Posttranslationale Proteinmodifikationen

Überblick über Aminosäuren

Aminosäuren sind die Bausteine von Proteinen. Grundlegende Kenntnisse über Aminosäuren ermöglichen ein umfassenderes Verständnis der Proteinfaltung und -modifikation.

Aminosäurestruktur

Proteinogene Aminosäuren sind α-Aminosäuren. Jede dieser Aminosäuren enthält ein zentrales Kohlenstoffatom („Alpha-Kohlenstoff“), das vier Bindungen eingeht:

• Wasserstoff
• Carboxylgruppe: die Carbonsäure (–COOH) bildet das C-terminale Ende der Aminosäure Aminosäure Grundlagen der Aminosäuren
• Amingruppe: die Amingruppe (–NH₂) bildet das N-terminale Ende der Aminosäure Aminosäure Grundlagen der Aminosäuren
• Seitenkette: enthält spezifische funktionelle Gruppen der Aminosäuren

Eigenschaften von Aminosäuren

Aminosäuren können anhand der Merkmale ihrer Seitenketten kategorisiert werden:

• Polar oder unpolar
• Hydrophob oder hydrophil
• Geladen oder ungeladen bei physiologischem pH-Wert
• Sauer oder basisch

Proteinfaltung

Ebenen der Proteinstruktur

Die Proteinstruktur, oft als Proteinfaltung bezeichnet, hat vier Ebenen.

1. Primärstruktur
2. Sekundärstruktur
3. Tertiärstruktur
4. Quartärstruktur

Primärstruktur

• Die Primärstruktur ist die lineare Abfolge der Aminosäuren in der Peptidkette.
• „Perlen an einer Schnur“, verbunden durch Peptidbindungen
• Diese Struktur bestimmt letztendlich alle Eigenschaften des Proteins.

Sekundärstruktur

• Die Sekundärstruktur wird durch relativ nahe beieinander liegende Aminosäuren (etwa 3 – 10 Aminosäuren auseinander) gebildet.
• Häufige Motive:
  • α-Helix: Schraube mit randständigen Seitenketten
  • β-Faltblätter:
    • Planare Struktur aus zickzackförmigen Aminosäuresträngen
    • Seitenketten ragen oben und unten aus dem Faltblatt heraus.
  • Schleifen: U-förmige Verbindungsstücke zwischen α-Helices und/oder β-Faltblättern, die in der Regel Prolin Prolin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren und/oder Glycin enthalten
• Sekundärstrukturen werden durch Wasserstoffbrücken zwischen dem Carboxylsauerstoff und den Aminwasserstoffen stabilisiert.
• Einige einfache Faserproteine (z. B. Keratin) weisen nur Primär- und Sekundärstrukturen auf.
• Mit digitalen Computermodelle können Sekundärstrukturen anhand der Aminosäuresequenz dargestellt werden.

Tertiärstruktur

Die Tertiärstruktur ist gekennzeichnet durch komplexe Schleifenbildung und Faltung. Diese räumliche Struktur des Proteins ist auf Wechselwirkungen und Bindungen zwischen weiter voneinander entfernten Teilen des Proteins zurückzuführen. Wechselwirkungen, die die Tertiärstruktur erzeugen, sind:

• Wasserstoffbrücken: Wechselwirkungen zwischen polaren Seitenketten
• Disulfidbrücken: starke kovalente Bindungen zwischen zwei Cysteinen
• Ionenbindungen: Bindungen zwischen einer positiv geladenen/sauren Seitenkette (z. B. Carboxylgruppe der Asparaginsäure) und einer negativ geladenen/basischen Seitenkette (z. B. Amingruppe von Lysin)
• Metallische Bindungen: Assoziation zweier Regionen eines Proteins über ein Metallion (z. B. Eisen Eisen Spurenelemente)
• Hydrophobe Wechselwirkungen zwischen unpolaren Seitenketten: Zusammenlagerung unpolarer Moleküle, zur Kontaktverminderung zum Wasser

Quartärstruktur

Die Quartärstruktur ist die Zusammenlagerung mehrerer Untereinheiten eines Proteins zu einem einzigen Protein.

• Jede Untereinheit weist eine eigene Primär-, Sekundär- und Tertiärstruktur auf.
• Untereinheiten werden durch die gleichen Wechselwirkungen zusammengehalten, die die Tertiärstruktur erzeugen:
  • Wasserstoffbrücken
  • Ionenbindungen
  • Disulfidbrücken (kovalente Bindungen)
  • Metallische Bindungen
  • Hydrophobe Wechselwirkungen
• Tertiärfaltung und Quartärfaltung erzeugen mehrere gemeinsame Motive:
  • β–α–β
  • β-Fass (häufig in Membrankanälen)
  • Helix-Turn-Helix

Chaperonproteine

Chaperonproteine unterstützen die Proteinfaltung.

• Chaperone sind fassartige Proteine Proteine Proteine und Peptide, die falsch gefaltete Proteine Proteine Proteine und Peptide aufnehmen und unter Energieaufwand erneut falten.
• Bindung an hydrophobe Regionen ungefalteter Proteine Proteine Proteine und Peptide ermöglicht eine ordnungsgemäße Faltung
• In verschiedenen Zellkompartimenten:
  • Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett
  • Mitochondrien
  • Lumen des endoplasmatischen Retikulums

Proteindenaturierung

Ein denaturiertes Protein ist ein Protein, das entfaltet wurde und deshalb nicht mehr funktionsfähig ist. Zur Proteindenaturierung führen Änderungen von:

• pH-Wert
• Temperatur
• Ionenkonzentration

Protein-Sortierung

Proteine Proteine Proteine und Peptide werden nach ihrem Zielort sortiert. Sie verbleiben entweder in der Zelle, werden in die Plasmamembran eingebaut oder exportiert.

Exportproteine und Oberflächenproteine

Proteine Proteine Proteine und Peptide, die für den Einbau in die Plasmamembran und/oder die Sekretion aus der Zelle bestimmt sind, werden am rauen endoplasmatischen Retikulum (RER) synthetisiert:

• Während der Translation signalisiert eine Signalpeptidsequenz am Ende der wachsenden Polypeptidkette, dass ein Protein zum Export aus der Zelle bestimmt ist.
• Ein Signalerkennungspartikel (Englisches Akronym: SRP) bindet an die Signalpeptidsequenz und unterbricht die Elongation.
• Das gesamte Ribosom wird zum rER transloziert und assoziiert mit einer Pore in der Membran.
• Die Translation wird weitergeführt und das wachsende Polypeptid in das Lumen des rER eingefädelt.
• Proteine Proteine Proteine und Peptide werden dann zu den Lysosomen oder zur Plasmamembran transportiert oder zur Exozytose (Sekretion) verpackt:
  • Exportproteine folgen dem sekretorischen Weg: rER → Golgi-Apparat → Plasmamembran
  • Proteine Proteine Proteine und Peptide, die für den Golgi-Apparat, den Einbau in die Plasmamembran oder zum Export bestimmt sind, werden in Transportvesikeln verpackt.

Intrazelluläre Proteine Proteine Proteine und Peptide

• Im Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett synthetisierte Proteine Proteine Proteine und Peptide, die nicht mit dem rER assoziiert sind, verbleiben in der Zelle.
• Andere spezifische Signalpeptide stimulieren den Transport dieser Proteine Proteine Proteine und Peptide zu ihrer endgültigen Lokalisation in der Zelle (z. B. dem Zellkern).

Proteinmodifikation

Nach der Translation wird das synthetisierte Protein weiter modifiziert, um ein funktionelles Protein zu bilden. Diese Modifikation umfassen beispielsweise das Abspalten von Teilen der Polypeptidkette oder das Anfügen einer funktionellen Gruppe.

Limitierte Proteolyse

Die limitierte Proteolyse ist ein Prozess, bei dem Teile der Polypeptidkette entfernt werden, um ein funktionsfähiges Protein zu erhalten.

• Viele Proteine Proteine Proteine und Peptide sind unmittelbar nach der Translation noch nicht funktionsfähig. Es handelt sich um Vorläufermoleküle.
• Polypeptide werden durch proteolytische Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme gespalten.
• Beispiele für Aminosäuren oder Peptide Peptide Proteine und Peptide, die bei der limitierten Proteolyse abgespalten werden:
  • Die erste Aminosäure Aminosäure Grundlagen der Aminosäuren (Methionin): entspricht dem Startcodon der mRNA mRNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA, das den Beginn der Translation signalisiert
  • Signalpeptide helfen dem Protein, an seinen richtigen Ort zu gelangen, sind aber nicht Teil des funktionellen Proteins selbst.
  • Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme und Hormone Hormone Endokrines System: Überblick werden häufig als Vorläufermoleküle synthetisiert, die durch eine limitierte Proteolyse aktiviert werden (z. B. wird das C-Peptid der Insulinvorstufe (Proinsulin) im Golgi-Apparat abgespalten).

Anfügen einer funktionellen Gruppe

Proteine Proteine Proteine und Peptide werden durch die kovalente Addition funktioneller Gruppen und anderer Moleküle modifiziert.

• Häufige Modifikationen:
  • Phosphorylierung
  • Acetylierung
  • Methylierung
  • Ubiquitylierung
  • Glykosylierung
  • Lipidierung
• Funktionelle Gruppen, die modifiziert werden:
  • Hydroxylgruppen in Serin Serin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren, Threonin und Tyrosin
  • Amingruppen in Lysin, Arginin und Histidin
  • Carboxylgruppen in Aspartat und Glutamat
  • N- und C-Terminus
• Allgemeine Grundsätze:
  • Hydrophobe Gruppen ermöglichen den Einbau eines Proteins in eine Membran.
  • Die Anlagerung von Cofaktoren kann die enzymatische Aktivität erhöhen.

Phosphorylierung

• Addition einer Phosphatgruppe
• Funktionen:
  • Regulation der enzymatischen Aktivität
  • Zellulärer Energiestoffwechsel: ATP, Guanosintriphosphat (GTP), Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADPH)

Acetylierung und Methylierung

• Addition einer Acetylgruppe oder Methylgruppe
• Funktionen:
  • Aktivierung vieler Medikamente
  • Regulation der Genexpression und Proteinsynthese
  • Histon-Modifikationen

Ubiquitylierung

• Übertragung von Ubiquitin
• Funktionen:
  • Abbausignal für Proteine Proteine Proteine und Peptide
  • Histon-Modifikationen

Glykosylierung

• Bildung eines Glykoproteins durch Addition eines Kohlenhydrats
• Arten von Glykoproteinen:
  • N-Glykoproteine: N-glykosidische Bindung über Stickstoff an der Seitenkette von Asparagin
  • O-Glykoproteine: O-glykosidische Bindung über Sauerstoff an der Seitenkette von Serin Serin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren oder Threonin
• Glykosylierte Proteine Proteine Proteine und Peptide sind in der Regel mit der Zellmembran Zellmembran Die Zelle: Zellmembran assoziiert oder werden sezerniert.
• Beispiele:
  • Hormone Hormone Endokrines System: Überblick
  • Funktionen des Immunsystems (z. B. in einigen Antikörpern gefunden)
  • Oberflächenantigene (z. B. ABO-Blutgruppen)
• Glykosylierung beeinflusst viele zelluläre Prozesse und ist beteiligt an verschiedenen Erkrankungen:
  • Krebs
  • Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus
  • Alzheimer-Krankheit

Lipidierung

• Addition eines Lipidmoleküls zur Bildung eines Proteolipids
• Typischerweise bei Proteinen, die mit einer Phospholipidmembran assoziiert sind
• Beispiele für Lipidierung:
  • Hinzufügen eines Glycosylphosphatidylinositol-Ankers (GPI-Anker): Verankerung von Oberflächenproteinen
  • N-Myristoylierung: Anfügen einer Myristoylgruppe an Proteine Proteine Proteine und Peptide, die an der Signaltransduktion, Onkogenese Onkogenese Karzinogenese und Immunabwehr beteiligt sind
  • Prenylierung oder Palmitoylierung: Anlagerung einer Prenyl- oder Palmitinsäuregruppe an Membranproteine, wodurch diese hydrophobe Eigenschaften erhalten

Klinische Relevanz

Anomalien der posttranslationalen Modifikation, Proteinfaltung oder Protein-Sortierung können zu verschiedenen klinisch bedeutsamen Erkrankungen führen.

• Protease-Inhibitoren: HIV HIV Retroviren: HIV nutzt den Prozess der Proteolyse während seines Lebenszyklus, um aus Vorläufermolekülen funktionelle Strukturproteine zu bilden. Diese Proteasen sind ein Ziel der Anti-HIV-Medikamente Anti-HIV-Medikamente Anti-HIV-Medikamente, die als Protease-Inhibitoren bezeichnet werden.
• Alzheimer-Krankheit: neurodegenerative Erkrankung, die zu Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen führt. Es wird angenommen, dass falsch gefaltete und/oder abnormal modifizierte Proteine Proteine Proteine und Peptide, einschließlich des β-Amyloid-Peptids und der Tau-Proteine, an der Alzheimer-Krankheit beteiligt sind. Ob die Alzheimer-Krankheit die Fehlfaltung von Proteinen bedingt oder die fehlgefalteten Proteine Proteine Proteine und Peptide die Krankheit verursachen, wird noch erforscht.
• Parkinson-Krankheit: progressive neurodegenerative Bewegungsstörung, die sich mit Zittern, Steifheit und Verlangsamung der Bewegung manifestiert. Die Parkinson-Krankheit wird vermutlich zumindest teilweise durch die Akkumulation eines Proteins namens α-Synuclein in den Neuronen Neuronen Nervensystem: Histologie der nigrostriatalen Bahn verursacht. Das resultiert im Zelltod Zelltod Zellschäden und Zelltod der betroffenen Neurone. Die Fehlfaltung von α-Synuclein führt zur Bildung unlöslicher Aggregate, die sich anhäufen und die Signalübertragung stören.
• Mukoviszidose Mukoviszidose Mukoviszidose (Zystische Fibrose) (Cystische Fibrose): autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im CFTR -Gen verursacht wird. Die Mutationen führen zu einer Dysfunktion der Chloridkanäle. Folge ist die Bildung eines hyperviskosen Schleims und die Ansammlung von Sekreten. Es gibt fünf verschiedene Mutationsklassen. Klasse II umfasst eine Gruppe von Mutationen, die mit einer abnormalen posttranslationalen Modifikation verbunden sind. Aufgrund dieser Anomalien werden die Proteine Proteine Proteine und Peptide nicht an die richtigen zellulären Lokalisationen transportiert und sind häufig defekt. Eine typische Mutation dieser Klasse ist F508del. Die Mukoviszidose Mukoviszidose Mukoviszidose (Zystische Fibrose) manifestiert sich durch chronische Atemwegsinfektionen, Gedeihstörungen und eine exokrine Pankreasinsuffizienz.