Glykogen ist als Speicher für Glucose im menschlichen Körper für die Aufrechterhaltung des Blutglucosespiegels notwendig und sichert den Glucosebedarf der Skelettmuskulatur. Durch eine besondere chemische Struktur ist ein rascher Auf- und Abbau möglich, sodass der Körper schnell auf einen möglichen Glucosemangel reagieren kann. Dieser Auf- und Abbau des Glykogens und deren enzymatische Regulation werden im folgenden Artikel erörtert, sodass vorklinische Inhalte zu diesem Thema verständlich werden.
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Bild: “Bright Colorful Rainbow Sugar Star Shaped Cupcake Candies” von Pink Sherbet Photography. Lizenz: CC BY 2.0


Glykogen

Glykogen besteht aus Glucoseeinheiten, welche alpha-1-4 O-glykosidisch und an Verzweigungsstellen alpha-1-6 O-glykosidisch verknüpft sind.

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Quelle: “ Aufbau des Glykogens“, Duale Reihe Biochemie 3. Auflage (2012) S.88.

Diese Verknüpfungen führen zu einer baumartigen Struktur mit bis zu 50.000 Glucosemonomeren, welche mit dem Elektronenmikroskop im Zytosol als Körner sichtbar werden. Glykogen befindet sich hauptsächlich an zwei Orten des Körpers:

  • Leber: ca. 150 g
  • Skelettmuskulatur: ca. 300 g

Die Funktion dieser beiden Speicher unterscheidet sich. Das Leberglykogen dient der Aufrechterhaltung der Blutglucosekonzentration. Das Glykogen der Skelettmuskulatur wird ausschließlich für den Muskeleigenbedarf verwendet.

Glykogenabbau

An den freien nicht reduzierenden Enden des Glykogens spaltet die Glykogen-Phosphorylase Glucose-1-phosphat phosphorolytisch von Glykogen ab. Hierzu wird freies anorganisches Phosphat benötigt. Glucose-1-phosphat kann zu Glucose-6-phosphat isomerisieren und wird der Glykolyse zugeführt.

Die Leber besitzt die Glucose-6-phosphatase, wodurch sie befähigt ist Glucose-6-phosphat zu Glucose umzuwandeln, welche zum Erhalt des Blutglucosespiegels verwendet wird. Die Skelettmuskeln besitzen dieses Enzym nicht und können aus diesem Grund keine Glucose an das Blut abgeben.

Die Glykogen-Phosphorylase ist Pyridoxalphosphat (PALP)–abhängig und kann ausschließlich alpha-1-4 O-glykosidisch verknüpfte Glucosemonomere spalten. Sie beendet den phosphorolytischen Spaltungsprozess vier Glucosemonomere vor einer alpha-1-6 Verzweigungsstelle.

Das Debranching Enzym (4-alpha-Glucanotransferase) ist ein bifunktionales Enzym, welches für den Abbau dieser Verzweigungsstellen verantwortlich ist. Es besitzt folgende Funktionen:

  • Transferaseaktivität: Trennung von 3 der 4 restlichen Glucosemonomeren vor einer Verzweigung und Übertragung dieser an ein freies nicht reduzierendes Ende des Glykogens.
  • Glucosidaseaktivität: Durch Hydrolyse wird die alpha-1-6 Verzweigungsstelle gespalten, wodurch Glucose entsteht.

Folgende Abbildung liefert eine schematische Übersicht der Aktivität des Debranching Enzyms zum Abbau des Glykogens an Verzweigungsstellen.

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Quelle: “Glykogenabbau an den Verzweigungsstellen mithilfe des bifunktionalen Debranching Enzyms“, Duale Reihe Biochemie 3. Auflage (2012) S. 89

Glykogenaufbau

Glykogensynthese bedeutet überwiegend nicht eine Neubildung des Glykogens, sondern ein Anbau an bestehende Glykogenmoleküle. Jedes dieser Moleküle besitzt im Kern Glykogenin, welches ein Glykoprotein ist und bei einem vollständigen Glykogenabbau als Rest zurückbleibt. Abbildung 3 liefert eine Übersicht zu den wichtigsten Reaktionen der Glykogensynthese.

Schritt 1

Der erste Schritt entspricht der ersten Reaktion der Glykolyse. Glucose wird zu Glucose-6-phosphat phosphoryliert. In der Skelettmuskulatur wird diese Reaktion katalysiert durch die Hexokinase. In der Leber ist die Glucokinase aktiv.

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Quelle: “Glykogensynthese aus UDP-Glucose“,: Georg Löffler, Petro E. Petrides, Peter C. Heinrich Biochemie und Pathobiochemie 8., völlig neu bearbeitete Auflage, Springer 2007

Schritt 2

Es folgt eine Isomerisierung zu Glucose-1-phosphat durch die Phosphoglucomutase.

Schritt 3

Um eine O-glykosidische Verbindung zur Synthese von Glykogen zu erzeugen, ist ein hohes Maß an Energie notwendig. Aus diesem Grund, wird Glucose-1-phosphat zunächst durch eine Reaktion mit UTP (Uridintriphosphat) aktiviert. Dabei entsteht UDP-Glucose und Pyrophosphat, welches direkt im Anschluss von der Pyrophosphatase zu zwei Phosphaten hydrolytisch gespalten wird.

Schritt 4

Jetzt kann die Glucose auf die OH-Gruppe des C4 eines nicht reduzierenden Endes des Glykogens übertragen werden. Bei dieser durch die Glykogensynthase katalysierten Reaktion wird UDP frei, welches durch eine Phosphorylierungsreaktion ATP abhängig zu UTP regeneriert werden kann.

Bildung der Verzweigungsstellen

Die Amylo-1,4 – 1,6-Transglucosylase (Branching Enzym) bindet zur Synthese einer alpha-1-6 Verzweigungsstelle an eine lineare alpha-1-4 Kette, welche mindestens aus 11 Glucosemonomeren besteht. Hiervon werden 7 Glucosemonemere als Kette abgelöst und auf die OH-Gruppe des C6 eines Glucoserests übertragen. Somit befinden sich zwischen zwei Verzweigungsstellen mindestens 4 Glucosemonomere.

Durch den hohen Verzweigungsgrad des Glykogens existiert eine Vielzahl von nicht reduzierenden Enden, an denen ein Auf- und Abbau des Glykogens stattfinden kann, sodass schnell auf den Glykogenspeicher zugegriffen werden kann, um den Blutglucosepiegel bei Bedarf zu senken oder zu steigern.

De-novo-Synthese von Glykogen

Glykogenin ist ein Glykoprotein und bildet den Kern jedes Glykogenmoleküls. Für die de-novo-Synthese von Glykogen wird seine Glucosyl-Transferase-Aktivität benötigt, um einen Starter (Primer) für die Glykogen-Synthase zu synthetisieren. Hierzu katalysiert Glykogenin ein Polymer von 8 Glucoseeinheiten, welches die Glykogen-Synthase und das Branchning Enzym nutzen, um das verzweigte Glykogen zu bilden.

Das Substrat, welches Glykogenin verwendet, um einen Primer zu erzeugen, ist UDP-Glucose, deren Synthese in Schritt 3 bereits erläutert wurde.

Regulation des Glykogenstoffwechsels

Die unteren Abbildungen zeigen schematisch die Regulation der Glykogensynthese und Glykogenabbaus. Sie ist abhängig von der Konzentration der Enzyme Insulin, Adrenalin und Glukagon, wobei Adrenalin und Glukagon hierbei die identische Signalkaskade aktivieren.

Bei einer Aktivierung des Insulinrezeptors wird die Phosphodiesterase aktiviert, was zu einem verringerten cAMP-Spiegel führt, womit die Proteinkinase (PKA) inaktiviert wird. Eine inaktive PKA führt einer verringerten Phosphorylierung der Phosphorylase-Kinase, womit die Glykogenphosphorylase weniger durch Phosphorylierung aktiviert wird. Damit findet ein verminderter Abbau des Glykogens statt.

Zudem wird die Proteinkinase-B aktiviert, die dadurch verstärkt die Glykogen-Synthase-Kinase-3 (GSK3) phosphoryliert und damit inaktiviert. Hierdurch phosphoryliert die GSK3 die Glykogensynthase in geringerem Maße, sodass diese aktiver wird, wodurch den Glykogenaufbau verstärkt wird.

Die Phosphoprotein-Phosphatase-1 (PP1) katalysiert die entscheidende Dephosphorylierung der Glykogensynthase, welche für die Glykogensynthese verantwortlich ist. Sie kann durch den Downstream-Mechanismus von Adrenalin und Glukagon (cAMP – PKA) inaktiviert werden, sodass Adrenalin und Glukagon zur Deaktivierung der Glykogensynthese beitragen.

Zudem wirken Adrenalin und Glukagon antagonistisch zu den genannten Signalkaskaden, welche durch Insulin aktiviert bzw. deaktiviert werden.

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Quelle: “Regulation des Glykogenstoffwechsels durch Insulin“, Duale Reihe Biochemie 3. Auflage (2012) S. 211

 

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Quelle: “ Regulation des Glykogenstoffwechsels durch Adrenalin und Glukagon“, Duale Reihe Biochemie 3. Auflage (2012) S. 210

Quellen

Diese Zusammenfassung basiert auf den Inhalten der einschlägigen Lehrbücher der Biochemie für Mediziner:

  • Rassow et al.: Duale Reihe Biochemie. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart 2012, ISBN 978-3-13-125353-8 .
  • Georg Löffler, Petro E. Petrides, Peter C. Heinrich (Hrsg.): Biochemie und Pathobiochemie., völlig neu bearbeitete Auflage. Springer Medizin, Heidelberg 2007, ISBN 978-3-540-32680-9





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