Porphyrien sind eine Gruppe von Stoffwechselkrankheiten, denen allesamt eine Störung in der Synthese des Häms zu Grunde liegt. Dabei handelt es sich in den meisten Fällen um einen hereditären Enzymdefekt. Die Krankheitsbilder unterscheiden sich je nach betroffenem Enzym; klinisch differenziert man zwischen akuten und nicht-akuten Formen. Insbesondere die zwei häufigsten Formen der insgesamt seltenen Krankheiten sollte ein Mediziner auch als wichtige Differentialdiagnose kennen. Im Folgenden gibt es einen Überblick über klinische Manifestation, Diagnostik und Behandlungsmöglichkeiten der Porphyrien.

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Foto chronischer Hautveränderungen bei erythropoetischer Porphyrie

Bild: “ Chronic skin lesions of EPP” von M Lecha, H Puy, JC Deybach. Lizenz: CC BY-SA 2.0


Die Orte der Häm-Synthese

Das Häm ist eine porphyrinhaltige Verbindung, das im menschlichen Körper in acht Schritten synthetisiert wird. In zwei Organsystemen des menschlichen Körpers läuft die Hämsynthese unabhängig voneinander ab, sodass man hier von Häm-Pools spricht:

  • Der erythropoetische Häm-Pool wird im Knochenmark gebildet und dient in der Folge der Hämoglobinsynthese für die Erythrozyten.
  • Der hepatische Häm-Pool entsteht in der Leber und wird zur Synthese von hepatischen Enzymen, die ein Häm enthalten, genutzt. Überwiegend handelt es sich hier um die Cytochrom P450 Enzyme.

Aus der Lokalisation der wesentlichen Expression des betroffenen Enzyms ergibt sich die Einteilung der Porphyrien in erythropoetische und hepatische Porphyrien. Hepatische Porphyrien sind wesentlich häufiger als erythropoetische.

Schema der Hämsynthese

Bild: “Heme synthesis” von Wmheric. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Die Pathogenese der Porphyrien

Alle Porphyrien haben in der Pathogenese die Gemeinsamkeit, dass ein Enzym der Biosynthese des Häm durch einen Gendefekt in seiner Aktivität gemindert ist. Daraus ergibt sich eine Akkumulation des Substrats des betroffenen Enzyms. Diese Zwischenprodukte können in erhöhter Konzentration verschiedene Organschäden und Symptome hervorrufen. Daneben findet sich eine erhöhte Ausscheidung über den Urin und im Stuhl. Die Zuordnung von betroffenem Enzym und Typ der Porphyrie ist den Schritten der Hämsynthese folgend hier aufgeführt:

Defektes Enzym Form der Porphyrie
δ-Aminolävulinsäure-Synthase 2 X-chromosomale Protoporphyrie
δ-Aminolävulinsäure-Dehydratase Doss-Porphyrie
Porphobilinogen-Desaminase Akute intermittierende Porphyrie (AIP)
Uroporphyrinogen-III-Synthase M Günther
Uroporphyrinogen-Decarboxylase Porphyria cutanea tarda
Koproporphyrinogen-Oxidase Hereditäre Koproporphyrie
Protoporphyrinogen-Oxidase Porphyria variegata
Ferrochelatase Erythropoetische Protoporphyrie

Die Klassifikation der Porphyrien

Die verschiedenen Typen der Porphyrie werden wie folgt unterschieden. Generell zeigen chronische Formen vermehrt Hautmanifestationen, während akute Porphyrien eher systemische Beschwerden verursachen. Die häufigsten Formen sind die Porphyria cutanea tarda (PCT), die akute intermittierende Porphyrie (AIP) und die Erythropoetische Protoporphyrie (EPP). Andere Formen, wie zum Beispiel die Doss-Porphyrie, sind äußerst selten.

Photograph showing presence of lesions and scars on both hands of patient with congenital porphyria

Bild: “Photograph showing presence of lesions and scars on both hands of patient with congenital porphyria” Lizenz: CC BY 2.0

1. Erythropoetische Porphyrien

  • Kongenitale erythropoetische Porphyrie (auch: M. Günther, autosomal-rezessiv)
  • Erythropoetische Protoporphyrie (autosomal-dominant)

2. Hepatische Porphyrien

3. Akute hepatische Porphyrien

  • Akute intermittierende Porphyrie (autosomal-dominant)
  • Hereditäre Koproporphyrie (autosomal-dominant)
  • Porphyria variegata (autosomal-dominant)
  • Doss-Porphyrie (autosomal-rezessiv)

4. Chronische hepatische Porphyrien

  • Porphyria cutanea tarda (autosomal-dominant oder erworben)
Merke: Die Porphyria variegata ist eine akute, autosomal-dominant vererbte Form der Porphyrie und tritt mit deutlich höherer Prävalenz in der weißen Bevölkerung Südafrikas auf. Sie wird daher auch South African genetic porphyria genannt.

Die Porphyria cutanea tarda (PCT)

Ätiologie und Pathogenese der PCT

Die häufigste Porphyrie ist mit einer Inzidenz von etwa 15/100.000 die Porphyria cutanea tarda, die auf einer Aktivitätsminderung der Uroporphyrinogen-Dekarboxylase (URO-D) basiert. Es handelt sich hierbei um eine chronische, hepatische Porphyrie. Diese Verlaufsform kann entweder autosomal-dominant hereditär oder erworben auftreten, der Häufigkeitsgipfel liegt nach dem 40. Lebensjahr. Die erworbene Form entsteht durch einen Mangel des Enzyms durch Leberschäden. Der Übergang einer auf Chromosom 1 vererbten latenten PCT in die manifeste Form wird häufig durch Alkoholabusus, Östrogene oder eine Infektion, häufig mit Hepatitis C, ausgelöst.

Merke: Mit 70 % aller Fälle ist Alkohol der häufigste Auslöser einer manifesten Porphyria cutanea tarda.

Die Klinik der PCT

Das auffälligste Symptom der Porphyria cutanea tarda ist sicherlich die Fotodermatose. Die Haut ist extrem lichtsensibel und reagiert auf Exposition mit Blasenbildung und verzögerter Wundheilung. Es finden sich häufig Narben im Gesicht und am Handrücken. Ebenso zeigen Patienten vermehrtes Haarwachstum (Hypertrichose) und Hyperpigmentation. Die Hautmanifestation der PCT kann ohne Prophylaxe entstellendes Ausmaß annehmen.

Erosions, crust, and blisters are evident on the hands of this patient with PCT

Bild: “Erosions, crust, and blisters are evident on the hands of this patient with PCT” Lizenz: CC BY 2.5

Darüber hinaus verursachen die Porphyrineinlagerungen progrediente Leberschäden mit pathologisch erhöhten Leberwerten bis hin zu sonographisch nachweisbaren Rundherden. Ein charakteristisches Symptom ist der durch Porphyrine dunkel gefärbte Urin. Dies bezeichnet man als Porphyrinurie.

Merke: Die häufigsten Lokalisationen der Hautschäden bei PCT sind am Handrücken, im Gesicht und am Nacken.

Diagnostik und Therapie der PCT

Die Diagnose stellt sich anhand der Anamnese und Klinik, eines dunkelrot oder bräunlich verfärbten Urins, einer nachgewiesenen Porphyrinurie und gegebenenfalls einer Leberbiopsie, bei der Metabolite per Fluoreszenz nachgewiesen werden können.

Es existiert keine kausale Therapie. Die Behandlung besteht in erster Linie in der Vermeidung von auslösenden Noxen und konsequente Vermeidung von Lichtexposition. Wiederholte Aderlässe können durch verminderte Erythrozytenzahl Besserung verschaffen.

Medikamentös kann darüber hinaus mit Chloroquin, das Porphyrine komplexiert und renal ausscheidbar macht, therapiert werden. Bei konsequentem Schutz vor Lichtexposition mit Bekleidung und Sonnencreme und Meidung auslösender Noxen besteht für Patienten mit Porphyria cutanea tarda eine gute Prognose, die vom Ausmaß des Leberschadens bestimmt wird.

Die akute intermittierende Porphyrie (AIP)

Ätiologie und Pathogenese der AIP

Die zweithäufigste Form der Porphyrie ist die akute intermittierende Porphyrie (AIP). Sie zählt sich den akuten hepatischen Porphyrien und hat ihren Häufigkeitsgipfel in der 3. Lebensdekade. Es wurde gezeigt, dass nur etwa 10 % der autosomal-dominant vererbten Gendefekte in eine manifeste Porphyrie übergehen. Dahingegen zeigen etwa ein Viertel der Patienten von nicht-familiären de novo Mutationen. Das betroffene Enzym ist die Porphobilinogen-Desaminase mit Anstieg der vorangehenden Zwischenprodukte Porphobilinogen, δ-Aminolävulinsäure und Porphyrinen. Der Gendefekt liegt an verschiedenen Stellen des Gens auf Chromosom 11.

Auslöser einer akuten Manifestation sind bei dieser Form neben Stress, Infektionen und Hypoglykämie insbesondere eine Vielzahl an Medikamenten und anderer porphyrinogener Stoffe. Dazu zählen unter anderem Alkohol, Metoclopramid, Furosemid, Diclofenac, ACE-Hemmer, Statine und viele Anästhetika wie Barbiturate.

Die Klinik der AIP

Ein akutes Porphyrie-Syndrom ist vom klinischen Erscheinungsbild sehr vielfältig und sorgt häufig für Fehldiagnosen. Wegweisend sind 3 Leitsymptome und die häufige Assoziation mit Medikamenteneinnahme.

Abdominelle Beschwerden mit kolikartigen Schmerzen und Erbrechen sind ein wesentliches Symptom der AIP. Bei akutem Abdomen mit Fieber liegt der Verdacht auf eine Appendizitis nahe. Eine Appendektomienarbe ist somit unter Porphyrie-Patienten häufig zu finden.

Merke: Fälle mit akuter Porphyrie werden häufig primär operativ behandelt. Dabei stellt die Anästhesie ein großes Risiko für den Patienten dar.

Neurologisch-psychiatrische Symptome eines akuter intermittierenden Porphyrie sind vielfältig und können in Form von peripheren Nervenlähmungen, neuralgischen Schmerzen, Parästhesien, Epilepsien, Verstimmungen und Psychosen auftreten.

Vervollständigt wird die Trias von kardiovaskulären Symptomen, insbesondere Tachykardie und Hypertonie. Die akute intermittierende Porphyrie geht nicht mit erhöhter Photosensibilität einher.

Merke: Bei der Trias von Abdominalschmerzen, neurologisch-psychiatrischen Symptomen und Tachykardie sollte man differentialdiagnostisch immer an eine Porphyrie denken!

Diagnostik und Therapie der AIP

Nachdunkelnder Urin nach 3 Tagen Lichtexposition

Bild: “Nachdunkelnder Urin nach 3 Tagen Lichtexposition” Lizenz: CC BY 3.0

Wegweisend in der Diagnose sind auch bei dieser Form die Anamnese und Klinik, insbesondere bei Vorliegen der typischen Trias. Im akuten Schub lassen sich Metabolite wie Porphobilinogen und δ-Aminolävulinsäure im Blut und Urin nachweisen. Häufig findet man auch einen verfärbten Urin, der zwischen den akuten Schüben in 50 % der Fälle bei längerem Stehen dunkelrot nachverfärbt. Im Stuhl kann ebenfalls Porphobilinogen nachgewiesen werden.

Zur Sicherung der Diagnose und Bestimmung der Mutation sind genetische Tests möglich. Therapeutisch steht das Absetzen möglicher auslösender Medikamente an erster Stelle. Hier ist eine Aufklärung der Patienten über mögliche Auslöser sehr wichtig. Um die Symptome zu behandeln greift man auf unbedenkliche Medikamente wie Betablocker und Paracetamol zurück. Eine aktuelle Liste als sicher eingestufter Medikamente findet sich im Internet. Daraufhin kann mit Glukose und Hämarginat über die δ-Aminolävulinsäure-Dehydratase die Hämsynthese gedrosselt werden. Der Einsatz von Hämarginat ist auch als Rezidivprophylaxe möglich. Maßnahme der letzten Wahl ist eine Lebertransplantation.

Kongenitale erythropoetische Porphyrie (M. Günther)

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Bild: „Erythrodontia in congenital erythropoietic porphyria.“ von Openi. Lizenz: CC BY 2.0

Der Morbus Günther ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung und die seltenste Form der Porphyrien. Die Symptome bilden sich meist kurz nach der Geburt aus und bestehen aus Photosensitivität, Hypertrichose und einer rot-bräunlichen Verfärbung der Zähne, die im ultravioletten Licht fluoreszieren. Zumeist leiden die Kinder im Laufe der Zeit auch unter einer hämolytischen Anämie. Bei schweren Verläufen ist die Stammzelltransplantation die einzig verbleibende Therapie.

Sekundäre Porphyrien

Sekundäre, also erworbene Porphyrien können verschiedene Ursachen haben. Ein progredienter Leberzellschaden kann beispielsweise durch geminderte Enzymaktivität das Bild einer Porphyria cutane tarda imitieren. Blutkrankheiten, Infektionen und Intoxikationen kommen weiterhin als Ursache in Betracht. Eine wichtige Differentialdiagnose der akuten intermittierenden Porphyrie ist die chronische Bleivergiftung. Das Blei hemmt die δ-Aminolävulinsäure-Dehydratase und die Ferrochelatase der Hämsynthese und führt auf diesem Wege zur Akkumulation von Aminolävulinsäure und Porphyrinen, die auch im Urin nachgewiesen werden können. Zur Abklärung sollte ein Test auf Blei im Blut erfolgen.

Beliebte Prüfungsfragen zu Porphyrien

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangaben.

1. Welches Medikament ist bei einem Patienten mit Verdacht auf akute intermittierende Porphyrie unbedenklich?

  1. Barbiturate zur Anästhesie des Patienten
  2. Metoclopramid beim Patienten mit Erbrechen
  3. Furosemid
  4. Beta-Blocker beim Patienten mit Tachykardie
  5. Diclofenac beim Patienten mit Schmerzen

2. Welche der Porphyrien hat das Hauptsymptom Photosensibilität?

  1. Die M. Günther
  2. Die Porphyria cutanea tarda
  3. Die akute intermittierende Porphyrie
  4. Die Porphyria variegata
  5. Die Doss-Porphyrie

3. Was zur Therapie einer akuten intermittierenden Porphyrie (AIP) eingesetzt?

  1. Schutz vor Lichtexposition
  2. Hämarginat
  3. Chloroquin
  4. ACE-Hemmer
  5. Aderlasstherapie

Quellen

Oxford Handbook of Clinical Medicine, 9. Auflage – Oxford University Press

Herold, G. und MA: Innere Medizin, 2014 – Gerd Herold Verlag

Rassow et al: Duale Reihe Biochemie – Thieme Verlag, 2. Auflage

Deutsches Kompetenz-Zentrum für Porphyriediagnostik und Konsultation via www.porphyrie.com

The Drug Database for Acute Porphyria via drugs-porphyria.org

European Porphyria Network via porphyria-europe.com

Lösungen zu den Fragen: 1D, 2B, 3B

 

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