menge des Pharmakons eliminiert
- Die Elimination ist unabhängig von der Konzentration des Pharmakons
- Auch bekannt als kapazitätslimitierte, nicht-lineare oder konzentrationsunabhängige Kinetik

**Tabelle: Beispiel für ein Pharmakon, das eine Eliminationskinetik nullter Ordnung durchläuft**
Stunden	Im Körper verbleibende Arzneimittelmenge (mg/l)	% Anteil des eliminierten Arzneimittels	Eliminierte Arzneimittelmenge (mg/l)
0	1	—	—
1	0.85	15	0.15
2	0.70	18	0.15
3	0.55	21	0.15
4	0.40	27	0.15
5	0.25	38	0.15

Zu beachten ist, dass jede Stunde eine gleiche Menge des Arzneimittels, 0,15 mg/l, eliminiert wird. Obwohl in der Tabelle nicht aufgeführt, verbleibt nach 6 Stunden eine Menge von 0,10 mg/L (60 %) im Körper, was weniger als 0,15 mg entspricht, sodass nach 6 Stunden nur noch die Restmenge von ≤ 0,10 mg eliminiert wird.

Medication half-life — Grafische Darstellung der Halbwertszeit eines Pharmakons:
In diesem Beispiel beträgt die Halbwertszeit 10 Stunden. C _max = maximale Konzentration des Arzneimittels im Blutkreislauf, T _max = Zeitpunkt, zu dem die Konzentration des Arzneimittels im Blut das Maximum erreicht hat. T _1/2 = Halbwertszeit, die Zeit, die benötigt wird, bis der Arzneimittelspiegel von C _max auf die Hälfte von C _max fällt .
Bild: „The example graph medicational half life time“ von Tokino. Lizenz: Public Domain

Zero-order kinetics — Grafische Darstellung der Halbwertszeit eines Pharmakons:
In diesem Beispiel beträgt die Halbwertszeit 10 Stunden. C _max = maximale Konzentration des Arzneimittels im Blutkreislauf, T _max = Zeitpunkt, zu dem die Konzentration des Arzneimittels im Blut das Maximum erreicht hat. T _1/2 = Halbwertszeit, die Zeit, die benötigt wird, bis der Arzneimittelspiegel von C _max auf die Hälfte von C _max fällt .
Bild: „The example graph medicational half life time“ von Tokino. Lizenz: Public Domain

Quellen

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Duale Reihe Pharmakologie und Toxikologie, Karl Heinz Graefe, Werner Lutz, Heinz Bönisch, 2. überarbeitete Auflage 2016, ISBN: 9783131428622