Bei den chromosomalen Aberrationen handelt es sich um Chromosomenmutationen bei denen Veränderungen des Genoms vorliegen. Diese Veränderungen können sowohl Teile eines Chromosoms, als auch ein ganzes Chromosom betreffen. Die chromosomalen Aberrationen können noch weiter in die numerischen und die strukturellen chromosomalen Aberrationen unterteilt werden.

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Single Chromosome Mutations

Bild: “The three major single chromosome mutations; deletion (1), duplication (2) and inversion (3).” von Zephyris at English Wikipedia. Lizenz: CC BY-SA 3.0


Numerische chromosomale Aberrationen

Bei den numerischen chromosomalen Aberrationen handelt es sich um eine Veränderung der Anzahl  ganzer Chromosomen oder des gesamten Chromosomensatzes.

Normalerweise liegt beim Menschen ein diploider Chromosomensatz vor. Dieser diploide Chromosomensatz besteht aus 22 Paaren an Autosomen, wobei jeweils ein Chromosom von der Mutter und ein Chromosom vom Vater abstammt. Dazu kommen noch die beiden Gonosomen (Geschlechtschromosome) X und Y, sodass der Chromosomensatz somatischer Zellen aus 46 Chromosomen besteht.

Insgesamt gehören die numerischen chromosomalen Aberrationen zu den Genommutationen und gehen aus einer Fehlverteilung der Chromosomen auf die Tochterzellen hervor.

Fehlverteilung der Chromosomen

Im Rahmen dieser Fehlverteilung z.B. durch eine Nondisjunction (fehlende Trennung eines homologen Chromosomenpaares während der Meiose) kann es zu einer fehlerhaften Anzahl einzelner Chromosomen kommen. Dies wird als Aneuploidie bezeichnet. Bei einer Aneuploidie kann das einzelne Chrososom sowohl nur noch einfach vorliegen (Monsomie), als auch mehr als zweimal (z.B. Trisomie) vorkommen.

Merke: Im Gegensatz zu einigen Trisomien ist eine Monosomie von Autosomen mit dem Leben nicht vereinbar.

Zusätzlich zu der Aneuploidie kann eine Nondisjunction auch zu einer Polyploidie führen. Hierbei ist nicht nur ein einzelnes Chromosom betroffen, sondern der gesamte Chromosomensatz liegt in einer veränderten Anzahl, z.B. jedes Chromosom in dreifacher Ausführung (Triploidie), vor.

Die Weitergabe der Nondisjunction geschieht über die Gameten an die jeweiligen Nachkommen. Allerdings gibt es auch eine Fehlverteilung von Chromosomen bei der nicht die Gameten, sondern die somatischen Zellen betroffen sind.

Dabei kommt es, meist durch Verluste im Rahmen der Mitose, zu einem Nebeneinander von veränderten und nicht veränderten Zellen, wodurch ein somatisches Mosaik entsteht. Ein Beispiel hierfür wäre das Turner-Mosaik.

Aneuploidien der Autosomen

Im Rahmen der Fehlverteilung von Autosomen kommt es, im Gegensatz zu einer Fehlverteilung der Gonosomen, zu einer deutlichen Beeinträchtigung sowohl der geistigen, als auch der körperlichen Entwicklung.

Der Großteil der autosomalen Aberrationen führt daher zu einer spontanen Fehlgeburt vor der 12. Schwangerschaftswoche. Potentiell lebensfähig sind die Trisomien der Chromosomen 21, 18 und 13.

Trisomien entstehen vor allem im Rahmen der Meiose, wobei die Ursache zu zwei Drittel auf einen Teilungsfehler im Rahmen der ersten meiotischen Teilung zurückzuführen ist. Eine Ausnahme hiervon bildet die Trisomie 18, welche größtenteils aus der zweiten meiotischen Teilung hervorgeht. Das Risiko eines Teilungsfehlers korreliert dabei mit dem Alter der Mutter zum Zeitpunkt der Teilung.

Definition der Trisomie 21 (Down-Syndrom)

Trisomie 21 Genom-Schema

Trisomie 21 Genom-Schema

Die Trisomie 21, welche auch als Down-Syndrom bezeichnet wird, gehört zu den numerischen chromosomalen Aberrationen und weist ein zusätzliches Chromosom 21 auf. Sie gehört mit einer Inzidenz von 1 : 600 Lebendgeborenen zu den häufigsten autosomalen Chromosomenaberrationen.

Da das Risiko für eine Nondisjunction mit dem Alter der Mutter korreliert, steigt auch das Risiko für eine Trisomie 21 beim Kind, je älter die Mutter zum Zeitpunkt der Konzeption ist.

Klinisch zeichnet sich die Trisomie 21 meist durch eine Intelligenzminderung, sowie bestimmte phänotypische Charakteristika aus. Dazu gehören das typischerweise flache Gesicht, ein Brachycephalus, ein Epikanthus (nach außen schräg ansteigende Lidachse), ein kleiner, offen stehender Mund mit meist hervorschauender Zunge, sowie eine geringe Körpergröße.

Bei der Geburt fallen die betroffenen Kinder z.T. durch einen reduzierten Muskeltonus (muskuläre Hypotonie) auf, der sich in Form eines „floppy-infant“ (englisch: schlaff) äußern kann. Dabei wird der reduzierte Muskeltonus beim Anheben des Kindes in Bauchlage dadurch deutlich, dass die Extremitäten schlaff herunter hängen.

An den Füßen kann eine sogenannte Sandalenfurche auftreten, bei der ein größerer Abstand zwischen dem 1. und 2. Zeh besteht. An den Handinnenflächen kann ebenfalls eine Auffälligkeit in Form einer Vierfingerfurche vorhanden sein, welche eine horizontal, über die Länge der ersten vier Finger verlaufende Linie darstellt.

Des Weiteren sind bei der Trisomie 21 auch Organsysteme wie das Herz (z.B. in Form von Herzfehlern) oder der Gastrointestinaltrakt (z.B. in Form von Atresien) betroffen. Auch das Risiko für die Entwicklung einer Leukämie, sowie eines Morbus Alzheimer ist deutlich erhöht.

Die Therapie besteht aus einer Behandlung der oben genannten Symptome bzw. Fehlbildungen. Darüber hinaus ist eine gezielte Frühförderung der betroffenen Kinder indiziert.

Definition der Trisomie 13 (Pätau-Syndrom)

Trisomy13

Bild: “Trisomy13” von CarloDiDio. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Das Pätau-Syndrom korreliert ebenfalls mit dem Alter der Mutter, ist aber mit einer Inzidenz von 1:10.000 deutlich seltener als das Down-Syndrom.

Ein weiterer Unterschied zum Down-Syndrom ist die deutlich reduzierte Lebenserwartung. Etwa 95 % der betroffenen Kinder versterben vor dem 6. Lebensmonat.

Phänotypisch existiert eine typische Trias an Symptomen. Dazu gehören die Mikrozephalie, eine Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, sowie eine Polydaktylie, welche meist ulnar und in Form einer Hexydaktylie aufritt.

An den Fingern kann sich außerdem eine Vierfingerfurche zeigen (vgl. Down-Syndrom).

Zusätzlich können weitere Organsysteme wie das Herz (v.a. Ventrikelseptumdefekt oder persistierender Ductus arteriosus Botalii) oder das Nieren- und Harnleitungssystem betroffen sein.

Definition der Trisomie 18 (Edwards-Syndrom)

Die Inzidenz beim Edwards-Syndrom, bei welchem ein zusätzliches Chromosom 18 vorliegt, beträgt 1 : 6.000. Wie die anderen beiden oben genannten numerischen chromosomalen Aberrationen korreliert diese mit dem Alter der Mutter zum Zeitpunkt der Konzeption.

Die Lebenserwartung ist, vergleichbar mit dem Pätau-Syndrom, ebenfalls deutlich reduziert. Nur ca. 5 % der betroffenen Kinder werden älter als 12 Monate.

Klinisch fallen die betroffenen Kinder durch eine Reihe an charakteristischen anatomischen Auffälligkeiten auf. Dazu gehören z.B. die tief sitzenden Ohren, deren Ohrmuscheln nach oben auslaufen (Faunenohren), der lange schmale Schädel, sowie deformierte Füße, deren Form an die von Wiegenkufen erinnert (Wiegenkufen-Füße).

Overlapping fingers

Overlapping fingers

Zusätzlich weisen die Kinder eine typische Handstellung der Finger auf, bei denen der Mittel- und Ringfinger jeweils durch den Zeigefinger bzw. den kleinen Finger überlagert werden.

Aneuploidien der Gonosomen

Bei einer Fehlverteilung der Gonsomen kommt es, im Gegensatz zu einer Fehlverteilung der Autosomen, meist nur zu einer relativ geringen Beeinträchtigung der körperlichen und geistigen Entwicklung.

Ein weiterer Unterschied zu den autosomalen Aberrationen ist die Tatsache, dass eine Monosomie der Gonosomen mit dem Leben vereinbar ist. Ein Beispiel hierfür wäre das Ullrich-Turner-Syndrom, welches den Karyotyp 45, X aufweist.

Ein weiteres Beispiel für eine gonsomale Aneuploidie wäre das Klinefelter-Syndrom, bei dem der Karyotyp 47, XXX vorliegt.

Definition des Ullrich-Turner-Syndroms

45,X

Bild: “45,X” von The cat~commonswiki. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Das Ullrich-Turner-Syndrom bildet insoweit eine Ausnahme in der Gruppe der numerischen chromosomalen Aberrationen, als das es nicht mit dem Alter der Mutter korreliert.

Beim Ullrich-Turner-Syndrom liegt eine Monosomie im Bereich der Gonsomen vor. Die betroffenen Mädchen besitzen nur ein X-Chromosom, wodurch sich der Karyotyp 45, XO ergibt.

Durch das fehlende X-Chromosom kommt es zu einer Fehlanlage weiblicher Geschlechtsorgane z.B. in Form einer Ovariendysgenie. Diese, von der Dysgenie betroffenen Ovarien, werden auch als Streak-Gonaden bezeichnet und sind bindegewebig durchsetzt.

Bedingt durch diese Veränderungen im Aufbau bilden die Streak-Gonaden keine Hormone, wodurch wiederrum ein Östrogen- und Gestagenmangel resultiert.

Der Hormonmangel führt zu einer primären Amenorrhö, sowie zu einer Infertilität. Zusätzlich weisen die Betroffenen z.T. Fehlbildungen innerer Organe z.B. am Herzen (z.B. eine Aortenisthmusstenose) oder am harnleitenden System, sowie der Nieren (z.B. eine Hufeisenniere) auf.

Neben den Veränderungen der inneren Organe gibt es auch eine Reihe von Veränderungen, die von außen sichtbar sind. Dazu gehören zum einen Veränderungen die das Skelettsystem betreffen, wie ein vermindertes Längenwachstum oder ein Cubitus valgus.

Zum anderen können an den Händen und Füßen zum Zeitpunkt der Geburt Lymphödeme auffallen.

Ein weiteres klinisches Merkmal, welches fast ausschließlich beim Ullrich-Turner-Syndrom auftritt, ist das Pterygium colli. Hierbei handelt es sich um eine zusätzliche laterale Falte am Hals, welche sich zwischem dem Processus mastoideus und dem Akromion befindet.

Die Lebenserwartung, sowie die Intelligenzentwicklung sind beim Ullrich-Turner-Syndrom nicht betroffen.

Definition des Klinefelter-Syndroms

Das Klinefelter-Syndrom zählt zu den numerischen chromosomalen Aberrationen mit einer Fehlverteilung der Gonosomen. Im Falle des Klinefelter-Syndroms liegt dabei ein zusätzliches X-Chromosom vor, wodurch sich der Karyotyp 47, XXY ergibt. Die Inzidenz liegt bei 1 : 800.

Die klinischen Symptome resultieren v.a. aus dem vorliegenden Testosteronmangel. Durch den Mangel an Testosteron kommt es zu einem verzögerten Verschluss der Wachstumsfugen und dadurch zu einem vermehrten Längenwachstum mit Hochwuchs.

Im Erwachsenenalter wirkt sich der Testosteron-Mangel zusätzlich auf die Knochenstruktur aus und führt gehäuft zu einer Osteoporose.

Weitere Symptome die auf den Testosteron-Mangel zurückzuführen sind, sind eine Hodenhypoplasie bei gleichzeitig verminderter Fertilität, sowie eine Gynäkomastie.

Demzufolge besteht die Therapie in einer lebenslangen Substitution von Testosteron.

Polyploidien

Neben den oben genannten Aneuploidien der Chromsomen, bei denen alle autosomalen Monsomien und der Großteil der autosomalen Trisomien nicht mit dem Leben vereinbar sind, existieren auch Polyploidien der Chromsomen (s.o.).

Merke: Eine Polyploidie betrifft den kompletten Chromsomensatz

Allerdings führen diese Polyploidien nur selten zu einer Lebendgeburt, sondern sind mit die häufigsten Ursachen von frühen Spontanaborten. In diesem Zusammenhang ist vor allem der Karyotyp 69, XXX und 69, XXY als Ursache hervorzuheben.

Der Großteil der Polyploidien entsteht dabei durch eine Fehlbildung des Spindelapparates, deren Ursprung in der Meiose I oder II liegt.

Strukturelle chromosomale Aberrationen

Chromosomes mutations

Chromosomes mutations

Die Gruppe der strukturellen chromosomalen Aberrationen wird auch als Chromosomen-Rearrangment bezeichnet, da es hierbei zu einer Umlagerung von Chromosomenabschnitten kommt, wodurch eine veränderte Sequenz an Genabschnitten entsteht.

Zu dieser Gruppe gehören die Deletionen, die Duplikationen, die Inversionen und die Translokationen. Bei der Deletion und der Duplikation kommt es zu einem Verlust bzw. einer Verdopplung einzelner Gensequenzen innerhalb eines Chromosoms, wohingegen es bei der Translokation zu einem Austausch zwischen zwei nicht-homologen Chromosomen kommt. Im Rahmen einer Inversion befinden sich die Veränderungen wiederum ebenfalls innerhalb eines Chromosoms.

Eine mögliche Ursache von chromosomalen Aberrationen stellen ionisierende Strahlen dar, z.B. in Form von Röntgenstrahlen. Durch diese energiereiche Strahlung entstehen Brüche innerhalb der Chromosomen, die anschließend z.T. fehlerhaft wieder zusammengesetzt werden, wodurch z.B. Deletionen oder Duplikationen entstehen  können.

Der Nachweis von strukturellen chromosomalen Aberrationen geschieht im klinischen Alltag vor allem aus Knochenmarkzellen, Fibroblasten, sowie Lymphozyten. Prinzipiell lassen sich diese Veränderungen jedoch in allen Körpergeweben nachweisen.

Deletionen

Bei einer Deletion kommt es zu einem Verlust eines bestimmten Chromosomenabschnitts, wobei sich innerhalb eines Abschnitts mehrere Gene befinden. Durch die anschließende Neuverknüpfung der einzelnen Abschnitte entsteht ein verkürzter Chromosomenabschnitt.

In Abhängigkeit davon, wie viele Bruchstellen existieren und an welcher Position sich diese befinden, kann weiter zwischen einer terminalen und einer interstitiellen Deletion unterschieden werden. Bei der terminalen Deletion fehlt eines der beiden Endstücke eines Chromosoms, wohingegen bei der interstitiellen Deletion ein Verlust zwischen beiden Enden vorliegt.

Zusätzlich wird zwischen einer homozygoten Deletion und einer homologen Deletion differenziert. Bei der homozygoten Deletion befindet sich die Deletion auf beiden homologen Chromosomen. Durch den kompletten Verlust des von der Deletion betroffenen Chromosomenabschnitts ist diese Form der Deletion in der Regel letal.

Ein klinisches Beispiel für eine Deletion ist z.B. das Cri-du-Chat-Syndrom (französisch: Katzenschrei), bei welchem eine Deletion des kurzen Arms von Chromosom 5 (5p) vorliegt. Der Name dieses Krankheitsbild resultiert aus den katzenartigen Schreien, die die betroffenen Kinder äußern.

Duplikationen

Bei einer Duplikation liegt eine Vervielfachung von einzelnen Chromosomenabschnitten vor. Damit stellt sie das Gegenstück zur Deletion dar. In Abhängigkeit davon in welcher nachbarschaftlichen Beziehung die duplizierten Abschnitte zueinander stehen wird zwischen einer Tandem-Anordnung (a bc bc d) und einer reversen Anordnung (a bc cb d) unterschieden.

Entwicklungsgeschichtlich spielen Duplikationen insofern eine besondere Rolle, als dass durch sie neues bzw. zusätzliches genetisches Material entsteht. Durch dieses zusätzliche Material können z.B. neue Gene mit wiederum neuen Funktionen entstehen.

Inversionen

Im Rahmen einer Inversion kommt es zu einer Drehung eines Chromosomenabschnittes um 180° und anschließender Wiedereinfügung in das ursprüngliche Chromosom. Durch das anschließende Wiedereinfügen des Chromosomenabschnitts kommt es netto zu keinem Verlust von Chromosomenabschnitten, wodurch eine Inversion in der Regel nicht letal ist.

In Abhängigkeit davon ob der invertierte Anteil das Zentromer des Chromosoms beinhaltet oder nicht wird zwischen einer perizentrischen und einer parazentrischen Inversion unterschieden. Bei der perizentrischen Inversion befindet sich das Zentromer innerhalb der Inversion.

Translokationen

Bei einer Translokation handelt es sich um einen Austausch von Bruchstücken zwischen nicht-homologen Chromosomen. Die häufigste Form der Translokation stellt die reziproke Translokation dar, bei welcher jeweils ein Abschnitt auf einem Chromosom gegen einen anderen Abschnitt auf einem nicht-homologen Chromosom ausgetauscht wird.

Durch den Austausch kann es zu morphologischen Veränderungen des jeweiligen Chromosoms kommen z.B. kann das Zentromer sich nach dem Austausch an einer anderen Position befinden oder die Größe des Chromosoms ist verändert.

Zusätzlich wird zwischen balancierten und unbalancierten Translokationen unterschieden. Bei einer balancierten Translokation ist die Gesamtmenge des genetischen Materiales unverändert, wodurch sie klinisch unauffällig bleibt.

Dagegen liegt bei der unbalancierten Translokation ein veränderter Chromosomensatz bzw. eine veränderte Menge des genetischen Materials vor.

Ein klinisches Beispiel, bei dem zunächst eine balancierte Translokation vorliegt, ist z.B. eine heterozygote Translokation des Chromosoms 21. Bei dieser kommt es zu einer Verschmelzung des Chromosoms 21 mit einem anderen Chromosom, meist unter Verlust der kurzen Arme.

Die Träger dieser balancierten Translokation sind phänotypisch unauffällig und werden als „Träger“ bezeichnet. In Familien, in denen diese Translokation vorliegt, kommt es im Verlauf gehäuft zu Fällen des Down-Syndroms, bei welchem das Chromosom 21 dreimal vertreten ist.

Prüfungsrelevante Fragen

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangaben

1. Welche Aussage zu den numerischen Aberrationen trifft nicht zu?

  1. Bei den numerischen chromosomalen Aberrationen liegt eine Fehlverteilung der Chromosomen auf die Tochterzellen vor
  2. Eine Nondisjunction kann zu einer Aneuploidie führen
  3. Eine Monosomie der Autosomen ist mit dem Leben vereinbar
  4. Der Großteil der autosomalen Aberrationen führt zu einer spontanen Fehlgeburt
  5. Bei einer Polyploidie ist der gesamte Chromosomensatz verändert

2. Welche Aussage zu den Trisomien trifft zu?

  1. Die häufigste Form der Trisomien ist die Trisomie 18
  2. Die Lebenserwartung der Trisomie 13 liegt über der der Trisomie 21
  3. Eine Hexadaktylie ist typisch für die Trisomie 18
  4. Ein reduzierter Muskeltonus zum Zeitpunkt der Geburt ist typisch für das Edwards-Syndrom
  5. Das Risiko, dass das Neugeborene an einer Trisomie leidet, steigt mit dem Alter der Mutter zum Zeitpunkt der Konzeption

3. Welche Aussage zu den strukturellen chromosomalen Aberrationen trifft nicht zu?

  1. Bei einer Deletion liegt ein Verlust einer Gensequenz auf einem Chromosom vor
  2. Bei einer Duplikation liegt eine Verdopplung einzelner Genabschnitte auf einem Chromosom vor
  3. Bei einer Inversion handelt es sich um eine Drehung eines Chromosomenabschnitts um 180°
  4. Eine Translokation ist ein Austausch zwischen zwei homologen Chromosomen
  5. Eine balancierte Translokation weist eine unveränderte Menge des genetischen Materials auf

Quellen

Taschenlehrbuch Humangenetik, Murken u. a., 2011 – Thieme

Genetik, D.T. Suzuki u.a., Verlagsgesellschaft mbH (VCH)

Duale Reihe Pädiatrie, 2007, F.C. Sitzmann – Thieme

Crashkurs Pädiatrie, B. Hoffmann – Elsevier, Urban&Fischer

Klinefelter-Syndrom via Wikipedia (16.09.2105)

Intensivkus Pädiatrie, Muntau – Elsevier, Urban&Fischer

Lehrbuch Pädiatrie, E. Mayatepek – Elsevier, Urban&Fischer

Lösungen: 1C, 2E, 3D

 

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