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Das Nervensystem des Menschen zählt zu den komplexesten Gebilden im menschlichen Körper. Für angehende Mediziner ist das Verständnis der Physiologie des Nervensystems unerlässlich. Vor allem die synaptische Übertragung von Informationen ist von pathologischem, aber auch therapeutischem Interesse, da so Krankheiten besser verstanden und Therapieansätze gefunden werden können. Im Folgenden werden die zugrunde liegenden Mechanismen veranschaulicht.

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Darstellung einer Gap Junction (Zell-Zell-Kanal)

Darstellung einer Gap Junction (Zell-Zell-Kanal)


Signalübertragung zwischen Zellen: Elektrische Synapse und Chemische Synapse

Die Kommunikation von Zellen miteinander gelingt über Synapsen, unter denen man ganz allgemein den Kontaktbereich eines Neurons mit einer Effektorzelle oder einem anderen Neuron versteht. Es existieren zwei verschiedene Arten der synaptischen Verbindung.

Die elektrische Synapse

Elektrische Synapsen werden auch als Gap Junctions bezeichnet und verbinden benachbarte Zellen über Tunnelproteine, die sogenannten Connexine, miteinander. Sechs solcher Connexine schließen sich zu einem Connexon zusammen. Zwei Connexone bilden eine Gap Junction. Solche Verbindungen kommen zwischen Gliazellen, Myokardzellen und Zellen der glatten Muskulatur vor. Die untereinander so gekoppelten Zellen werden als Synzytium bezeichnet.

Darstellung einer Gap Junction (Zell-Zell-Kanal)

Darstellung einer Gap Junction (Zell-Zell-Kanal)

Durch die Gap Junctions können Ionen und niedermolekulare Substanzen in die jeweils benachbarte Zelle gelangen. Wichtig ist dies bei der glatten Muskulatur oder dem Myokard, hier wird die Erregung über solche Gap Junctions weitergeleitet und ermöglicht eine einheitliche und koordinierte Kontraktion.

Chemische Synapsen

Bei den chemischen Synapsen sind die beteiligten Zellen nicht direkt miteinander verbunden, sondern eng benachbart und werden lediglich durch den 10 bis 100 nm breiten synaptischen Spalt getrennt. Über diesen synaptischen Spalt wird die Information durch einen chemischen Botenstoff (Transmitter) übertragen. Man unterscheidet die Präsynapse (Zellmembran des ankommenden Neurons) von der Postsynapse (Zellmembran des empfangenden und weiterführenden Neurons).

Der Transmitter ist in der Präsynapse (Vesikel) gespeichert, wird bei Reizung in den synaptischen Spalt freigesetzt und diffundiert zur Postsynapse, wo er an Rezeptoren bindet und die Information so weiterleitet. Das als Aktionspotential ankommende elektrische Signal wird also in ein chemisches Signal umgesetzt, d. h. dekodiert. Dieses chemische Signal überbrückt den synaptischen Spalt und wird an und in der Postsynapse wieder in ein elektrisches Signal zurückverwandelt, d. h. kodiert.

Synapsenillustration

Bild: “Synapse.” von Nrets. Lizenz: CC BY SA 3.0

Die Zeit vom Eintreffen des Aktionspotentials an der Präsynapse bis zu einer Potentialverschiebung an der postsynaptischen Membran bezeichnet man als synaptische Latenz. Sie liegt bei den meisten Synapsen bei etwa 0,5 ms.

Fusionsvorgang von Vesikel & Zellmembran

Wie bereits erwähnt, wird der zur Informationsübertragung an chemischen Synapsen benötigte Transmitter in Vesikeln innerhalb der Präsynapse gespeichert und über Exozytose freigesetzt.

Wird die Präsynapse nun also durch ein Aktionspotential depolarisiert, öffnen spannungsabhängige Ca2+-Kanäle. Die Ca2+-Ionen binden an calcium-bindende Proteine, insbesondere die Synaptotagmine, die daraufhin ihre Konformation ändern und die Bildung des SNARE-Komplexes ermöglichen. Dieser SNARE-Komplex besteht aus Synaptobrevin in der Vesikelmembran und Syntaxin, sowie zwei SNAP-Proteinen in der Zellmembran und erlaubt die Fusion der beiden Membranen.Ein Acetylcholin-Vesikel enthält beispielsweise 5.000 bis 10.000 Moleküle Acetylcholin, was Transmitterquantum genannt wird und die kleinste freisetzbare Transmittermenge bezeichnet. Die Menge des freigesetzten Transmitters kann über die Menge der einströmenden Ca2+-Ionen gesteuert werden. Je mehr Ionen einströmen, desto mehr Transmitter wird freigesetzt und desto stärker ist das Signal an der Postsynapse. Das erklärt auch, warum die intrazelluläre Ca2+-Konzentration strengen Regulierungen unterliegt.

Die synaptische Erregung kann über diesen Mechanismus folglich abgestuft werden. Diese Abstufung greift beispielsweise, wenn sich die präsynaptische Depolarisationsdauer verlängert oder die Aktionspotentialfrequenz zunimmt, in beiden Fällen strömen mehr Ca2+-Ionen ein.

 undefined Weitere Einzelheiten molecular machinery engaged in synaptic transmitter release

Bild: “molecular machinery engaged in synaptic transmitter release.” von Danko Dimchev Georgiev, M.D.. Lizenz: CC BY SA 3.0

Bei einem Anstieg der Mg2+-Ionen andererseits nimmt die Menge der einströmenden Ca2+-Ionen ab, da Ca2+– und Mg2+-Ionen um dieselben Ionenkanäle konkurrieren. Auch die präsynaptische Hemmung und Bahnung werden über diesen Mechanismus gesteuert.

Der freigesetzte Transmitter diffundiert durch den synpatischen Spalt und bindet an Rezeptoren der postsynaptischen Membran. Es existieren viele unterschiedliche Arten von Rezeptoren, die die so erhaltene Information auf unterschiedliche Art und Weise erregend oder hemmend an die postsynaptische Zelle weitergeben.

Neurotoxine: Tetanustoxin, Botulinustoxin

Neurotoxine oder auch Nervengifte sind Substanzen, die in erster Linie schädigend auf das Nervensystem wirken. Zu den Neurotoxinen gehören Bakterientoxine, Tier- und Pflanzengifte, sowie Schwermetalle und chemische Kampfstoffe. Ob eine Substanz neurotoxisch wirkt, ist von der Anfälligkeit des Organismus abhängig. So führen Mangelernährung, bestehende neurologische Erkrankungen, Alter oder genetische Defekte zu einer erhöhten Anfälligkeit.

Außerdem ist für die Neurotoxizität einer Substanz die Konzentration und die Verweildauer im Körper entscheidend. So können im Organismus physiologisch vorkommende Substanzen, wie Vitamin B6, das in normaler Konzentration essentiell für die neuronale Funktion ist, in höheren Dosen und bei längerer Exposition neurotoxisch wirken.

Zu den stärksten Giften gehören die Bakterientoxine Tetanustoxin und Botulinustoxin.

Tetanustoxin

Es handelt sich um ein vom Bakterium Clostridium tetani produziertes bakterielles Exotoxin. Bei intravenöser Verabreichung liegt die für Menschen letale Dosis bei 0,01 yg Tetanustoxin.

Nach einer Infektion vermehren sich die Clostridien im sauerstoffarmen Wundmillieu und beginnen sehr schnell mit der Toxinproduktion. Durch Autolyse der Bakterienzellen wird das Toxin freigesetzt und gelangt retrograd entlang der Nervenbahn oder hämatogen zu den Neuronen im Vorderhorn des Rückenmarks. Dort Verhindert das Toxin die Freisetzung von inhibitorischen Transmittern. Motoneurone, die unsere Skelettmuskulatur innervieren, werden normalerweise durch Interneurone, die hemmende Transmitter wie Glycin verwenden, gehemmt, um überschießende Kontraktionen zu verhindern.

Tetanustoxin spaltet in der Präsynapse proteolytisch das SNARE-Komplex-Protein Synaptobrevin und verhindert so die Freisetzung der inhibitorischen Transmitter Glycin und GABA. Folglich wird das Motoneuron nicht mehr gehemmt, wodurch es zu einer übertriebenen Acetylcholinausschüttung an den motorischen Endplatten und damit zu einer dramatischen Übererregung der Muskulatur kommt. Die Folge sind Streckkrämpfe (Opisthotonus) und ein typischer, verkrampfter Gesichtsausdruck (Risus sardonicus). Bei schweren Fällen führen Lähmungen der Schlundmuskulatur, des Zwerchfells und der Glottis zum Erstickungstod.

Ist das Toxin bereits an die Nervenzelle gebunden sind Behandlungen mit Antitoxinen weitgehend wirkungslos. Allerdings existiert eine empfohlene Impfung mit einem Toxoidimpftsoff.

Botulinustoxin

Es wird durch das Bakterium Clostridium botulinum, das z. B. in verdorbenen Konserven vorkommt, produziert und ist eines der tödlichsten Gifte überhaupt. Bereits 0,001 yg sind bei intravenöser Verabreichung tödlich, bei oraler Aufnahme sind 10 yg letal.

Das Gift wird durch Endozytose in die Präsynapse aufgenommen und wirkt dort als Zink-Endopeptidase, welche Proteine des SNARE-Komplexes, darunter Synaptobrevin, SNAP-25 und Syntaxine, spaltet und dadurch die Verschmelzung der Vesikel mit der Membran verhindert.

Dabei wirkt das Botulinumtoxin als Enzym, das heißt, dass bereits wenige Moleküle des Giftes ausreichen, um zahlreiche SNARE-Proteine zu spalten und das Gift dabei nicht verbraucht oder abgebaut wird. Die Folge ist, dass der Transmitter nicht mehr in den synaptischen Spalt freigesetzt werden kann und es infolgedessen zu einer schlaffen Lähmung der betroffenen Muskulatur kommt.

Eine Vergiftung mit Botulinumtoxin wird als Botulismus bezeichnet. Erste Symptome treten etwa nach 12 bis 40 Stunden auf, dazu zählen Kopf- und Magenschmerzen sowie Übelkeit und Erbrechen. Später kommen Schluck-, Seh- und Sprachstörungen, sowie Nackensteiffigkeit hinzu. In diesem Stadium ist eine Behandlung mit einem Antitoxin noch möglich. Erfolgt keine Behandlung, kommt es nach 3 bis 6 Tagen in der Regel zum Tod durch Lähmung der Atemmuskulatur.

Schematische Darstellung der Angriffspunkte der verschiedenen Botulinumtoxintypen am SNARE-Komplex.

Bild: “Schematische Darstellung der Angriffspunkte der verschiedenen Botulinumtoxintypen am SNARE-Komplex.” vonMatthias M. Lizenz: CC BY SA 3.0

Das Gift ist hitzelabil und kann durch 5-minütiges Erhitzen auf 100° C denaturiert und damit unschädlich gemacht werden.

Quizfragen zur Synaptische Übertragung und Vesikelfreisetzung

1. Botulinustoxin wirkt über:

  1. Spaltung des Transmitters im synaptischen Spalt
  2. Blockierung der Rezeptoren in der postsynaptischen Membran
  3. Enzymatische Umwandlung des Transmitters
  4. Deaktivierung von präsynaptischen spannungsabhängigen Ca2+-Kanälen
  5. Spaltung von SNARE-Proteinen

2. Welche Aussage zum Ca2+-Einstrom in die Präsynapse ist nicht richtig?

  1. Wird durch spannungsaktivierte Ca2+-Kanäle ermöglicht
  2. Wird bei Erhöhung der Aktionspotentialfrequenz gesteigert
  3. Beeinflusst die Menge des ausgeschütteten Transmitters
  4. Führt zu einer Hyperpolarisation in der Präsynapse
  5. Wird vom extrazellulären Mg2+-Spiegel beeinflusst

3. Welche Aussage zu Gap Junctions trifft nicht zu?

  1. Sie bestehen aus Connexinen
  2. Sie kommen im Myokard und der glatten Muskulatur vor
  3. Durch sie können kleine Moleküle z. B. Glucose in die Nachbarzelle gelangen
  4. Sind für die Signalübertragung zwischen Prä- und Postsynapse verantwortlich
  5. Zeichnen sich, im Vergleich zu chemischen Synapsen, durch schnellere Übertragung aus

 

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