Bei Gelenkschmerzen ist meistens das Knorpelgewebe entzündet und chronische Kopfschmerzen resultieren häufig aus nervalen Entzündungsvorgängen. Der Sieg über den Schmerz erscheint nicht selten aussichtslos. Was wenig bekannt ist: Es existieren Super-Hormone, die wiederum den gesamten Hormonhaushalt des Körpers regulieren können – es sind die Eikosanoide, Abkömmlinge der Arachidonsäure, einer Omega-6-Fettsäure. Welche Wirkung haben die Arachidonsäurederivate auf den Körper? Wie lassen sich Entzündungsreaktionen beeinflussen und können Rheumaerkrankungen komplett geheilt werden? Dies und vieles mehr erfahren Sie in diesem Artikel!

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Medikamente

Bild: “Meds” von Charles Williams. Lizenz: CC BY 2.0


Substanzklasse und Struktur der Arachidonsäure

Die Arachidonsäure (lat. arachis: „Erdnuss“) gehört zu der Familie der Lipide, genauer gesagt zu den Fettsäuren. Definitionsgemäß bestehen Fettsäuren aus unterschiedlich langen Kohlenwasserstoffketten mit einer Carbonsäuregruppe (-COOH), die physiologisch in ihrer dissoziierten Form (-COO) vorliegt. Ab einer Kettenlänge von vier C-Atomen bezeichnet man Carbonsäuren als Fettsäuren.

Strukturformel der Arachidonsäure

Strukturformel der Arachidonsäure

Die Kohlenwasserstoffatome der Kette sind durch Einfach- und Doppelbindungen miteinander verknüpft. Jedes der an der Doppelbindung beteiligten C-Atome hat nur drei Bindungspartner und ist daher nicht vollständig mit H-Atomen abgesättigt. Man spricht von ungesättigten Fettsäuren. Arachidonsäure besteht aus 20 C-Atomen und 4 Doppelbindungen (C20:4), die räumlich gesehen eine trapezartige Form einnehmen. Es handelt sich um cis-Doppelbindungen.

In der chemischen Nomenklatur werden die Begriffe cis-∆5,8,11,14-Arachidonsäure und Eikosatetraensäure als Synonym für Arachidonsäure verwendet.

Vorkommen der Arachidonsäure

Im Gegensatz zu der vollständig gesättigten Arachinsäure (Eikosansäure, C20:0), die aus Erdnüssen isoliert werden kann, kommt Arachidonsäure in keinen Pflanzen vor. Arachidonsäure kann der Mensch einerseits über tierische Fette in der Nahrung aufnehmen und andererseits selbst aus der essentiellen Omega-6-Fettsäure Linolsäure über die Zwischenstufen γ-Linolensäure und Dihomo-γ-linolensäure synthetisieren. Arachidonsäure ist somit semi-essentiell.

Physiologisch ist Arachidonsäure inaktiv und liegt in verestert Form membrangebunden in Phospholipiden vor. Die Esterbindung befindet sich an Position 2 der OH-Gruppe des Glycinrestes der Fettsäure. Durch das Enzym cPLA2 (zytosolische Phospholipase A2) wird Arachidonsäure hydrolytisch aktiviert und freigesetzt.

Aufgrund ihres lipophilen Charakters ist sie membrangängig und nicht in Vesikeln speicherbar. Ihre Freisetzung unterliegt einem strikten Regulationsmechanismus des Enzyms, welches nur durch Phosphorylierung und gleichzeitiger Bindung von Calcium aktiviert werden kann. Extrazelluläre Signalmoleküle, wie beispielsweise Hormone und Zytokine, können eine Aktivierung des Enzyms bewirken. Die Freisetzung erfolgt nur bei Bedarf!

Eikosanoide – Derivate der Arachidonsäure

Prostaglandine, Thromboxane und Leukotriene werden unter dem Gruppennamen Eikosanoide zusammengefasst (griech. eikosi= zwanzig). Sie sind Mediatoren (Botenstoffe) und vermitteln ähnlich wie Hormone vielfältige Wirkungen im menschlichen Organismus. Ihre Lebensdauer ist allerdings auf wenige Sekunden bis Minuten beschränkt, wodurch die Reichweite der Mediatoren sehr beschränkt wird. Im Gegensatz zu der Substanzklasse der Hormone werden diese allerdings nicht über das Blut in die Peripherie transportiert. Sie wirken entweder parakrin auf lokal begrenztes Nachbargewebe oder autokrin auf die produzierende Zelle selbst.

Synthetisiert werden Eikosanoide weder in speziellen Drüsen (etwa wie glanduläre Hormone), noch in spezialisierten Einzelzellen (etwa wie Gewebshormone). Alle oben genannten Mediatoren sind Abkömmlinge mehrfach ungesättigter C-20 Fettsäuren, insbesondere der Arachidonsäure, C20:4 und werden daher als Arachidonsäurederivate bezeichnet.

Weitere Mediatoren sind beispielsweise NO (Stickstoffmonoxid), ein starker Vasodilator, sowie Histamin und Bradykinin, welche bei Entzündungsreaktionen eine bedeutende Rolle wahrnehmen.

Die drei wichtigsten Substanzklassen der Eikosanoide wurden oben schon benannt: Prostaglandine, Thromboxane und Leukotriene. Diese drei Substanzklassen unterteilt man wiederum in zwei Gruppen, die sich aus dem jeweils beteiligten Enzym ergeben.

Die Lipoxygenase (LOX) katalysiert den Lipoxygenaseweg, der die Leukotriene hervorbringt. Die Cyclooxygenase (COX) katalaysiert den Cyclooxygenaseweg und führt zu den Prostaglandinen und Thromboxanen.

Prostaglandine und Thromboxane

Der Name Prostaglandin leitet sich von der Prostata ab, da aus dieser Drüse der Stoff erstmals isoliert wurde. Thromboxane haben ihren Namen aufgrund der Bedeutung für Thrombozyten.

Biosynthese

Die Arachidonsäure muss, um Prostaglandine und Thromboxan bilden zu können, zunächst in das glatte Endoplasmatische Retikulum einwandern, dem Ort der Cyclooxygenase (COX). Zunächst bewirkt die COX die Bildung eines Endoperoxids, dem Prostaglandin H2, durch einen Ringschluss und eine Oxygenierung des Ringes. Aufgrund dieser fundamentalen Synthese wird die COX auch als PGH2-Synthase bezeichnet. Prostaglandin H2 ist die Ausgangssubstanz für alle Prostaglandine und Thromboxane. Die Derivate des Prostaglandins H2 unterscheiden sich nur in der Position der Keto- und Hydroxylgruppe im ursprünglichen PGH2 voneinander.

Prostaglandine (PG)

Prostaglandin H2Als Abkömmling des PGH2 enthalten sie einen Cyclopentanring.

 

Prostaglandin E2

Durch Isomerasen und Reduktasen entstehen Prostaglandine E2 (PGE2)

 

und

 

Prostaglandin F2alphaF2α (PGF2α). Durch die Aktivität der Prostazyklin-Synthase entsteht Prostaglandin I2 (PGI2).

 

 

Thromboxane (TX)

Alle Thromboxane besitzen einen Oxanring (Cyclopentanring und Sauerstoff). Thromboxane werden in Thrombozyten synthetisiert. Aus dem PGH2 wird zunächst Thromboxan A2 (TXA2) durch die Thromboxan-Synthase gebildet, woraus weitere Thromboxane synthetisiert werden können.

COX-I und COX-II

Das Enzym Cyclooxygenase existiert in zwei Isoformen, die unterschiedliche Aufgaben erfüllen. Klinisch ist dieses Enzym sehr wichtig, da es das Ziel des Wirkmechanismusses von Acetlsalicylsäure (ASS, Aspirin) ist.

COX-I wird ständig produziert (konstitutiv) und ist immer aktiv. Wichtig ist das Vorkommen im Gastrointestinaltrakt und den Nieren, da eine Hemmung des COX-I (beispielsweise durch Aspirin) ernste Nebenwirkungen haben kann.

COX-II kommt nicht ubiquitär vor sondern nur in einigen Zellen, vornehmlich in Leukozyten und Makrophagen des Immunsystems. Die Aktivität ist durch Zytokine, Wachstumsfaktoren und Endotoxine induzierbar. COX-II ist für drei Wirkungen verantwortlich, deretwegen COX-Hemmstoffe so häufig verschrieben werden: Sie produzieren Prostaglandine für Schmerz, Fieber und Entzündungen.

Wirkung von Prostaglandinen und Thromboxanen auf molekularer Ebene

Prostaglandine und Thromboxane sind hydrophil, weshalb sie nicht frei durch Membranen diffundieren können. Dies erfordert die Bindung an membranständige Rezeptoren, die intrazellulär an ein heterotrimeres G-Protein gekoppelt sind und eine spezifisch ablaufende Reaktionskaskade auslösen. Bisweilen sind fünf Haupttypen an Rezeptorklassen bekannt. Je nach Rezeptortyp kommt es zur Hemmung oder Stimulierung der Adenylatcyclase mit entsprechender Senkung oder Erhöhung der intrazellulären cAMP Konzentration.

  1. EP-Rezeptor bindet PGE2. Der Subtyp EP1 wirkt über eine cAMP-Erhöhung, der EP2-Rezeptor über einen IP3-Mechanismus.
  2. FP-Rezeptor bindet PGF2 über den IP3-Mechanismus.
  3. IP-Rezeptor bindet PGI2 über eine cAMP-Erhöhung.
  4. DP-Rezeptor bindet PGD2 über eine cAMP-Erhöhung.
  5. TP-Rezeptor bindet TXA2 über den IP3-Mechanismus.
Prostaglandin E2 „Hauptprostaglandin“ Bildung über COX-I schützt Magenschleimhaut durch Schleimproduktion, Bildung über COX-II wirkt auf Entzündungsvorgang, Schmerzsensibilisierung und Temperaturerhöhung
Prostaglandin F2α Stimulation Schleimproduktion des Magens (Schutzfunktion), Vasodilatation, Bronchokonstriktion
Prostazyklin PGI2 Synthese in Endothelzellen Hemmung Thrombozyten-Aggregation, Vasodilatation
Thromboxan A2 Synthese in Thrombozyten, Gegenspieler des Prostazyklins Fördert Thrombozyten-Aggregation, Vasokonstriktion

Die bedarfsgerechte Freisetzung, Produktion und Modulation der Eikosanoide wird einerseits über neutrale Reize, andererseits auch über andere Mediatoren wie beispielsweise Bradykinin und Histamin und über gastrointestinale Hormone wie beispielsweise Gastrin ausgelöst.

Die biologische Wirkung der Prostaglandine und sonstiger Eikosanoide ist außerordentlich komplex und bisweilen noch nicht vollständig geklärt. Ein einheitliches Wirkungsprinzip zu erkennen bereitet Schwierigkeiten, da die zahlreichen Verbindungen teilweise auch synergistisch beziehungsweise antagonistisch wirken. Eine besondere Rolle spielt außerdem nicht nur die absolute Menge dieser Mediatoren, sondern auch das Mengenverhältnis der einzelnen zueinander (Biochemie der Ernährung, S.172).

Aspirin als Hemmstoff der COX

Aspirin fehlt in nahezu keinem Medizinschrank in den Haushalten der ganzen Welt. Ob bei Schmerzen im Kopf-und Halsbereich, Menstrutaions- oder, Zahnschmerzen, Fieber oder Erkältungen – Aspirin ist der „super star“ unter den Schmerzmitteln und daher oft das erste Mittel der Wahl wenn es um die Linderung der Symptome geht.

Die rezeptfreie Verkäuflichkeit dieses Schmerzmittels in der Apotheke wird zur Zeit in der Öffentlichkeit stark diskutiert. Diskussionspunkt ist der verantwortungsvolle Umgang der Patienten mit diesem Medikament. In Langzeitstudien wurden Untersuchungen zum Einnahmeverhalten der Patienten im Alltag gemacht. Diese ergaben, dass die Verbraucher einen verantwortungsvollen Umgang pflegen und die Angaben in der Packungsbeilage zu Dosierung und Dauer der Anwendung einhalten.

Aspirin, seit Anfang des 20. Jahrhunderts von dem in Leverkusen ansässigen Konzern Bayer AG synthetisiert, ist eines der am besten und längsten erforschten Arzneimittel. Die WHO (World Health Organisation) setzte bereits 1977 das Medikament auf ihre Liste der unentbehrlichen Arzneimittel. Der Wirkstoff Acetylsalicylsäure zeichnet sich aus durch seine vielfältigen Eigenschaften: er wirkt thrombozytenaggregationshemmend, schmerzlindernd (analgetisch), fiebersenkend (antipyretisch) sowie entzündungshemmend (antiphlogistisch).

Der Wirkungsmechanismus beruht auf einer irreversiblen Hemmung der PH2-Synthase, genauer gesagt der COX-I und COX-II. Daraus folgt eine verringerte Bildung der entzündungsfördernden Prostaglandine und eine dementsprechende Milderung der durch Prostaglandine verursachten Symptome. Da Prostaglandin auch an der Produktion des magenepithelschützenden Schleimes beteiligt ist, führt die Einnahme von ASS in höheren Dosierungen oder bei längerer Einnahme zu Magenbeschwerden, -blutungen, Sodbrennen oder Erbrechen.

Um Nebenwirkungen möglichst gering zu halten, entwickelt die Pharmaindustrie seit einiger Zeit COX-Hemmstoffe, die spezifisch nur die COX-II hemmen. Diese Medikamente befinden sich noch in der Erprobungsphase.

Körperreaktion Fieber

Fieber ist eine körpereigene Antwort auf eine Infektionserkrankung. Die ausgeschütteten Zytokine Interleukin-1 und TNF-α wandern im Blut zum Hypothalamus, wo sie die Freisetzung von PGE2 induzieren. Dieses Prostaglandin erzeugt am Temperaturregulationszentrum eine Sollwertverstellung und wir bekommen Fieber.

Wirkung von Prostaglandin auf Geburt und Fortpflanzung

PGE2 und PGF2α wirken auf den Uterus und lösen beim Geburtsvorgang die Wehentätigkeit aus. Pharmakologisch ist diese Wirkung modulierbar, um beispielsweise Wehen entweder für eine frühzeitige Geburtseinleitung nachzuahmen oder um diese zur Vermeidung einer Frühgeburt zu hemmen.

Abbau der Prostaglandine und Thromboxane

Der Abbau von Prostaglandinen erfolgt in zwei Schritten. Im ersten schnelleren Schritt führen weit verbreitet vorkommende, spezifische Enzyme zu einer Inaktivierung der Prostaglandine, die dann in dem folgenden zweiten (etwas langsamer ablaufenden) Schritt in Oxidationsreaktionen (bspw. ß-Oxidation der Leber) abgebaut werden.

Nach der Halbwertszeit von ca. 30 Sekunden zerfällt Thromboxan A2 in das inaktive aber stabile TXB2.

Leukotriene

Im Gegensatz zu Prostaglandinen und Thromboxanen werden Leukotriene nur von wenigen Zellen gebildet. Hauptsächlich in Makrophagen, Mastzellen und Granulozyten. Als Ausgangsverbindung dient wie bereits beschrieben die vierfach ungesättigte Arachidonsäure.

Von der Lipoxygenase (LOX)  existieren mehrere Isoenzyme, von denen allerdings nur die 5-Lipoxygenase die Leukotriene (LT) produzieren kann. Die Lipoxygenase befindet sich im Gegensatz zu den Cyclooxygenasen im Zytoplasma und kommt vorwiegend in Leukozyten und Makrophagen vor.

Der intrazelluläre Anstieg des Calciumspiegels aktiviert die 5-Lipoxygenase, was zu einer Ausschüttung der Leukotriene führt.

Durch den Einbau von molekularem Sauerstoff macht die 5-Lipoxygenase aus der Arachidonsäure ein Hydroperoxid. Dabei wird zunächst die 5-Hydroperoxy-Eikosatetraensäure (5-HPETE) gebildet, die als instabile Vorstufe aller Leukotriene dient. Die Doppelbindungen werden im Folgenden umgelagert und es entsteht das Leukotrien A4, welches wiederum der Ursprung der 2 wichtigsten Hauptgruppen der Leukotriene ist: LTB4 und Peptidoleukotriene. Das LTB4 entsteht durch Hydrolyse, Peptidoleukotriene entstehen durch die Anlagerung eines Glutathions über eine Thioetherbrücke an das Leukotrien A4.

Wirkung von Leukotrienen auf molekularer Ebene

Wie auch die übrigen Arachidonsäureabkömmlinge spielen die Leukotriene eine wichtige Rolle im Entzündungsvorgang. Der genaue molekulare Wirkungsmechanismus ist weitgehend ungeklärt. Bekannt ist, dass Leukotriene zu den potentesten Konstriktoren der Bronchialmuskulatur gehören und daher in der Pathophysiologie eine besondere Rolle spielen.

Wie auch bei den Prostaglandinen wirken Leukotriene über membranständige Rezeptoren, die zu einer Aktivierung der Phospholipase C führen.

BLT-Rezeptor Bindung von LTB4 Leukozytenmembran
CysLT-Rezeptor Bindung von Peptidoleukotrien Membran glatter Muskelzellen

Man kann verschiedene Leuktriene unterscheiden: LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4. Während LTA4 nur ein Zwischenprodukt darstellt, sind die biologisch aktiven Formen vor allem LTB4und LTC4.

Leukotrien B4 wird bei Entzündungen von Makrophagen ausgeschüttet, um Leukozyten anzulocken (Chemotaxis). LTB4 erhöht die Gefäßpermeabilität, was zur Flüssigkeitsansammlung im Extrazellulärraum und der entzündungsbegleitenden Schwellung führt.

Peptodoleukotriene sind durch ihre stark bronchokonstriktorische Wirkung an der Entstehung des Asthma bronchiale beteiligt. Besonders LTC4 und LTD4 entfalten eine rund 1000fach stärkere Wirkung als Histamin!

Klinik: Der oben genannte Zusammenhang zeigt deutlich, warum Antihistaminika nur sehr schwach einem manifesten Asthma bronchiale entgegenwirken können – zu bedenken ist, dass die Bronchokonstriktion in erster Linie durch Leukotriene verursacht wird. Wichtigstes Medikament sind nach wie vor synthetische Glucocorticoide, welche die Phospholipase A2 und damit – relativ unspezifisch – die Bildung von Arachidonsäurederivaten, also auch der Leukotriene, hemmen.

Abbau der Leukotriene

Der Abbau von Leukotrienen findet in der Leber statt. Die Oxidationsreaktionen finden in den Peroxysomen der Hepatozyten statt und wandeln die Leukotriene in biologisch inaktive Metabolite um, die mit der Galle ausgeschieden werden.

Die Rolle der Eikosanoide bei allergischen Reaktionen

Eine Allergie entsteht, wenn ein normalerweise harmloses Antigen eine Überreaktion des körpereigenen Immunsystems auslöst.
„Man nennt diese Reaktion auch Überempfindlichkeits- oder Hypersensitivitätsreaktion. Der sensible Organismus reagiert anders als normal (griech. allos = anders, griech. ergon=Arbeit)“ (Biochemie, Duale Reihe S. 721)

Die Allergie im engeren Sinne entsteht durch eine IgE vermittelte Freisetzung des Histamins mit einer sofort eintretenden Symptomatik (Soforttyp-Allergie). Histamin wird durch Decarboxylierung der Aminosäure Histidin synthetisiert und in Granula der Mastzellen gespeichert. Bei passendem Antigenkontakt kommt es zur Auflösung der Histamin speichernden Granula (Degranulation) und zur Freisetzung des Mediators. Histamin gilt als wichtigster Mediator der Soforttyp-Reaktion.

Die Wirkung des Histamins wird über den spezifischen H1-Rezeptor vermittelt. Die typischen Symptome sind Juckreiz, vermehrte Schleimbildung, Bildung von Ödemen („Quaddel“), Vasodilatation der Arteriolen und Venolen sowie die Bronchokonstriktion, welche hauptsächlich an der Pathogenese des Asthmas beteiligt ist.

Nur wenige Zeit nach der Histaminfreisetzung wird die Phospholipase A2 der Mastzellen aktiviert, welche zu der oben beschriebenen Freisetzung der Arachidonsäure aus Lipiden der Plasmamembran führt.

Pharmakologisch kann jede Ebene der Entstehung einer Allergie beeinflusst werden, was zu einer Milderung der Symptome führt und die für viele Allergiker so befreiende Wirkung erzeugt:

  • Cromoglykat erschwert die Freisetzung der Mediatoren aus Mastzellen
  • Antihistaminika (H1-Blocker) verhindern die Bindung des Histamins an den Rezeptor
  • Antileukotriene wirken antagonistisch zu den Leukotrienen, wobei erste Erfahrung bisweilen enttäuscht haben
  • Cortison reduziert die Aktivität der Phospholipase A2 und hemmt die Produktion der Interleukine, wobei der Mechanismus bislang ungeklärt ist. Aufgrund der sehr effektiven Wirkung ist es dennoch die wichtigste Therapie des symptomatischen Asthma bronchiale.

Der Verzehr von vor allem tierischen Nahrungsmitteln kann bestehende Entzündungen oder Rheumaerkrankungen noch zusätzlich fördern. Auf der Internetseite der aid (Auswertungs- und Informationsdienst für Ernährung, Landwirtschaft und Forsten) gibt es weitere Informationen, wie man durch die Umstellung der Ernährung eine Verbesserung von beispielsweise einer Rheumaerkrankung erzielen kann.

Beliebte Prüfungsfragen zu den Arachidonsäurederivaten

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangabe.

1. Wie lautet die chemisch korrekte Bezeichnung der Arachidonsäure?

  1. cis-∆5,8,11,14-Arachidonsäure
  2. cis-Δ14,11,8,5- Arachidonsäure
  3. Eikosaensäure
  4. 21:4

2. Welche Aussage zur Arachidonsäure und ihren Derivaten ist falsch?

  1. Leukotriene entstehen gemeinsam mit Thromboxan aus dem Cyclooxygenaseweg.
  2. Leukotriene werden in den Peroxysomen der Hepatozyten abgebaut.
  3. Interleukin-1 führt durch die Freisetzung des PGE2 zu einer Fieberreaktion.
  4. Arachinsäure kann aus Erdnüssen isoliert werden.

3. Welche Aussage ist falsch?

  1. Prostaglandine und Thromboxan enstehen aus einem Endoperoxid, dem Prostaglandin H2.
  2. Allergien entstehen durch eine IgA vermittelte Histamin Freisetzung.
  3. LTB4 erhöht die Gefäßpermeabilität und führt zur entzündungsbegleitenden Schwellung
  4. Leukotriene sind 100fach potentere Konstriktoren als das Histamin.

Quellen

Biochemie des Menschen- Das Lehrbuch für das Medizinstudium, 2. korr. Auflage, Thieme Verlag

Biochemie der Ernährung, 2. Auflage, Rehner/Daniel, Spektrum Gustav Fischer Verlag

Weiterführende Links und Infos

Arachidonsäure via DocCheck

Leukotrien via DocCheck

Arachidonsäure via Wikipedia

Lösungen zu den Prüfungsfragen: 1A, 2A, 3B

 

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