Antiphlogistika/Nichtsteroidale Antirheumatika

Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika

Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika (NSARs) bilden eine Klasse von Medikamenten, die aus Aspirin, reversiblen NSARs und selektiven NSARs besteht. NSARs werden als Thrombozytenaggregationshemmer Thrombozytenaggregationshemmer Thrombozytenaggregationshemmer, Analgetika, Antipyretika und antiinflammatorische Medikamente verwendet. Häufige Nebenwirkungen sind gastrointestinale Reizungen, eine verlängerte Blutungszeit und ein akutes Nierenversagen.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Pharmakodynamik

Wirkmechanismus

Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika (NSAR) entfalten ihre therapeutische Wirkung durch die Hemmung der Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme Cyclooxygenase 1 und 2 (COX), welche Arachidonsäure zu verschiedenen anderen aktiven Substanzen umwandeln.

Arachidonsäure ist ein Phospholipid, das in Zellmembranen vorkommt und durch eine Vielzahl von Stimuli freigesetzt wird, um Zellmembranschäden zu reduzieren.
COX wandelt Arachidonsäure um in:
- Thromboxane:
  - Beteiligung an Thrombozytenadhäsion
  - Beteiligung an Vasokonstriktion Vasokonstriktion Physiologie des Blutkreislaufs
- Prostaglandine:
  - Entzündungsvermittelung
  - Erhöhung des Temperatur-Sollwerts im Hypothalamus Hypothalamus Hypothalamus
  - Antinozizeptiv
  - Triggerung der Uteruskontraktion während der Menstruation Menstruation Menstruationszyklus
- Prostacyclin (Prostaglandin I2):
  - Hemmung der Thrombozytenaggregation
  - Beteiligung an der Vasodilatation
Es gibt 2 COX-Isoenzyme:
- COX-1 wird im Körper konstitutiv exprimiert:
  - Beteiligung an der Erhaltung der Schleimhaut des Magen-Darm-Trakts
  - Beteiligung an der Nierengefäßregulation
  - Beteiligung an der Thrombozytenaggregation
- COX-2-induzierte Expression tritt nur während Entzündungsreaktionen auf
Nicht-COX-selektive NSARs:
- Irreversibel (Aspirin) oder reversibel (andere NSARs) hemmen sowohl COX-1 als auch COX-2
- Reduzierung der Synthese von:
  - Thromboxan A ₂ (TXA ₂)
  - Prostaglandine
  - Prostacycline
- Therapeutische und unerwünschte Wirkungen kommen wahrscheinlich durch dir verringerte Bildung dieser Eicosanoide Eicosanoide Eicosanoide zustande.
COX-2-selektive NSARs:
- Selektive Hemmung von COX-2
- Verringerung der Prostaglandinsynthese
- Betreffe nicht COX-1 und damit TXA ₂-Synthese
- Haben unterschiedliche Nebenwirkungsprofile der nichtselektiven NSARs

Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

NSARs sind sich im Allgemeinen sehr ähnlich:

Fettlösliche schwache Säuren
Nahezu vollständige Aufnahme im GI-Trakt
- Topisch anwendbare Substanzen sind verfügbar (Diclofenac)
- i.v.-Verabreichungsformen sind verfügbar (Ibuprofen)
Minimaler First-pass Effekt
Stark proteingebunden
Kleines Verteilungsvolumen
Verstoffwechselung durch CYP3A und CYP2C und/oder Glucuronidierung
Halbwertszeiten variieren von ＜2 bis ＞8 Stunden.
Werden über die Nieren Nieren Niere ausgeschieden

Arachidonsäureweg Nichtsteroidale Antirheumatika — Produkte der Arachidonsäure
HPETE: Hydroperoxyeicosatetraensäuren
LOX: Lipoxygenase
LT: Leukotrien
Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Klassifikation

NSARs können aufgrund ihrer Fähigkeit, die Isoformen der Cyclooxygenase (COX-1 und COX-2) zu hemmen, in Gruppen eingeteilt werden.

Nichtselektive NSARs hemmen sowohl COX-1 als auch COX-2.
- In dieser Kategorie enthalten:
  - Aspirin
  - Diclofenac
  - Ibuprofen
  - Naproxen
  - Mefenaminsäure
  - Indomethacin
  - Ketoprofen
  - Piroxicam
Selektive NSARs hemmen nur die COX-2-Isoform.
- In dieser Kategorie enthalten:
  - Celecoxib
  - Meloxicam (bei Dosen < 7,5 mg/Tag)

Indikationen

Aspirin:
- Niedrige Dosis (< 300 mg/Tag): Thrombozytenaggregationshemmer Thrombozytenaggregationshemmer Thrombozytenaggregationshemmer zur Vorbeugung atherosklerotischer ischämischer Ereignisse
Reversible NSARs:
- Analgetikum
- Antipyretikum
- Antiphlogistikum
- Verschluss eines offenen Ductus arteriosus Ductus Arteriosus Persistierender Ductus arteriosus (PDA) (Indomethacin)
Celecoxib:
- Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis
- Arthrose Arthrose Arthrose

Nebenwirkungen

Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt

Prostaglandine hemmen die Magensäuresekretion und fördern die schützende Schleimproduktion.
NSARs blockieren Prostaglandine:
- → Dyspepsie
- → GI-Erosionen
- → Magen-Darm-Ulzera
- → GI-Blutungen

Effekte auf den Herz-Kreislauf

Prostacyclin ist ein potenter Vasodilatator und Inhibitor der Thrombozytenaggregation.
NSARs blockieren Prostacyclin:
- → Vasokonstriktion Vasokonstriktion Physiologie des Blutkreislaufs
- → Thrombozytenaggregation
Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten enthalten nur COX-1, das TXA ₂ produziert.
Thromboxan A ₂ ist ein potenter Vasokonstriktor und Thrombozytenaggregator und ist thrombogen.
Die selektive COX-2-Hemmung führt zu ungehinderten COX-1-Effekten:
- → Vasokonstriktion Vasokonstriktion Physiologie des Blutkreislaufs
- → Thrombozytenaggregation
- → Prothrombotischer Zustand
Die langfristige Anwendung von COX-2-Hemmern ist mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen verbunden.
Nichtselektive NSARs (außer Aspirin) bringen ebenfalls ein erhöhtes Risiko mit sich (wenn auch weniger als bei selektivem COX-2).
Das sicherste NSAR/kardiovaskuläre Risikoprofil in dieser Klasse scheint Naproxen zu haben.

Wirkung auf die Nieren Nieren Niere

Prostaglandine sind an der Reninfreisetzung, der Regulierung des Gefäßtonus und der Kontrolle der Tubulusfunktion in den Nieren Nieren Niere beteiligt.
NSARs blockieren Prostaglandine:
- → Akutes Nierenversagen
- → Interstitielle Nephritis
- → Renale papilläre Nekrose

Weiter Effekte

NSAR-assoziiertes Blutungsrisiko nur in Kombination mit anderen Antikoagulantien signifikant erhöht.
Diclofenac wird mit Leberfunktionsstörungen und -versagen in Verbindung gebracht.

Aspirin-Toxizität

Eine Reihe von Symptomen und Stoffwechselstörungen, die auf eine übermäßige Einnahme von Salicylsäure (z. B. Aspirin und andere rezeptfreie Präparate) zurückzuführen sind. Bei pädiatrischen Patienten wird eine versehentliche Exposition beobachtet, während bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen häufiger eine wissentliche Überdosierung beobachtet wird (z. B. Suizidversuch).

Erste Symptome:
- Übelkeit und Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
- Tinnitus und Schwindel (N. facialis Überaktivierung)
- Schwitzen
- Hyperventilation
- Tachykardie
- Hyperaktivität
Symptome einer fortschreitenden Toxizität:
- Agitation
- Delirium
- Krämpfe
- Lethargie/Stupor
- Hyperthermie
Stoffwechselstörung (Säure-Basen-)Störung:
- Frühe Phase: respiratorischen Alkalose durch die Überaktivierung des medullären Atemzentrums
- Mittlere Phase: kombinierte respiratorischen Alkalose und metabolischen Azidose
- Späte Phase: metabolische Azidose Metabolische Azidose Metabolische Azidose mit hoher Anionenlücke aufgrund des Aspirin-Metaboliten (Salicylat)
Behandlung:
- Aspirin-Toxizität bei Behandlung mit Natriumbicarbonat (NaHCO₃^–): Natriumbicarbonat alkalisiert den Urin und erleichtert die Ausscheidung von Salicylaten.

Vergleich von NSARs

**Tabelle: Vergleich von NSARs**
Klasse	Wirkmechanismus	Klinische Anwendung	Nebenwirkungen
Reversible NSARs (z. B. Ibuprofen, Ketorolac, Indomethacin)	Reversible Hemmung von COX-1 und COX-2 Verminderte Prostaglandin- und Thromboxan A₂ (TXA₂ ) Synthese	Analgetikum Antipyretikum Antiphlogistikum Verschluss eines persistierenden Ductus arteriosus Ductus Arteriosus Persistierender Ductus arteriosus (PDA) (PDA)	Magenulzera und gastrointestinale Blutungen Gastrointestinale Blutungen Gastrointestinale Blutungen (Magen-Darm-Blutungen) Akutes Nierenversagen Interstitielle Nephritis Renale papilläre Nekrose Aspirin: Reye-Syndrom bei Kindern mit einer Virusinfektion Asthmaähnliche Symptome bei Patienten mit Nasenpolypen oder Atopie Tinnitus Gemischte respiratorische Alkalose Respiratorische Alkalose Respiratorische Alkalose – metabolische Azidose Metabolische Azidose Metabolische Azidose
Aspirin	Hemmt irreversibel COX-1 und COX-2 Verminderte Prostaglandin- und TXA-₂-Synthese	Niedrige Dosis (<300 mg/Tag): Thrombozytenaggregationshemmer Thrombozytenaggregationshemmer Thrombozytenaggregationshemmer Mittlere Dosis (300–2400 mg/Tag): Analgetikum und Antipyretikum Hohe Dosis (2400–4000 mg/Tag): antiinflammatorisch
COX-2-Hemmer (z. B. Celecoxib)	Selektive Hemmung von COX-2 Verminderte Prostaglandinsynthese Betrifft nicht Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten und TXA₂-Synthese	Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Arthrose Arthrose Arthrose	Erhöhtes Thromboserisiko: Tiefe Venenthrombose Tiefe Venenthrombose Tiefe Venenthrombose Lungenembolie Lungenembolie Lungenarterienembolie (LAE) Akuter Herzinfarkt Herzinfarkt Myokardinfarkt Sulfa-Allergie

Quellen

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