Rett-Syndrom

Genetik

• Das Rett-Syndrom ist eine seltene genetische Störung, die X-chromosomal-dominant vererbt wird.
• Nach dem Down-Syndrom Down-Syndrom Down-Syndrom (Trisomie 21) ( Trisomie Trisomie Arten von Mutationen 21) die zweithäufigste Ursache einer schweren geistigen Behinderung bei Mädchen*
• Genetische Mutationen, die die Krankheit verursachen, treten sporadisch auf (99 % de-novo Mutationen)
  • In 90–95 % der Fälle liegt eine Mutation im MECP2-Gen (Methyl-CpG-Bindungsprotein 2) vor.
  • Die Mutation beeinträchtigt die Biosynthese eines Proteins, das für die Gehirnentwicklung von Bedeutung ist.
  • Die Mutation ist meist paternalen Ursprungs, da sie häufig während der Spermatogenese auftritt (nur Frauen* erben das väterliche X-Chromosom, da das väterliche Y-Chromosom das männliche Geschlecht des Fötus bestimmt).
• Fast ausschließlich Frauen* sind betroffen.
  • Es wird angenommen, dass männliche Betroffene mit dieser Mutation intrauterin oder im frühen Kindesalter versterben.
  • Tritt mit einer Häufigkeit von 1 : 10.000 bei weiblichen Lebendgeborenen auf.
• Einige Jungen* weisen eine andere Mutation auf, die zu einer weniger schwerwiegenden Form des Rett-Syndroms führt.
  • Höhere Lebenserwartung
  • Geringeres Risiko für intellektuelle Behinderungen und Entwicklungsstörungen

Klinik und Diagnostik

Klinik

• Betroffene entwickeln sich oft bis zum Alter von 7–24 Monaten ohne Auffälligkeiten.
• Die Entwicklung stagniert zwischen dem 6. und 18. Lebensmonat.
• Im Alter von 1–4 Jahren verlieren Betroffene zunehmend zuvor erworbenen Fähigkeiten (Regression).

Diagnostik

• Die Diagnostik basiert auf der klinischen Symptomatik, einer ausführlichen Anamnese und einer gründlichen klinischen Untersuchung.
• Genetische Untersuchungen auf MECP2 Genmutationen können zur Bestätigung der Diagnose und/oder zum Ausschluss ähnlicher Syndrome durchgeführt werden.

Klinische/diagnostische Hinweise auf das Rett-Syndrom

Gehirn:

• aufällige Werte für Neurometaboliten
• Veränderter Kohlenhydratstoffwechsel im Liquor
• Erhöhtes Pyruvat Pyruvat Glykolyse und Laktat im Liquor
• Erhöhte Lipide Lipide Fettsäuren und Lipide
• Verminderter Cholin-Phospholipid-Umsatz
• Oxidative Veränderungen

Leber Leber Leber:

• Cholzystitis
• Erhöhte Triglyzeride (Steatosis hepatis)

Adipöses Gewebe:

• Pathologischer Glukosetoleranztest Glukosetoleranztest Diabetes Mellitus
• Insulinresistenz

Serum:

• Erhöhte Cholesterin-, Triglyzerid- und LDL-Werte
• Erhöhtes Leptin, Pyruvat Pyruvat Glykolyse und Laktat
• Verringertes Ghrelin
• Erhöhter Ammoniakgehalt

Mitochondrien:

• Veränderte mitochondriale Struktur
• Veränderte Funktion der Elektronentransportkette Elektronentransportkette Atmungskette
• Zunahme des oxidativen Stresses

Verlauf

Stadium I: Entwicklungsstillstand (6–18 Monate alt)

• Subtile Anzeichen und Symptome.
• Dauert über einige Monate bis zu einem Jahr an.
• Möglicherweise reduzierter Augenkontakt und Gemütsruhe
• Das Erreichen von Entwicklungsmeilensteinen verzögert sich langsam und zunehmend.

Stadium II: Schnelles Destruktiv-Stadium (1.–4. Lebensjahr)

• Die Kinder verlieren die Fähigkeit, zuvor erworbene Fähigkeiten auszuführen.
• Der Verlust kann schnell oder allmählich erfolgen.
• Vermindertes Kopfwachstum
• Stereotype Handbewegungen (“Waschen”)
• Hyperventilation
• Schreien oder Weinen ohne ersichtlichen Grund
• Schwierigkeiten bei der Ausführung willkürlicher Bewegungen und Koordination
• Verminderte soziale Interaktion und Kommunikationsverlust

Stadium III: Plateau oder pseudostationär (2.–10. Lebensjahr)

• Es kann zu einer minimalen Symptomlinderung mit einer möglichen Verbesserung der individuellen Fähigkeiten kommen.
• In diesem Stadium können Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter auftreten.

Stadium IV: Späte motorische Verschlechterung (ab dem 10. Lebensjahr)

• Eingeschränkte Mobilität
• Muskelschwäche
• Gelenkkontrakturen
• Skoliose Skoliose Skoliose

Komplikationen

• Schlafstörungen verursachen erhebliche Müdigkeit und Unruhe.
• Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme führen zu Malnutrition.
• Darm- und Blasenbeschwerden
  • Verstopfung
  • Gastroösophageale Refluxkrankheit (Englisches Akronym: GERD)
  • Darm- oder Harninkontinenz Harninkontinenz Harninkontinenz
  • Gallenblasenerkrankungen
• Schmerzen, z. B. durch Magen-Darm-Beschwerden oder Knochenbrüche
• Muskel-, Knochen- und Gelenkbeschwerden
• Ängste und auffällige Verhaltensweisen, die soziale Interaktionen beeinträchtigen
• Eine lebenslange Pflege und Unterstützung im Alltag kann erforderlich sein.
• Verminderte Lebenserwartung (die durchschnittliche Lebenserwartung beträgt etwa 45 Jahre)

Differentialdiagnose

Die folgenden Erkrankungen sind Differentialdiagnosen für das Rett-Syndrom:

• Angelman-Syndrom Angelman-Syndrom Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom: eine autosomal vererbte neurologische Entwicklungsstörung, die auf dem Funktionsverlust eines Gens auf dem mütterlichen Chromsom 15 bei gleichzeitigem epigenetischen genomischen Imprinting auf dem väterlichen Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik beruht. Möglich ist zudem eine uniparentale Disomie des väterlichen Chromosoms 15. Charakteristisch ist das unbegründete Lächeln und Lachen der Betroffenen, scheinbar fröhliches Verhalten, kurze Aufmerksamkeitsspanne, eingeschränktes Sprachvermögen, Verwendung nonverbaler Kommunikationsfähigkeiten, Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien, leichter Tremor, ruckartige Bewegungen und eine schwere Entwicklungsverzögerung.
• Prader-Willi-Syndrom Prader-Willi-Syndrom Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom: eine seltene autosomal vererbte neurologische Entwicklungsstörung, die auf einem Funktionsverlust eines Gens auf dem väterlichen Chromsom 15 bei gleichzeitigem epigenetischen genomischen Imprinting auf dem mütterlichen Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik beruht. Möglich ist zudem eine uniparentale Disomie des mütterlichen Chromosoms 15. Charakteristisch sind Hypotonie Hypotonie Hypotonie, Lethargie, Fütterungsschwierigkeiten, Atembeschwerden und Hypogonadismus Hypogonadismus Hypogonadismus bei der Geburt. Betroffene leiden zudem häufig unter Skoliose Skoliose Skoliose, Schielen, Sprachverzögerung, intellektuellen Entwicklungsverzögerungen und Verhaltensauffälligkeiten in der Kindheit.
• Landau-Kleffner-Syndrom: eine seltene neurologische Entwicklungsstörung, die durch einen progredienten Sprachverlust, Aphasie und Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter gekennzeichnet ist. Während des Schlafs und der Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter sind stark abnorme Aktivitäten im Elektroenzephalogramm (EEG) sichtbar.
• Autismus-Spektrum-Störung Autismus-Spektrum-Störung Autismus-Spektrum-Störung: eine neurologische Entwicklungsstörung mit Beginn im frühen Kindesalter, die durch mangelnde Kommunikations- und Sozialkompetenz sowie durch sich wiederholende und stereotype Verhaltensweisen gekennzeichnet ist. Da es sich um ein Sprektrum handelt, kann die Intelligenz und das Sprachvermögen sehr unterschiedlich ausgeprägt sein. Sowohl Intelligenzminderung als auch überdurchschnittliche Intelligenz sind möglich. 
• Zerebralparese Zerebralparese Zerebralparese: ein Syndrom motorischer Beeinträchtigungen, das durch eine nicht-progressive Verletzung des zentralen Nervensystems verursacht wird. Die Klassifikation erfolgt nach Muskeltonus, betroffenen Körperarealen und dem vermutetem Zeitpunkt der Verletzung. Es können auch sensorische, kognitiven, kommunikative und verhaltensbezogene Störungen auftreten. Zudem sind Epilepsie Epilepsie Epilepsie und Beeinträchtigungen des Bewegungsapparats charakteristisch.
• CDKL5 (cyclin-dependent kinase-like 5)-Mangelerkrankung: eine seltene X-chromosomal vererbte Störung, die durch früh auftretende Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter und schwere neurologische Entwicklungsstörungen gekennzeichnet ist. Betroffene können zudem Skoliose Skoliose Skoliose, Sehstörungen, sensorische Beeinträchtigungen und verschiedene Magen-Darm-Beschwerden aufweisen.
• FOXG1-assoziierte Störungen oder FOXG1-Syndrom: eine Gruppe von Störungen, verursacht durch eine Mutation des FOXG1-Gens. Betroffene entwickeln sich in der Perinatalperiode normal. In der Folge kommt es zu einer progressiven Mikrozephalie, Krampfanfällen, Entwicklungsverzögerungen und schweren geistigen Behinderungen. Auch Verstopfungen, gastroösophagealer Reflux, Skoliose Skoliose Skoliose, Fußdeformitäten und stereotypen Handbewegungen können auftreten.