Die Gluconeogenese, also die körpereigene Synthese von Glucose, stellt so manchen Studenten, der gerade die Glykolyse gelernt hat, vor die Frage: Warum? Wieso sollte man Zucker, der abgebaut wurde, wieder aufbauen? Da dieser Stoffwechselweg aber mehr als eine Umkehr der Glykolyse und für den Körper lebensnotwendig ist, werden hier die Abläufe der Gluconeogenese übersichtlich erklärt, sodass Sie am Ende mit Ihrem umfassenden Verständnis in der Biochemie punkten können.
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Gluconeogenese Schema

Bild: “Schematische Darstellung der Gluconeogenese” von C. Mönchmeier. Lizenz: CC BY-SA 3.0


Aufgabe der Gluconeogenese

Die Gluconeogenese stellt dem Körper Glucose zur Verfügung, wenn diese, wie zum Beispiel beim Fasten, nicht über die Nahrung aufgenommen werden kann. Manche Organe und Zellen können beispielsweise aus Fett keine Energie gewinnen. Besonders die Erythrozyten und das Nierenmark sowie das Nervensystem sind auf Glucose als einziger Energielieferant angewiesen.

Gluconeogenese

Bild: “gluconeogenesis summary” von Boumphreyfr. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Orte und Substrate der Gluconeogenese

Die für die Gluconeogenese benötigten Enzyme befinden sich beim Menschen in Leber, Niere und der intestinalen Mukosa. Hier findet die Erzeugung von Glucose aus Lactat (stammt aus Muskulatur und Erythrozyten), aus glucogenen Aminosäuren (v. a. aus der Muskulatur) und aus Glycerin (v. a. aus Fettgewebe) statt. Lactat und glucogene Aminosäuren werden in Pyruvat umgewandelt und so in die Gluconeogenese eingeschleust.

Glycerin wird über zwei Zwischenstufen in Fructose-1,6-Biphosphat umgewandelt, was ein Metabolit der Gluconeogenese ist. Innerhalb der Zelle laufen die Reaktionen zum Teil mitochondrial ab, d.h. bestimmte Metabolite müssen über die Mitochondrienwand transportiert werden. Auf die Transportmechanismen wird im Anschluss an die gesamte Reaktion eingegangen.

Schritte der Gluconeogenese

Da die Gluconeogenese auf eine Umkehr der Glykolyse abzielt, laufen die reversiblen Schritte der Glykolyse einfach in umgekehrter Richtung ab. Es gibt aber drei irreversible Schritte, die aus energetischen Gründen nicht in die andere Richtung ablaufen können. Diese Schritte müssen mithilfe von drei Schlüsselreaktionen umgangen werden und energetisch effizienter gemacht werden.

Schritt 1: Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenolpyruvat

Phosphoenolpyruvat Formel

Bild: “Struktur von Phosphoenolpyruvat in Fischer-Projektion” von NEUROtiker. Lizenz: Gemeinfrei

Pyruvat wird durch die Pyruvatcarboxylase unter Verwendung von 1 CO2 und 1 ATP zu Oxalacetat carboxyliert. Oxalacetat wird durch die Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK) unter Verwendung von 1 GTP und Freisetzung des CO2 zu Phosphoenolpyruvat decarboxyliert und phosphoryliert. Die Decarboxylierung ist hier Antrieb der Reaktion; mit der Phosphorylierung wird eine energiereiche Bindung im Phosphoenolpyruvat erzeugt. Diese Energie stammt aus dem verwendeten GTP.

Schritt 2 – 6: Umwandlung von Phosphoenolpyruvat in Fructose-1,6-Biphosphat

Fructose-1,6-bisphosphat Formel

Bild: “Struktur von beta-D-Fructose-1,6-bisphosphat” von NEUROtiker. Lizenz: Gemeinfrei

Die nächsten Schritte sind hier zusammengefasst, da sie genau dem Weg der Glykolyse in umgekehrter Richtung entsprechen. Über die Zwischenprodukte 2-Phosphoglycerat, 3-Phosphoglycerat, 1,3-Bisphosphat und Glycerinaldehyd-3-Phosphat entsteht Fructose-1,6-Biphosphat. Dabei wird 1 ATP und 1 NADH+H+ verbraucht. Die genauen Reaktionsschritte können hier nachgelesen werden. Es sind die gleichen Enzyme an Glykolyse wie auch an Gluconeogenese beteiligt. Lediglich die Reaktionsrichtung unterscheidet sich.

Schritt 7: Dephosphorylierung von Fructose-1,6-Biphosphat zu Fructose-6-Phosphat

Fructose-6-phosphat Formel

Bild: “Struktur von beta-D-Fructose-6-phosphat” von NEUROtiker. Lizenz: Gemeinfrei

Das zweite Schlüsselenzym muss Fructose-1,6-Biphosphat dephosphorylieren. In der Gluconeogenese dephosphoryliert die Fructose-1,6-Bisphosphatase unter Verbrauch von 1 H2O das Substrat zu Fructose-6-Phosphat. (In der Glykolyse sorgt die Phosphofructokinase 1 für eine Phosphorylierung.)

Schritt 8: Umwandlung von Fructose-6-Phosphat in Glucose-6-Phosphat

Erfolgt ohne Energieaufwand entsprechend der Glykolyse.

Schritt 9: Dephosphorylierung von Glucose-6-Phosphat zu Glucose

In der dritten und letzten Schlüsselreaktion dephosphoryliert die Glucose-6-Phosphatase unter Verbrauch von 1 H2O Glucose-6-Phosphat zu Glucose. Diese Reaktion findet im endoplasmatischen Reticulum statt.

Merke: Die entscheidenden Enzyme der Gluconeogenese sind:

  1. Pyruvatcarboxylase und Phosphoenolpyruvatcarboxylase (PEPCK)
  2. Fructose-1,6-Bisphosphatase
  3. Glucose-6-Phosphatase

Diese Enzyme kommen fast ausschließlich in Niere, Leber und Darmmukosa vor, weshalb nur dort die Gluconeogenese stattfindet.

Gluconeogenese Ablauf

Bild: “Gluconeogenesis” von philschatz. Lizenz: CC BY 4.0

Zellkompartimente der Gluconeogenese – mitochondriale Shuttle

Im Gegensatz zur Glykolyse befindet sich ein Enzym der Gluconeogenese, die biotin- & ATP-abhängige Pyruvatcarboxylase, in den Mitochondrien.
Deren Substrat – Pyruvat – gelangt durch einen Carrier in die Mitochondrienmatrix und wird zu Oxalacetat carboxyliert. Es gibt nun zwei Wege für das Oxalacetat.

  1. Es wird von einer mitochondrialen PEPCK umgewandelt und Phosphoenolpyruvat verlässt über einen elektroneutralen Carrier das Mitochondrium.
  2. Oxalacetat wird durch die mitochondriale Malatdehydrogenase unter Verwendung von 1 NADH+H+ zu Malat reduziert. Malat gelangt über einen Austausch-Carrier ins Cytosol und wird von der cytosolischen Malatdehydrogenase zu Oxalacetat oxidiert. Hierbei entsteht wieder ein NADH+H+. Es wurde somit ebenfalls aus dem Mitochondrium transportiert und steht nun für die Gluconeogenese zur Verfügung. (wird in Schritt 5 verbraucht)

Der zweite Weg stellt vermutlich den Hauptweg dar, da nur die cytosolische PEPCK reguliert werden kann.

Energiebilanz der Gluconeogenese

Für die Synthese von 1 Molekül Glucose werden ausgehend von Pyruvat 4 ATP, 2 GTP und 2 NADPH+H+ verbraucht. Im Gesamten betrachtet wäre eine direkte Umkehr der Glykolyse effizienter. Es müssen aber die drei erwähnten Schritte der Glykolyse umgangen werden, da diese, thermodynamisch betrachtet, zu große Mengen Energie benötigen.

Durch deren Umgehung ist die Glucose-Synthese möglich, aber immer endergon. Wäre dies nicht der Fall, könnte der Körper in einem endlosen Kreislauf Glucose auf- und abbauen, um Energie zu erzeugen. Die Gluconeogenese wird nur dann vom Körper benutzt, wenn es durch Mangel an Glucosezufuhr absolut nötig ist.

Gluconeogenese Kurve

Bild: “The Glucose Response Curve” von openi. Lizenz: CC BY 2.0

Regulation der Gluconeogenese

Da Glykolyse und Gluconeogenese genau entgegengesetzt ablaufen, ist es notwendig, dass sie nicht gleichzeitig ablaufen. Schnellwirksame Regulationspunkte (innerhalb von Minuten) sind dabei:

Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenolpyruvat

Die Pyruvatcarboxylase stellt den ersten wichtigen Schritt der Gluconeogenese dar. Sie wird durch Acetyl-CoA aktiviert, sodass mehr Oxalacetat entsteht und für die weiteren Reaktionsschritte zur Verfügung steht.

Umwandlung von Fructose-1,6-Biphosphat in Fructose-6-Phosphat

Für diesen Schritt ist die Frutose-1,6-Bisphosphatase verantwortlich. Sie wird genauso wie ihr „Gegenspieler“ – die Phosphofructokinase –  durch Fructose-2,6-Bisphosphat allosterisch reguliert. Das regulatorische Enzym ist die Phosphofructokinase 2 (Nicht verwechseln mit Phosphofructokinase 1 der Glykolyse!).

Ist sie aktiv, synthetisiert sie Fructose-2,6-Bisphosphat. Es wirkt hemmend auf die Gluconeogenese und fördernd auf die Glykolyse. Diese Art der gegensinnigen Regulation wird auch reziproke Regulation genannt. Ein Stimulator der Phosphofructokinase 2 ist ein niedriger cAMP-Spiegel in der Zelle, der z.B. durch Insulin vermittelt wird. Positiv auf die Neusynthese von Glucose wirken sich Citrat und ATP aus.

Langfristig kann die Expression der Schlüsselenzyme reguliert werden. cAMP und Glucocorticoide stimulieren die Expression, wohingegen Insulin die Expression reprimiert.

Beliebte Prüfungsfragen zur Gluconeogenese

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangaben.

1. Was wirkt sich stimulierend auf die Gluconeogenese aus?

  1. Hoher Insulin-Spiegel im Blut
  2. Aktivierte Phosphofructokinase 2
  3. ATP
  4. cAMP

2. Welches Zellkompartiment ist nicht an der Gluconeogenese beteiligt?

  1. Liposom
  2. Endoplasmatisches Reticulum
  3. Mitochondrium

3. In welchem Organ/welchen Zellen findet Gluconeogenese statt?

  1. Gehirn
  2. Leber
  3. Erythrozyten
  4. Milz

Quellen

Jan Koolman, Klaus-Heinrich Röhm Taschenatlas der Biochemie 3. Auflage, Thieme

Endspurt Vorklinik Biochemie 1 via Thieme

Löffler, Petrides, Heinrich, Müller, Graeve: Biochemie und Pathobiochemie 9. Auflage, Springer Verlag

Gluconeogenese via Wikipedia

Die Gluconeogenese via chemie-online

Lösungen zu den Fragen: 1c, 2a, 3b



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