Der hormonelle Haushalt des Körpers ist häufig in Regelkreisen organisiert, die sich dem jeweiligen Bedarf des Körpers anpassen. Das wohl bedeutendste Beispiel eines solchen Systems ist die Hypothalamus–Hypophysen–Achse. Im Folgenden wird anhand der Interaktion mit der Nebennierenrinde und der Synthese von Glukokortikoiden wie Cortisol ein kompletter hormoneller Regelkreis erläutert. Dies ist besonders wichtig, um die Genese einiger wichtiger endokrinologischer Krankheitsbilder genau einordnen und verstehen zu können.
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Bild: “ Negative Feedback Loop” von PhilSchatz. Lizenz: CC BY 4.0


Belastung und Stress

Der Regelkreislauf zwischen Hypophyse, Hypothalamus und Nebennierenrinde hat mit der Ausschüttung von Glukokortikoiden eine zentrale Bedeutung in der Reaktion des menschlichen Körpers auf Stress. Stress ist dabei in erster Linie eine unspezifische Reaktion auf eine große Reihe an möglichen Stressoren, wie zum Beispiel Verletzungen, Kälte, Hunger, Arbeit, aber auch psychische Auslöser wie beispielsweise sozialer Stress.

In Experimenten wurde nachgewiesen, dass, wenn man Menschen in ihrer Arbeitsumgebung einer größeren Konkurrenz aussetzt, der Körper mit dem gleichen Reaktionsmuster antwortet. Dieses ist konkret ein Anstieg von Glukokortikoiden und Katecholaminen (z.B. Adrenalin) im Blut.

Stress ist eine Reaktion des zentralen Nervensystems und wird im Wesentlichen über den Sympathikus und den endokrinologischen Weg über Hypothalamus, Hypophyse und letztendlich Nebennierenrinde vermittelt. Dieser Weg ist daher für die physiologische Stressantwort sehr relevant, hat aber auch darüber hinaus noch Interaktionen mit anderen Bereichen, beispielsweise mit dem Immunsystem oder dem Elektrolythaushalt.

Die Ebenen des hormonellen Regelkreislaufs

Negative Feedback Loop

Bild: “ Negative Feedback Loop” von PhilSchatz. Lizenz: CC BY 4.0

Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HHN-Achse) unterteilt sich wie die meisten endokrinologischen Regelkreise in 3 Ebenen.

Der Hypothalamus ist die oberste Instanz und verbindet das Nervensystem mit dem endokrinen System. Die hier freigesetzten Hormone, die über die Axone des Hypothalamus auf die Hypophyse wirken, nennt man Releasing Hormone (RH) oder auch Liberine.

Die nächste Instanz bildet die Hypophyse. Sie bildet im Hypophysenvorderlappen (Adenohypophyse) Hormone, die an nachgeschalteten endokrinen Drüsen die Freisetzung von Hormonen stimulieren. Diese Hormone bezeichnet man als glandotrope Hormone oder auch Tropine. Hormone, die nicht auf andere endokrine Drüsen, sondern direkt auf Endorgane wirken, nennt man Effektorhormone.

Der Hypophysenhinterlappen sezerniert mit Oxytocin und dem antidiuretischen Hormon (ADH) auch solche Effektorhormone. Die meisten Effektorhormone stammen jedoch von endokrinen Drüsen wie unter anderem der Schilddrüse, der Nebennierenrinde oder den Ovarien beziehungsweise Hoden.

Die Rolle des Hypothalamus

Hypothalamus

Bild: “Hypothalamus” von PhilSchatz. Lizenz: CC BY 4.0

Die oberste regulierende Instanz der HHN-Achse bildet der Hypothalamus. Der Hypothalamus ist Teil des Zwischenhirns (Diencephalon) und erhält seine Informationen aus verschiedenen Zentren des Cortex, die dann zu einer Antwort in hormoneller Form verarbeitet werden.

Diese besteht in einem Releasing Hormon, das über axonalen Transport in die Hypophyse gelangt und dort die Synthese und Sekretion von Hormonen stimuliert. Im Fall der HHN-Achse ist das verantwortliche Hormon das Corticotropin Releasing Hormon (CRH).

Die Sekretion von CRH erfolgt in Ruhe pulsatil bei einer Frequenz von etwa 7 – 10 pro Tag und folgt einem circadianen Rhythmus mit den höchsten Werten am frühen Morgen und wird ansonsten im Rahmen einer Stresssituation ausgelöst.

Die Rolle der Hypophyse

Die mittlere Instanz in der Kaskade stellt die Hypophyse dar. Gelangt CRH in den Hypophysenvorderlappen, wird dort über einen G-Protein gekoppelten Rezeptor die Synthese und Sekretion des glandotropen Hormons ACTH (adrenocorticotropes Hormon) gesteigert. Die Synthese geschieht in der Hypophyse durch Spaltung eines Vorläuferpeptids namens Proopiomelanocortin (POMC), das auch für die Peptide ß-Endorphin, ß-Lipotropin und Melanozyten-stimulierende Hormone (MSH) genutzt wird.

Letzteres bedingt die bei Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison) häufig beobachtete Hyperpigmentierung, da bei erhöhter ACTH-Produktion vermehrt POMC-Peptide und somit auch vermehrt MSH sezerniert wird. Die Freisetzung von ACTH folgt dem pulsatilen Muster des CRH und ein Anstieg an Cortisol im Blut erfolgt schon wenige Minuten nach Ausschüttung des ACTH.

Die Rolle der Nebennierenrinde

Schichtaufbau der Nebenniere

Bild: “The Adrenal Glands” von PhilSchatz. Lizenz: CC BY 4.0

Die Nebenniere als endokrine Drüse ist ein paariges Organ, das innerhalb der Nierenkapsel liegt und direkt an die Niere grenzt. Während das Nebennierenmark vom sympathischen Nervensystem reguliert wird und für die Ausschüttung von Katecholaminen ins Blut verantwortlich ist, werden in der Nebennierenrinde die sogenannten Steroidhormone gebildet.

Steroidhormone gehen in ihrer Biosynthese allesamt von Cholesterin aus und durchlaufen ähnliche Syntheseschritte. Die Nebennierenrinde weist histologisch drei Schichten auf, die den Ort der Produktion unterschiedlicher Steroidhormone widerspiegeln:

  • Zona glomerulosa: Ort der Biosynthese von Mineralocorticoiden (z.B. Aldosteron)
  • Zona fasciculata: Ort der Biosynthese von Glukokortikoiden (z.B. Cortisol)
  • Zona reticularis: Ort der Biosynthese von Androgenen
Merke: Um sich die Schichten einprägen zu können bieten sich folgende Merksprüche an. Für die histologischen Schichten von außen nach innen: G – F – R (entsprechend der von der Niere bekannten glomerulären Filtrationsrate) und für die entsprechenden Steroidhormone von außen nach innen: Salt – Sugar – Sex (entsprechend der Funktion der jeweiligen Hormone).
Steroidogenese

Bild: “Steroidogenesis” von David Richfield und Mikael Häggström. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Cortisol ist also letztendlich das Effektorhormon und entsteht ACTH-abhängig in der Zona fasciculata der Nebennierenrinde. ACTH sorgt neben der Wirkung auf die Biosynthese des Cortisols auch für ein ausreichendes Angebot an NADPH, ein wichtiger Cofaktor der Glukokortikoidsynthese, und für eine vermehrte Aktivität einer Esterase, die Cholesterin, die Ausgangssubstanz zur Verfügung stellt.

Die Synthese des Cortisol beginnt im Mitochondrium mit einer Hydroxilierung von Cholsterin zu Pregnolon. Hierbei handelt es sich um die Schrittmacherreaktion der Cortisol-Synthese, vermittelt vom Enzym Desmolase. Die folgenden Reaktionsschritte finden im Zytosol statt, letztendlich entsteht ein Steroidhormon mit 21 C-Atomen und einer charakteristischen OH-Gruppe am C-11 Atom.

Merke: Da die Synthese der verschiedenen Steroidhormone sehr ähnlich abläuft, sollte man sich diese anhand einer Übersicht aller Reaktionsschritte einprägen.

Das Hormon Cortisol und seine Wirkung

Strukturformel Cortisol

Bild: “ Struktur von Cortisol” von NEUROtiker. Lizenz: Public Domain

Cortisol (auch: Kortisol, Hydrocortison) ist ein Steroidhormon und der wichtigste Vertreter der Glukokortikoide. Wie alle übrigen Steroidhormone entsteht auch Cortisol aus dem Grundgerüst des Cholesterin. Es wird in der Nebennierenrinde, die für die Synthese der Steroidhormone zuständig ist, gebildet. Weitere Glukokortikoide sind Cortison und Corticosteron sowie synthetische Verbindungen, die medizinisch genutzt werden.

Die Wirkungen des Cortisols sind vielfältig. Neben der Wirkung auf den Zucker-, Aminosäure- und Lipidstoffwechsel, spielt insbesondere der Einfluss auf das Immunsystem und die antiinflammatorische Komponente eine große Rolle. Cortisol ist als Steroidhormon lipophil und bindet an einen intrazellulären Rezeptor. Im Blut wird es an ein Protein namens Transcortin gebunden transportiert.

Gelangt das Cortison als Effektorhormon an die Zielzelle, geschieht die Wirkung über die Regulation der Genexpression auf der Ebene der Transkription und ist dadurch lang andauernd. Cortison bindet nicht an einen membranständigen G-Protein gekoppelten Rezeptor sondern an einen Glukokortikoidrezeptor im Zytosol, der aktiviert als Transkriptionsfaktor für Enzyme fungiert.

Metabolisch hat Cortison eine peripher überwiegend katabole und zentral, das heißt in der Leber, überwiegend anabole Wirkung. Während in Muskelzellen die Proteolyse induziert wird und die Lipolyse im Fettgewebe gesteigert ist, kann man in der Leber eine vermehrte Genexpression der Enzyme der Gluconeogenese und Glykogensynthese beobachten.

Die Glucoseaufnahme in der Muskulatur wird vermindert. In der Folge steigt der Blutzuckerspiegel, der eine gute Versorgung des ZNS gewährleistet. Aufgrund der verminderten Glucoseaufnahme und –verwertung in der Peripherie und erhöhter Glykogensynthese kann man Cortison ähnlich wie Glucagon als Antagonist des Insulin einordnen.

Hinzu kommt eine antiinflammatorische, also entzündungshemmende Wirkung des Cortison. Dieser liegt eine Hemmung der Lymphozytenproliferation, eine Hemmung der Synthese von Interleukinen und eine Hemmung der Cyclooxygenase-2 (COX-2). Dieser Mechanismus soll physiologisch eine überschießende Immunreaktion verhindern.

Was andere Organsysteme betrifft, hat Cortisol eine wachstumsverzögernde Wirkung auf den Knochen und verursacht sogar Osteoporose, steigert im ZNS die Aufmerksamkeit und kann über eine Wirkungssteigerung der Katecholamine die Kontraktionskraft des Herzens erhöhen.

Merke: Die antiinflammatorische Wirkung ist in der Mehrheit der Fälle der Grund, aus dem man Glukokortikoide therapeutisch einsetzt. Synthetische Substanzen sind beispielsweise Prednisolon oder Dexamethason.

Pro Tag produziert der Körper etwa 12 – 30mg Cortisol, das eine Halbwertszeit von etwa 90 Minuten besitzt und dann in der Leber inaktiviert wird. Glukokortikoide, die therapeutisch verabreicht werden, verlieren also zu einem Teil schon beim ersten Kontakt mit der Leber ihre Wirkung, man nennt dies den „first pass effect“. Die Metabolite werden dann über die Leber oder Niere ausgeschieden.

Eine einmalige Messung des Cortisonspiegels ist wenig sinnvoll, da es einem physiologischen circadianen Rhythmus unterliegt. Die maximale Plasmakonzentration an Cortisol erreicht der Körper morgens etwa eine halbe Stunde nach dem Aufstehen (Cortisol Awakening Response) mit Werten von bis zu 25µg/dl, die dann im Laufe des Tages wieder fallen.

Die Regulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse

Um gleichzeitig eine angemessene Antwort der HHN-Achse sicherzustellen, aber auch einer überschießenden Ausschüttung an Cortisol mit negativen Konsequenzen für den Körper vorzubeugen, gibt es verschiedene Regulationsmechanismen, die hier ineinandergreifen.

Der wichtigste dieser Mechanismen ist sicherlich die negative Rückkopplung. Dieses Konzept findet sich sehr häufig in der Endokrinologie. Es beschreibt die hemmende Wirkung eines Hormons auf ein übergeordnetes Organ, um so letztendlich die eigene Synthese zu hemmen.

Im konkreten Fall der Glukokortikoid-Kaskade wirkt das verstärkt sezernierte Cortisol hemmend auf den Hypothalamus und die Hypophyse. Folglich wird weniger CRH und ACTH sezerniert und die Biosynthese von Cortisol wieder gedämpft. Sofern alle beteiligten Organe regelgerecht funktionieren, bewegt sich der Plasmaspiegel von Cortisol also immer in einem für den Körper verträglichen Rahmen.

negative Rückkopplung

Bild: “Diagram of physiologic negative feedback loop for glucocorticoids” von DRosenbach. Lizenz: CC BY 3.0

Merke: Die negative Rückkopplung ist der Grund, weshalb synthetische Glukokortikoide die körpereigene Produktion hemmen.

Auf der anderen Seite stehen Aktivatoren der Glukokortikoidsynthese, die außerhalb der Stressantwort oder physiologisch zirkadianen Aktivität für eine verstärkte Synthese sorgen. Ein Beispiel sind Katecholamine, die die Sekretion von ACTH stimulieren. Zusätzlich wirken Mediatoren des Immunsystems, wie zum Beispiel IL-1 und TNF-α in allen drei Instanzen stimulierend.

Krankheiten der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse

Hypercortisolismus (Cushing-Syndrom)

Bei einem übermäßig erhöhten Cortisolspiegel spricht man vom Cushing-Syndrom. Die Ursachen dafür sind vielfältig, jedoch ist ein großer Teil als Folge einer immunsuppressiven Therapie mit Glukokortikoiden entstanden, sodass man vom iatrogenen Cushing-Syndrom spricht. Aus diesem Grund hat sich in den Therapieleitlinien eine Höchstdosis, auch genannt Cushing-Schwelle etabliert, die nach Möglichkeit nicht überschritten werden soll.

Eine andere häufige Ursache liegt beispielsweise in einem Tumor des Hypophysenvorderlappens, der ACTH sezerniert und in der Folge abnorm erhöhte Plasmaspiegel an Cortisol bewirkt. Dieses zentrale Cushing-Syndrom trägt auch den Namen Morbus Cushing.

symptome des Cushing Syndroms

Bild: “Symptoms of Cushing’s syndrome” von Mikael Häggström. Lizenz: CC0 1.0

Die Symptomatik eines derart erhöhten Glukokortikoidspiegels ist sehr eindrücklich und für die Erkrankung charakteristisch. Aus der Wirkung des Hormons erklärt sich der erhöhte Blutzuckerspiegel der Patienten, der mitunter zum Diabetes mellitus Typ II führen kann, osteoporotische Veränderungen und Muskelschwäche aufgrund der Proteolyse.

Vom äußeren Aspekt zeigen Patienten oft ausgeprägte Stammfettsucht, einen sogenannten Büffelnacken und ein Vollmondgesicht. Auch Ödeme und Bluthochdruck gehören zum Erscheinungsbild, da Glukokortikoide in hoher Konzentration auch an den Mineralocorticoid-Rezeptor binden.

Die Therapie zielt auf die Ursache des Cushing-Syndroms ab. Im Falle eines iatrogenen Cushing-Syndroms versucht man die Glukokortikoid-Menge zu reduzieren, ein Hypophysenadenom beispielsweise wird meist operativ entfernt.

Hypocortisolismus (Nebennierenrindeninsuffizienz)

Im Gegensatz zu dem zuvor beschriebenen Krankheitsbild steht bei der Nebennierenrindeninsuffizienz ein Mangel an Glukokortikoiden im Vordergrund. Dieser kann sich mitunter akut manifestieren und unbehandelt sogar tödlich verlaufen. Man unterteilt die Krankheit in eine primäre (Ebene der Nebenniere), sekundäre (Ebene der Hypophyse) und tertiäre Form (Ebene des Hypothalamus).

Mit Abstand am häufigsten tritt die primäre Nebennierenrindeninsuffizienz auf, die man als Morbus Addison bezeichnet. Hier liegen wieder vielfältige Ursachen zugrunde, jedoch sind etwa 70 % aller Fälle auf eine Autoimmunkrankheit mit Antikörpern gegen die Zellen der Nebenniere zurückzuführen. Auch Tumore und Infektionen sind mögliche Ursachen.

Addisons hyperpigmentation

Bild: “Classic hyperpigmentation of Addison’s disease” von FlatOut. Lizenz: CC0 1.0

Eine akute und fulminante Manifestation mit möglichem Kreislaufschock, häufig assoziiert mit auslösenden Faktoren wie Krankheit oder Stress, wird Addisonkrise genannt und stellt einen endokrinologischen Notfall dar.

Merke: Eine weitere Ursache des Morbus Addison kann eine lang andauernde Cortisoltherapie mit ACTH-Abfall und konsekutiver Atrophie der Zona fasciculata sein.

Symptome des Hypocortisolismus sind häufig unspezifisch wie generelle Schwäche und Gewichtsverlust, Hypotonie, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und ein ausgeprägter „Salzhunger“. Typisch für den Morbus Addison ist eine Hyperpigmentierung, da wie zuvor erwähnt bei erhöhten ACTH-Mengen aufgrund fehlender Cortisol-Rückkopplung auch vermehrt MSH gebildet wird. Der Morbus Addison wird daher mitunter auch als „Bronzekrankheit“ bezeichnet.

Diagnostisch kann man die primäre von den übrigen Formen durch ACTH-Diagnostik und den Nachweis von Autoantikörpern abgrenzen. Die Therapie besteht in der dauerhaften Substitution von Gluko- und Mineralocorticoiden.

Beliebte Prüfungsfragen zum Thema HHN-Achse:

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangaben.

1. Welche Aussage zur HHN-Achse trifft nicht zu?

  1. Das von der Hypophyse sezernierte ACTH steigert die Biosynthese von Adrenalin.
  2. Der Hypothalamus schüttet das Hormon CRH pulsatil aus.
  3. Cortisol wirkt hemmend auf die ACTH- und CRH-Ausschüttung.
  4. Cortisol wird aus Cholesterin synthetisiert.
  5. ACTH ist ein glandotropes Hormon.

2. Wo wird das Hormon Cortisol synthethisiert?

  1. In der Hypophyse
  2. Im Nebennierenmark
  3. In der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde
  4. In der Zona fasciculata der Nebennierenrinde
  5. Im Hypothalamus

3. Welches ist keine typische Wirkung des Cortisol?

  1. Erhöhung des Blutzuckerspiegels
  2. Proteolyse in der Muskulatur
  3. Überschießende Entzündungsreaktionen
  4. Induktion der Transkription bestimmter Enzyme
  5. Synergismus mit Adrenalin.


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