Mutationen: Arten und Folgen (Genetik)

Arten von Mutationen

Bei einer Mutation kommt es zur Veränderung von genetischem Material in einer Zelle. Durch Fehler in der DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA kann es zu Fehlfaltungen und Funktionsstörungen von Proteinen kommen. Es gibt unterschiedliche Arten von Mutationen. Hierzu zählen die Chromosomenaberrationen mit der numerischen und strukturellen Chromosomenaberration. Des Weiteren existieren die Genmutationen. Hierunter fallen Punkt-, Frameshift- und Expansionsmutationen. Punktmutationen treten auf, wenn ein Nukleotid gegen ein anderes Nukleotid ausgetauscht wird, und können Missense-, Nonsense- oder stille Mutationen sein. Frameshift-Mutationen treten auf, wenn ein Nukleotid hinzugefügt oder entfernt wird, und Expansionsmutationen, wenn eine bestimmte Trinukleotidsequenz entlang des Chromosoms wiederholt wird. Genetische Mutationen sind die Grundlage für die meisten Erbkrankheiten. Zu den häufigen Erkrankungen, die durch DNA-Mutationen verursacht werden, gehören die Sichelzellenkrankheit, die Huntington-Krankheit und die Tay-Sachs-Krankheit Tay-Sachs-Krankheit Tay-Sachs-Krankheit.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Numerische Chromosomenaberration

Strukturelle Chromosomenaberration

Genmutationen

Folgen der Genmutation

Klinische Relevanz

Quellen

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Numerische Chromosomenaberration

Bei numerischen Chromosomenaberrationen Chromosomale numerische Anomalien treten auf, wenn ein ganzes Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik hinzugewonnen oder verloren wird.

Auch als Aneuploidie bezeichnet
Betrifft alle Gene auf dem betreffenden Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik
Viele menschliche Krebsarten sind mit Chromosomenmutationen assoziiert
Tritt in der Regel während der Mitose oder Meiose Meiose Meiose aufgrund einer abnormen Zellteilung auf

Monosomie ist ein Verlust von einem Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik (aus einem Paar wird ein Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik):

Das Turner-Syndrom Turner-Syndrom Turner-Syndrom ist ein Beispiel für eine Monosomie:
- Verlust von einem Geschlechtschromosom
- Betroffene Personen haben einen kurzen, flügelfelligen Hals, tief angesetzte Ohren und eine kurze Statur

Trisomie ist ein Zuwachs von einem Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik (aus einem Paar werden 3 Chromosomen):

Pätau-Syndrom Pätau-Syndrom Pätau-Syndrom (Trisomie 13) ( Trisomie 13 Trisomie 13 Pätau-Syndrom (Trisomie 13)):
- Verursacht durch meiotische Non-Disjunction (Fehlsegregation)
- Verursacht Mikrozephalie, Holoprosencephalie, Polydaktylie und angeborene Herzfehler
Down-Syndrom Down-Syndrom Down-Syndrom (Trisomie 21) ( Trisomie 21 Trisomie 21 Down-Syndrom (Trisomie 21)):
- Verursacht durch meiotische Non-Disjunction (Fehlsegregation)
- Zeigt sich schon früh im Leben als geistige Behinderung, körperliche Wachstumsverzögerung und charakteristisches Gesicht (flacher Kopf, abnorme Außenohren, schräge Augen)

Webbed neck, seen in Turner syndrome — Verkrümmter Hals, wie beim Turner-Syndrom
Bild: *„Preoperative photo” von Imen Mehri Turki.* Lizenz: CC BY 4.0

The facial features of a baby with Down syndrome — Verkrümmter Hals, wie beim Turner-Syndrom
Bild: *„Preoperative photo” von Imen Mehri Turki.* Lizenz: CC BY 4.0

Strukturelle Chromosomenaberration

Wird auch als Chromosomen-Rearrangment bezeichnet
Umlagerung von Chromosomenabschnitten führen zu einer veränderten Sequenz an Genabschnitten
Zu dieser Gruppe gehören die Deletionen, die Duplikationen, die Inversionen und die Translokationen.

Deletionen

Verlust eines bestimmten Chromosomenabschnitts, wobei sich innerhalb eines Abschnitts mehrere Gene befinden.
Durch die anschließende Neuverknüpfung der einzelnen Abschnitte entsteht ein verkürzter Chromosomenabschnitt.
In Abhängigkeit davon, wie viele Bruchstellen existieren und an welcher Position sich diese befinden, kann weiter zwischen einer terminalen und einer interstitiellen Deletion unterschieden werden.
- Terminale Deletion: Fehlen eines der beiden Endstücke
- Interstitielle Deletion: Verlust eines Chromosomenabschnitts zwischen beiden Enden
Das Cri du chat-Syndrom ist ein Beispiel für eine Monosomie:
- Deletion des kurzen Arms des Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 5 (5p)
- Betroffene Personen weisen Kehlkopfanomalien auf

Duplikationen

Vervielfachung von einzelnen Chromosomenabschnitten
Weitere Differenzierung anhand der Anordnung der Duplikate:
- Tandem-Anordnung:a bc bc
- Reverse Anordnung a bc cb d
Entwicklungsgeschichtlich spielen Duplikationen insofern eine besondere Rolle, als dass durch sie neues bzw. zusätzliches genetisches Material entsteht. Durch dieses zusätzliche Material können z.B. neue Gene mit wiederum neuen Funktionen entstehen.

Inversionen

Drehung eines Chromosomenabschnittes um 180° und anschließender Wiedereinfügung in das ursprüngliche Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik.
Durch das anschließende Wiedereinfügen des Chromosomenabschnitts kommt es netto zu keinem Verlust von Chromosomenabschnitten, wodurch eine Inversion in der Regel nicht letal ist.
Unterscheidung orientieren am Zentromer des Chromosomens in:
- Perizentrische Inversion: Das Zentromer befindet sich innerhalb der Inversion.
- Parazentrische Inversion: Das Zentromer befindet sich außerhalb der Inversion.

Translokationen

Bei einer Translokation handelt es sich um einen Austausch von Bruchstücken zwischen nicht-homologen Chromosomen.

Häufigste Form ist die reziproke Translokation: Austausch eines Abschnitts auf einem Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik gegen einen anderen Abschnitt auf einem nicht-homologen Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik.
Durch den Austausch kann es zu morphologischen Veränderungen des jeweiligen Chromosoms kommen, z. B. kann das Zentromer sich nach dem Austausch an einer anderen Position befinden oder die Größe des Chromosoms ist verändert.
Balancierten Translokation: Die Gesamtmenge des genetischen Materiales bleibt unverändert, wodurch sie klinisch unauffällig bleibt.
Unbalancierten Translokation: Ein veränderter Chromosomensatz bzw. eine veränderte Menge des genetischen Materials liegt vor.

Genmutationen

Punktmutationen, Substitution, Insertion und Deletion

Eine Punktmutation ist eine Mutation, die nur ein Nukleotid in einer DNA-Sequenz betrifft. Es kommt zur Veränderung eines Basenpaares.
Substitution: Austausch eines oder mehrere Basenpaare
Insertion: Hinzufügen eines oder mehrerer Basenpaare
Deletion: Verlust eines oder mehrere Basenpaare

Trinukleotid-Repeat-Mutationen

auch Triplett-Repeat oder Trinukleotid-Repeat-Expansion genannt
Typischerweise verursacht durch Ausrutschen während der DNA-Replikation oder DNA-Reparatur
Im Allgemeinen gilt: Je größer die Expansion, bzw. Ausweitung, desto wahrscheinlicher ist es, dass die Ausweitung eine Krankheit verursacht
Beispiele für Trinukleotid-Repeat-Erkrankungen:
- Chorea Huntington Chorea Huntington Chorea Huntington:
  - Vererbte neurodegenerative Erkrankung
  - Verursacht durch die Expansion der Cytosin-Adenin-Guanin (CAG)-Wiederholungen im Huntingtin-Gen
  - Typischerweise treten die Symptome im 4. bis 6. Lebensjahrzehnt auf
  - Die körperlichen Fähigkeiten lassen nach und die Betroffenen entwickeln Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen
  - Größere Ausdehnungen bedeuten, dass die betroffenen Personen einen schwereren und früheren Krankheitsausbruch haben
- Fragiles X-Syndrom Fragiles X-Syndrom Fragiles-X-Syndrom:
  - Verursacht durch Cytosin-Guanin-Guanin (CGG)-Wiederholungen
  - Klassisches Erscheinungsbild mit länglichem Gesicht und großen, abstehenden Ohren
- Friedreich-Ataxie Friedreich-Ataxie Friedreich-Ataxie:
  - Verursacht durch Guanin-Adenin-Adenin (GAA)-Wiederholungen
  - Tritt in der späten Kindheit mit Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien, neurologischen Symptomen und Dysarthrie auf

Erweiterung der Trinukleotidwiederholungen — Trinukleotid-Repeat-Expansion (Repeat-Expansionsmutation) im Verhältnis zu Punktmutationen und Insertionsmutationen
Met: Methionin
Pro: Prolin
Thr: Threonin
His: Histidin
Ser: Serin
Gln: Glutamin
Leu: Leucin
Bild von Lecturio.

Folgen der Genmutation

Stille Mutation (Silent Mutation)

Eine Änderung in der Sequenz der Nukleotidbasen, die nicht zu einer Änderung der kodierten Aminosäure Aminosäure Grundlagen der Aminosäuren führt
keine Veränderung der Funktion des betroffenen Proteins oder der Zellfunktion
Stille Mutationen können zu genetischer Vielfalt innerhalb einer Population führen und als vorteilhaft für eine Art angesehen werden
Stille Mutationen wurden in der Forschung zur Entwicklung von Impfstoffen und zum Klonen verwendet.

Missense-Mutation

Tritt auf, wenn die Veränderung eines einzigen Basenpaares den Einbau einer anderen Aminosäure Aminosäure Grundlagen der Aminosäuren im resultierenden Protein bewirkt
Kann die Proteinfaltung verändern und die Proteinfunktion beeinträchtigen
Ein Beispiel für eine Krankheit, die durch eine Missense-Mutation verursacht wird, ist die Sichelzellenkrankheit:
- Mutation innerhalb der Beta-Kette des Hämoglobins
- Das 20. Nukleotid weist eine GAG-zu-GTG-Mutation auf.
- Glutamat wird durch Valin ersetzt.

Fehlfunktion Mutation — Missense-Mutation:
Missense-Mutationen entstehen, wenn die Veränderung eines einzigen Basenpaares den Austausch einer anderen Aminosäure im resultierenden Protein bewirkt. Die Substitution von Aminosäuren kann keine Auswirkungen haben oder das Protein funktionsunfähig machen.
Met: Methionin
Pro: Prolin
Thr: Threonin
His: Histidin
Bild von Lecturio.

Nonsense-Mutation

Eine Mutation, bei der ein Codon, das einer der 20 durch den genetischen Code spezifizierten Aminosäuren entspricht, in ein Kettenabbruchcodon umgewandelt wird, was zu einer Abtrennung der Proteinkette führt
Mukoviszidose Mukoviszidose Mukoviszidose (Zystische Fibrose):
- Verursacht durch eine Nonsense-Mutation des CFTR-Gens
- führt zu zähem Schleim, der zu Atembeschwerden und wiederkehrenden Infektionen führt

Frameshift-Mutationen

Ergibt sich aus der Insertion (Einfügung) oder Deletion (Löschung) von Nukleotidbasen, die das Leseraster für den Translationsprozess verändern
Die Anzahl der eingefügten oder gelöschten Nukleotide darf nicht durch 3 teilbar sein, da das Leseraster nicht verändert würde und nur ein Nukleotid mehr oder weniger kodiert würde.
Führt zur Veränderung aller Aminosäuren, die stromabwärts nach der Mutation gebildet werden
Fehler, die stromaufwärts auftreten, führen zu einer schwereren Mutation
Die Tay-Sachs-Krankheit Tay-Sachs-Krankheit Tay-Sachs-Krankheit ist ein Beispiel für eine Störung, die durch eine Frameshift-Mutation verursacht wird

Frameshift mutation wherein deletion of CG alters the amino acid sequence — Frameshift-Mutation:
Frameshift-Mutationen können auf das Hinzufügen oder Einfügen von Nukleotiden zurückzuführen sein, die die Länge des Gens verändern und damit die Proteinsynthese beeinträchtigen.
His: Histidin
Bild von Lecturio

Klinische Relevanz

Chorea Huntington Chorea Huntington Chorea Huntington: eine neurodegenerative Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang. Die Betroffenen entwickeln die Symptome typischerweise in ihren 30er, 40er oder 50er Jahren. Das klassische Erscheinungsbild sind unwillkürliche Bewegungen, psychiatrische Auffälligkeiten und intellektuelle Schwächen. Die Huntington-Krankheit wird durch eine Trinukleotid-Repeat-Mutation des CAG-Tripletts im Huntington-Gen verursacht. Es gibt keine Heilung für diese Erkrankung und die Behandlung zielt darauf ab, die Lebensqualität zu verbessern.
Tay-Sachs-Krankheit Tay-Sachs-Krankheit Tay-Sachs-Krankheit: eine neurodegenerative Erkrankung, die autosomal-rezessiv vererbt wird. Die Tay-Sachs-Krankheit Tay-Sachs-Krankheit Tay-Sachs-Krankheit wird durch eine Mutation in der Hexosaminidase-A verursacht, die zu einer Anhäufung von GM2-Gangliosiden führt. Das Krankheitsbild ist sehr unterschiedlich ausgeprägt und die Betroffenen können vom frühen Kindes- bis ins Erwachsenenalter erkranken. Die typischen klinischen Merkmale sind motorische Schwäche, kognitive Veränderungen und Überempfindlichkeit gegenüber Reizen. Bei der körperlichen Untersuchung zeigt sich bei den Betroffenen ein kirschroter Fleck auf der Makula Makula Anatomie des Auges. Die Behandlung ist supportiv, da es keine Heilung für diese Krankheit gibt.
Sichelzellenanämie Sichelzellenanämie Sichelzellkrankheit: Die Sichelzellkrankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Die Sichelzellanämie wird durch eine Mutation im Beta-Hämoglobin-Gen verursacht, bei der Valin das Glutamat ersetzt. Betroffene Personen können asymptomatisch sein oder müssen wegen Krankheitskomplikationen häufig im Krankenhaus behandelt werden. Zu den Komplikationen der Sichelzellkrankheit gehören vasookklusive Ereignisse mit starken Schmerzen, Schlaganfälle, Lungenembolien und das akutes Thoraxsyndrom sowie häufige Infektionen. Es gibt zwar keinen kurativen Ansatz, aber die Komplikationen der Krankheit werden behandelt und so weit wie möglich verhindert.

Quellen

Ajitkumar, A., De Jesus, O. (2021). Huntington Disease. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 22, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559166/
Ramani, P.K., Parayil Sankaran, B. (2021). Tay-Sachs Disease. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 22, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564432/
Sedrak A., Kondamudi, N.P. (2021). Sickle Cell Disease. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 22, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482384/
Queremel Milani, D.A., Tadi, P. (2021). Genetics, Chromosome Abnormalities. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 22, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557691/
Ramakrishnan, S., Gupta, V. (2021). Trinucleotide Repeat Disorders. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 22, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559254/
Henn, W., Zang, K.D. (2006). Genetische Prädisposition. In: Schmoll, HJ., Höffken, K., Possinger, K. (eds) Kompendium Internistische Onkologie. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/3-540-31303-6_14